Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ"

ТКАЧ Сергій Миколайович

УДК: 616.379−008.64: 616.8]-06−07−08: [615.21: 546.22]

АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

14.01.14 — ендокринологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Київ — 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України».

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України, РАМН Єфімов Андрій Семенович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», заступник директора з наукової роботи клініки, завідувач відділу діабетології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, Державна установа «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», завідувач відділення клінічної андрології;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, академік академії наук вищої школи Зозуля Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, проректор з наукової роботи, завідувач кафедри медицини невідкладних станів;

доктор медичних наук, професор Славнов Валентин Миколайович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України», завідувач лабораторії радіоізотопних методів дослідження.

Захист відбудеться «1 » липня" 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (4 114, Київ, вул. Вишгородська, 69). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (4 114, Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий «30 «травня «2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ураження автономної нервової системи (АНС) — діабетична автономна нейропатія (ДАН) є тяжким і частим ускладненням, яке спостерігається у 16,8−54,0% хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу [Ziegler D., 2001; Low P.A. et al., 2004]. Однак ДАН залишається маловивченим і нерідко пізно діагностованим у медичній практиці ускладненням, яке вкрай важко піддається терапії. Це пов’язане з тривалим асимптоматичним перебігом ДАН, недостатньо розробленими методами її ранньої діагностики і лікування.

Наявність ДАН значно погіршує якість життя хворих і визначає його несприятливий прогноз. Її існування не тільки істотно впливає на перебіг ЦД та інших його ускладнень. Вона визнана самостійним незалежним фактором смертності, що у 2−10 разів зменшує виживання хворих на ЦД [Vinik A.I.et al., 2003; Astrup A.S. et al., 2006]. Із хворих з ДАН протягом 5−10 років гине 25−50% [Bansal V., Kalita J., Misra U.K., 2006]. Перш за все, це пов’язане з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією (ДКАН), яка значно підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, нестабільної стенокардії, лівошлуночкової дисфункції, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда та виникнення раптової смерті [Vinik A.I. et al., 2003; Jermendy G., 2003; Duby J.J. et al., 2004; El-Menyar A.A., 2006]. Остання за частотою зрівнялася з випадками смерті від діабетичного кетоацидозу [Dahlquist G., Kallen B., 2005].

Ураження АНС інших органів і систем організму хворих на ЦД також призводять до негативних наслідків. Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія (ДШКАН), з характерними для неї гастропарезом, ентеропатією та холецистопарезом, є однією з основних причин лабільного перебігу хвороби, а також підвищення у 2−5 разів ризику розвитку жовчнокам’яної хвороби, у порівнянні з загальною популяцією [Бурков С.Г., Гребенев А. Л., 1994; Feigenbaum K., 2006].

Діабетична цистопатія (ДЦ), яка виникає внаслідок порушення АНС сечових шляхів, є грізним фактором підвищеного ризику розвитку інфекції сечових шляхів, нефролітіазу, гострої затримки сечі та прискорення розвитку діабетичної нефропатії [Hampel C. et al., 2003]. Крім того, ДЦ визнано незалежним фактором ризику нетримання сечі, що турбує майже 50% хворих похилого віку, суттєво погіршуючи якість їх життя [Brown J.S. et al., 2005].

Остеоартропатія Шарко, що розвивається на тлі ураження АНС та характеризується деструкцією кісток і суглобів нижніх кінцівок, призводить до стійкої втрати працездатності та інвалідності хворих і у 37% випадків є причиною розвитку трофічних виразок, а також нерідко ампутацій і передчасної смерті [Chammas N.K. et al., 2001] .

Недостатньо ефективним залишається лікування ДАН, яке є, головним чином, симптоматичним, потребує довготривалого застосування ліків та приховує чимало побічних ефектів [Horowitz M., Fraser R., 1994; Stassen M.P., 2005]. У впровадженні патогенетичної терапії ДАН зроблено лише перші кроки. На необхідності її розробки наголошується у заяві Американської Діабетичної Асоціації при розгляді актуальних питань діабетології [Boulton A.J. et al., 2005]. Крім доказів впливу інтенсивної інсулінотерапії у певному запобіганні розвитку ДАН лише незначна кількість серед запропонованих в експерименті патогенетичних засобів лікування отримала дозвіл на клінічне застосування. А для тих, що впроваджені у практику (б-ліпоєва кислота, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори АПФ), ефективність доведена, головним чином, при лікуванні ДКАН [Кириєнко Д.В., Боднар П. М., Щербак А. В., 1998; Урбанович А. М., 2002; Pfeifer M.A. et al., 1997; Ziegler D. et al., 1997; Didangelos T.P. et al., 2005]. Лікування ДШКАН і ДЦ залишається симптоматичним [Malcolm A., Camilleri M., 1999; Yang C.C., Bradley W.E., 1999].

Все вищезгадане зумовлює актуальність вивчення ураження АНС у хворих на ЦД 1 типу, розробку методів ранньої діагностики і патогенетичного лікування ДАН.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконувалася в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» і була фрагментом таких науково-дослідних робіт: «Розробка нових методів профілактики, діагностики і лікування ускладнень ЦД» (1991;1992 рр.), державний реєстраційний № 0191.47 352; «Вивчити патогенетичні механізми ЦД і розробити теоретичне обґрунтування нових методів їх лікування» (1991;1993 рр.), державний реєстраційний № 0191.47 860; «Розробка сучасних диференційованих підходів до лікування інсулінозалежного та інсулінонезалежного ЦД і діабетичних ангіопатій» (1992;1994 рр.), державний реєстраційний № UA 1 003 065; «Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу ЦД і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обґрунтування і розробки нових методів їх діагностики і лікування» (1995;1997 рр.), державний реєстраційний № 0195U006844; «Вивчити нові методи лікування ЦД і його ускладнень» (1996;1999 рр.), державний реєстраційний № 0196U012297; «Створити комп’ютерний реєстр хворих на ЦД 2 типу, а також дітей м. Києва, розробити ефективні методи діагностики і лікування ЦД і його ускладнень» (2000;2002 рр.), державний реєстраційний № 0100U003650 (Комплексна програма «Цукровий діабет»); «Розробити нові методи діагностики, лікування і профілактики ЦД та його ускладнень з метою їх впровадження в практику» (2003;2005 рр.), державний реєстраційний № 0103U0003065 (Комплексна програма «Цукровий діабет»); «Вивчити патофізіологічні особливості хронічних ускладнень ЦД 1 і 2 типу і розробити диференційовані методи їх лікування і профілактики» (2004;2006 рр.), державний реєстраційний № 0104U003255.

Мета дослідження. Дослідити закономірності розвитку уражень АНС при ЦД та розробити методи ранньої діагностики, патогенетично обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на ЦД 1 типу.

Завдання дослідження

1. Встановити фактори ризику розвитку вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вивчити перебіг порушень АНС у хворих на цукровий діабет на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) і надати характеристику стадій ДКАН.

3. Вивчити зв’язок змін моторно-евакуаторної функції шлунка та моторики позапечінкових жовчних шляхів зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність виникнення дискінезій при розвитку вегетативних порушень і ранні ознаки ДШКАН.

4. Визначити зв’язок уродинамічних змін зі станом порушення АНС у хворих на ЦД, встановити послідовність їх виникнення при прогресуванні вегетативних порушень і виявити ранні ознаки ДЦ.

5. Вивчити у хворих на ЦД 1 типу стан автономного і соматичного відділів нервової системи на початку розвитку остеоартропатії Шарко і встановити маркери підвищеного ризику її розвитку.

6. Дослідити зв’язок уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД і провести порівняльний аналіз розвитку ДКАН і діабетичної хронічної сенсорно-моторної полінейропатії (ДХСМП).

7. Вивчити вплив препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному стрептозотоциновому діабеті та у хворих на ЦД.

8. Визначити вплив препаратів унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у хворих на ЦД і порівняти їх дію з відомим засобом її лікування — б-ліпоєвою кислотою.

9. Вивчити вплив препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН у хворих на ЦД.

10. Вивчити вплив препарату унітіолу на перебіг ДЦ у хворих на ЦД.

Об'єкт дослідження — автономна нейропатія у хворих на ЦД.

Предмет дослідження — перебіг, діагностика ДКАН, ДЦ, ДШКАН і остеоартропатії Шарко при ЦД 1 типу та лікування сірковмісними препаратами хворих з автономною нейропатією.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних завдань роботи, проведені загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, радіологічні і рентгенологічні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше визначено, що крім високого рівня НbА_1с та кетонурії, обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії є факторами ризику виникнення вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу.

2. Вперше розроблена об'єктивна характеристика стадій розвитку ДКАН на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу ВРС (за показниками CV, TP, LF/HF) і ортостатичної проби.

3. Вперше у хворих на ЦД встановлений зв’язок порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом з ураженням АНС та визначено, що підвищення і зниження моторики шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН.

4. Вперше у хворих на ЦД встановлена різноманітність форм дискінезії позапечінкових жовчних шляхів, їх зв’язок зі станом порушення АНС, послідовність їх виникнення при прогресуванні ДШКАН та визначено, що дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою ДШКАН.

5. Вперше виявлені ранні доклінічні об'єктивні урологічні ознаки ДЦ і послідовність їх виникнення при прогресуванні цього ускладнення.

6. Вперше у хворих на ЦД надана об'єднана електрофізіологічна характеристика станів автономного і соматичного відділів нервової системи, при яких розвивається остеоартропатія Шарко, та встановлено, що розвиток порушення механізму барорефлекторної регуляції за цієї патології зумовлений, крім падіння симпатичного впливу, суттєвим зниженням парасимпатичної активності.

7. На підставі порівняльного аналізу розвитку ДКАН і ДХСМП вперше виявлений прямий зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями та темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.

8. Вперше виявлена нова властивість препарату унітіолу позитивно впливати на патогенетичний механізм розвитку діабетичної нейропатіїпідвищений поліоловий шлях обміну глюкози — за рахунок посилення активності ферменту сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в периферичних нервах. Вперше запропонований новий напрям коригування негативних наслідків підвищеної активності поліолового шляху обміну глюкози у хворих на ЦД через застосування препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази.

9. Вперше виявлена позитивна дія унітіолу на симптоматику ДКАН, ДЦ і ДШКАН та об'єктивні чинники функціонального стану АНС серця, нижніх сечових шляхів та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

10. Вперше встановлена позитивна дія тіосульфату натрію на симптоматику ДКАН, ДШКАН і об'єктивні чинники функціонального стану АНС серця та моторики жовчного міхура у хворих на ЦД.

11. Вперше визначений позитивний вплив б-ліпоєвої кислоти на клінічну симптоматику ДШКАН та скоротливу активність жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом.

Практичне значення одержаних результатів

1. Встановлення факторів ризику вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу доповнює профілактичні заходи для запобігання початку розвитку ДАН.

2. Створена і запатентована електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН (патент № 7348 U UА, МПК 7 А61 В 10/00; 2005 р.).

3. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДШКАН (патент № 14 434 U UA, МПК (2006) А61 В 8/00; 2006 р.).

4. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики ДЦ (патент № 8770 U UА, МПК 7 А61 В 6/00; 2005 р.).

5. Знання послідовності виникнення ознак ДШКАН, ДЦ і електрофізіологічна характеристика стадій ДКАН дозволяють у медичній практиці поліпшити якість і об'єктивність їх діагностики, експертизи хворих, визначення прогнозу хвороби, моніторингу ефективності терапії.

7. Розроблений і запатентований спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на ЦД (патент № 11 362 U UА, МПК 7 А61 В 5/04; 2005 р.).

8. Доведена необхідність виділення хворих з ДХСМП як групу підвищеного ризику розвитку ДАН.

9. Виявлена позитивна дія препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози доводить належність його до патогенетичних засобів лікування діабетичної нейропатії, що обґрунтовує доцільність його використання у медичній практиці при лікуванні хворих на ЦД.

10. Отримані дані про позитивний вплив унітіолу на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю б-ліпоєвій кислоті), а також ДЦ і ДШКАН дозволили рекомендувати і впровадити його застосування у практику охорони здоров’я у хворих з цими ускладненнями.

11. Здобуті дані про позитивний вплив тіосульфату натрію у хворих на перебіг ДКАН (аналогічний за ефективністю б-ліпоєвій кислоті), а також ДШКАН дали можливість рекомендувати і впровадити його застосування у медичну практику при цих ускладненнях.

12. Виявлення позитивної дії б-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН надало можливість рекомендувати і впровадити її використання у практиці лікування хворих на цю патологію.

Особистий внесок здобувача

Робота виконана на базі діабетологічного відділу Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України». Автор роботи самостійно провів аналіз наукової літератури та вибрав напрям наукових досліджень, обґрунтував необхідність і актуальність його проведення, сформулював його мету і конкретні завдання. Згідно з останніми, дисертант, за розробленою ним програмою дослідження, самостійно добирав хворих, здійснював їх загальноклінічне, неврологічне обстеження і лікування. Крім того, автор самостійно виконував додаткові обстеження — радіологічні дослідження нижніх сечових шляхів: радіоізотопну урофлоуметрію та радіоізотопний метод визначення залишкової сечі, електрофізіологічні та інструментальні дослідження стану автономного і соматичного відділів нервової системи: статистичний і спектральний аналіз варіабельності ритму серця, автономні кардіоваскулярні рефлекторні тести та електронейроміографію.

Спільно з пров.н.с. Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України Клименко О. П. та лікарем Найдою Ю. М. лабораторії функціональної діагностики (завідувач — чл.-кор. АМН України, д.м.н., проф. О.В. Епштейн) Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» дисертант проводив дослідження стану моторики позапечінкових жовчних шляхів за методом ультразвукової холецистографії, а спільно з завідуючою рентгенологічним відділенням к.м.н. Макаренко Г.І. Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України аналізував результати рентгенологічних досліджень шлунка та тонкого кишечника, рентгенографії кісток нижніх кінцівок. Дисертант самостійно виконував дослідження активності сорбітолдегідрогенази, а спільно з пров.н.с., д.б.н. Кучмеровською Т. М. Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України проводив експериментальні дослідження.

Автором роботи самостійно проводилися аналіз і статистична комп’ютерна обробка всіх результатів досліджень; підготовлені до друку і опубліковані в наукових періодичних фахових виданнях, які затверджені ВАК України, 20 праць з матеріалів дисертаційної роботи: 9 — самостійних і 11 — у співавторстві, 4 патенти (2 — самостійні і 2 — у співавторстві).

Апробація результатів дисертації

Основні положення і результати роботи представлені на: 4-му з'їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 1994); 6-му з'їзді групи з вивчення діабетичної нейропатії Європейської Асоціації вивчення ЦД (Баден, 1996); 37-му з'їзді Європейської Асоціації вивчення ЦД (Дюссельдорф, 2001); І Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі «Ліки та життя» (Київ, 2004); ІІІ Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі «Ліки та життя» (Київ, 2006); IV з'їзді ендокринологів Української РСР (Львів, 1987); VI з'їзді ендокринологів України (Київ, 2001); VIІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007); XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998); III Республіканській науково-практичній конференції з санаторно-курортного лікування хворих на ЦД (Трускавець, 1981); науково-практичній конференції «Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення» (Харків, 2005) та інших конференціях.

Публікації

За матеріалами дисертації надруковано 41 роботу, у тому числі: 4 у колективних монографіях, 20 статей в наукових спеціалізованих виданнях (ВАК України), методичні рекомендації, інформаційний лист, 11 робіт в інших наукових медичних журналах, матеріалах міжнародних та національних з'їздів і конференцій та 4 патенти України.

Обсяг та структура дисертації

Дисертація викладена на 318 сторінках тексту і складається із вступу, тринадцяти розділів (огляду літератури, дванадцяти розділів власних спостережень та аналізу і узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який містить 455 робіт, з них — 82 кирилицею. Дисертація ілюстрована 36 таблицями та 6 формулами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень. В основу роботи покладені обстеження, догляд і лікування 318 хворих на ЦД 1 типу, які проводилися в Державній установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» протягом 1983;2003 років, а також 111 здорових осіб того ж віку та статі. Серед хворих було 226 жінок і 92 чоловіка, cередній вік яких становив 30,5±0,6 років. Тривалість ЦД була від 2 тижнів до 44 років і дорівнювала у середньому 11,3±0,5 років. Всі хворі на ЦД знаходилися на дієтотерапії і лікувалися препаратами інсуліну. Крім цукрознижувальної терапії, відповідно до завдання дослідження хворі отримували лікування одним з препаратів: унітіолом, тіосульфатом натрію або б-ліпоєвою кислотою (еспа-ліпон). Контрольні групи до них склали хворі того ж віку та статі.

Обстеження хворих проводилося в першій половині дня у стані компенсації або субкомпенсації захворювання. Препрандіальна глікемія становила у них 7,2±0,2 ммоль/л, постпрандіальна — 7,1±0,1 ммоль/л, глікозильований гемоглобін — 7,7±0,1%.

Критеріями виключення з дослідження були супутні нервові, урологічні хвороби (крім хронічного пієлонефриту), жовчнокам’яна хвороба, аритмії, ішемічна хвороба серця, виражена артеріальна гіпертензія, онкологічні та інфекційні хвороби, лікування в-блокаторами, нітропрепаратами.

До загальноклінічного обстеження хворих входили оцінка ендокринологічного і неврологічного статусу, лабораторне дослідження з визначенням глюкози в крові орто-толуїдиновим методом та за допомогою аналізатора «Super GL», глікозильованого гемоглобіну та рівня кетонових тіл у сечі [Камышников В.С., 2004].

Для встановлення клінічного діагнозу ДАН використовували опитування хворих і їх обстеження на підставі основних критеріїв — типових клінічних синдромів периферичної вегетативної недостатності [Вейн А.М. и др., 1998].

Діагноз ДАН уточнювали за допомогою об'єктивних даних додаткових методів дослідження стану сегментарних структур АНС за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів: глибокого дихання, коефіцієнта 30:15, Вальсальви та ортостатичного [Kempler P. et al., 2001; Vinik A.I. et al., 2003; Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., 2005]. Тести виконували за допомогою електрокардіографа «ЭК1Т-03М2» з подальшою математичною обробкою даних кардіоритмограми за комп’ютерною програмою аналізу серцевого ритму. Результати тестів оцінювалися за прийнятими критеріями: нормальний (0 балів), граничний (1 бал) або патологічний (2 бали). Згідно з міжнародними рекомендаціями, діагноз ДАН встановлювали при наявності у хворого 2 балів і більше. За результатами автономних тестів визначали також стадію ДКАН згідно з існуючою класифікацією: початкову, очевидну або тяжку [Ewing D.J. et al., 1991; Jermendy G., Davidovits Z., Khoor S., 1994].

Діагноз ДХСМП встановлювали на підставі характерного іритативно-больового синдрому та об'єктивної симптоматики, що складалася з порушень чутливості за периферичним типом, рухових, вегетативно-трофічних симетричних порушень дистальних ділянок переважно нижніх кінцівок та зниження або випадіння сухожильних і періостальних рефлексів [Прихожан В. М, 1981; Boulton A.J. et al., 2005].

При обстеженні хворих проводили додаткові електрофізіологічні, інструментальні, радіологічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження.

Для вивчення стану сегментарних та надсегментарних структур АНС застосовували метод аналізу варіабельності ритму серця (ВРС). Для цього використовували комп’ютерну програму «Кардіоспектр» зі статистичним методом аналізу короткочасних стаціонарних ділянок кардіоритмограм для оцінки ВРС у часовій ділянці і спектральним аналізом — для оцінки ВРС у частотній ділянці [Коркушко О.В. и др., 2002]. Параметри вегетативного тонусу визначали у лежачому положенні хворого, після 10-хвилинного періоду адаптації, використовуючи електрокардіограф «ЭК1Т-03М2».

З метою оцінки стану соматичного відділу периферичної нервової системи досліджували швидкість проведення імпульсу (ШПІ) по моторних волокнах великогомілкового і ліктьового нервів правих кінцівок за стандартною методикою на електроміографі «МG 440» з використанням блоку стимуляції і вимірювача часу латентного періоду «LT 1» [Бадалян Л.О., Скворцов И. А., 1986].

Моторно-евакуаторна функція шлунка оцінювалася за допомогою рентгеноскопії верхнього відділу шлунково-кишкового тракту і рентгенографії шлунка в процесі заповнення останнього водною сумішшю рентгеноконтрастної речовини (100 г сульфату барію на 80 мл води), а також через 30, 60, 90 і 120 хв від початку дослідження. Обстеження проводилося натще (не менше, ніж після 15-годинної перерви у їді), у вертикальному положенні хворого на рентгенапараті «Diagnost 75 Plus» [Juhl J.H., Crummy A.B., 1993].

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів оцінювали за методом ультразвукової холецистографії на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура протягом 60 хв після стандартного жовчогінного сніданку, виконуючи її до і через 15, 30, 40, 60 хв після нього [Brugge W.R., 1991; Воробьев Л. П. и др., 1996]. Дослідження проводили на апаратах ультразвукового сканування «Toshiba SSA 240A» та «Aloka SSD-500» (Японія), що працюють у режимі реального часу з робочою частотою датчика 3,75 МГц і 3,5 МГц, відповідно. Обстеження робили вранці, натще, не раніше, ніж через 12 год після останнього вживання їжі. Додатково проводили індивідуальний аналіз отриманих холецистограм з визначенням форми дискінезії у відповідності до їх ультразвукових характеристик, з урахуванням показників здорових осіб, на підставі аналізу динаміки скоротливості жовчного міхура після стандартного жовчогінного сніданку [Антонов О.С., Ротанов О. П., 1986].

Функціональний стан нижніх сечових шляхів вивчали за допомогою радіоізотопної урофлоуметрії та радіоізотопного методу визначення залишкової сечі. Дослідження виконували за допомогою радіологічного апарата «Радиоциркулограф» (Угорщина) з використанням гіпурану ¹³¹I. Радіоізотопна урофлоуметрія виконувалася за реєстрацією змін рівня радіоактивності сечового міхура під час сечовипускання. Радіоізотопний метод визначення залишкової сечі базувався на порівнянні рівня радіоактивності сечового міхура до і після сечовипускання [Карпенко В.С. и др., 1977; Возианов А. Ф., Сеймивский Д. А., Бекмуратов У., 1992].

З метою оцінки стану поліолового шляху обміну глюкози при діабеті та впливу на нього унітіолу визначали активність сорбітолдегідрогенази у сироватці крові хворих [Smith M.J., 1962], а також активність альдозоредуктази і вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва при дослідженні експериментальних тварин.

Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин. У дослідах використовували щурів-самців лінії Вістар масою тіла 120−160 г. Тварини були розподілені на чотири групи: контрольну, стрептозотоциндіабетичну контрольну і дві стрептозотоциндіабетичні дослідні. Тваринам останніх двох груп протягом 14 діб парентерально вводили унітіол у двох різних дозах: у першій — по 4,5 мг/кг, у другій — по 9 мг/кг маси тіла на добу. Експериментальний діабет у тварин моделювали одноразовим внутрішньоочеревинним введенням стрептозотоцину («Sigma») у дозі 70 мг/кг маси тіла в 0,1 М цитратному буфері, рН 4,5. Тварин з рівнем глюкози у крові вище 14,5 ммоль/л використовували в експериментах після індукції діабету протягом одного місяця.

Визначали вміст сорбітолу в екстрактах сідничного нерва, депротеїнізованого 6% НСlO₄ за допомогою ферментного методу аналізу з використанням препарату сорбітолдегідрогенази «Boehringer Mannheim» [Bergmeuer H.U. et al., 1974]. Активність альдозоредуктази визначали в надосадовій фракції гомогенату сідничного нерва Gabbay K.H., 1975.

Статистична обробка даних клінічних і експериментальних досліджень проводилася за допомогою методів варіаційної статистики [Шевченко И.Т., Богатов О. П., Хрипта Ф. П., 1970]. В роботі наведені середні статистичні значення показників (M) та похибки середніх величин (m). Для порівняння середніх абсолютних величин у групах, що досліджувалися, застосовувався параметричний критерій t Стьюдента і визначали показник вірогідності різниці (Р). Для вивчення корелятивного зв’язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції ®, а при порівнянні фактичних даних між різними групами, які були виражені у цифрах, застосовували критерій ² з визначенням показника вірогідності різниці (Р). Різниця результатів отриманих даних вважалася статистично вірогідною при Р < 0,05. Статистична обробка результатів виконувалася з використанням комп’ютерної програми Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Стан АНС у хворих на ЦД 1 типу при різних стадіях ДКАН.

Вивчення стану АНС у 204 хворих на ЦД показало, що клінічна симптоматика ДКАН у вигляді запаморочення голови та відчуття «потемніння» в очах при вставанні з ліжка, відчуття серцебиття, зниження толерантності до звичайних фізичних навантажень, інтенсивної загальної слабкості вранці спостерігалася у 87 хворих, в основному, з тривалістю хвороби більше 10 років та лабільним її перебігом. В той же час, за результатами проведених стандартних кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 96 хворих (47,1%) були виявлені патологічні або більше ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати в них ДКАН (табл. 1).

Таблиця 1

Результати оцінки (в балах) кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів у хворих на ЦД 1 типу

Аналіз ВРС у хворих з різними стадіями ДКАН та без неї показав, що у пацієнтів без автономної нейропатії, на відміну від здорових осіб, спостерігалися ознаки субклінічної автономної дисфункції: суттєво нижчі показники статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo (табл. 2). За даними спектрального аналізу ВРС були нижчі, ніж у здорових осіб, загальна потужність (TP), потужності дуже низькочастотних (VLF), низькочастотних (LF) та високочастотних (HF) коливань спектра, а симпато-вагальний індекс (LF/HF) був підвищений.

У хворих з початковою стадією ДКАН, на відміну від хворих без автономної нейропатії та здорових осіб, відмічалися суттєво нижчі значення статистичного аналізу: CV, SDNN, RMSSD, pNN50 та вища AMo. За даними спектрального аналізу ВРС зареєстровані нижчі, ніж у згаданих осіб, TP, VLF, LF та HF. Потужності низькочастотного (LFn) та високочастотного (HFn) компонентів спектра у нормалізованих одиницях та симпато-вагальний індекс у цих групах хворих суттєво не відрізнялися.

У хворих з очевидною стадією ДКАН, на відміну від хворих з початковою стадією, були нижчими показники статистичного аналізу CV і SDNN та дані спектрального аналізу: TP, VLF і LF. Таблиця 2

Результати аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДКАН (Mm)

Примітки: 1.* Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,001 вірогідність різниці з показниками здорових осіб;

2. ^a Р < 0,001 вірогідність різниці з показниками хворих без ДКАН;

3. ^б Р < 0,05, ^бб Р < 0,001 вірогідність різниці з хворими з початковою ДКАН;

4. ^в 0,1 > Р > 0,05, ^вв Р < 0,05 вірогідність різниці з хворими з очевидною ДКАН.

Особливо суттєвих змін у цій групі зазнали LFn, HFn та LF/HF. Так, на відміну від попередніх груп хворих та здорових осіб, набагато нижчими були LF/HF та відсоток LFn, у той час як відсоток HFn був вищим (див. табл. 2).

У хворих з тяжкою стадією ДКАН, на відміну від хворих з очевидною стадією, суттєво нижчими були показники статистичного аналізу CV, SDNN та дані спектрального аналізу ВРС: TP і VLF. Значення LF та HF мали тенденцію до зниження, LFn та HFn були зміненими, як і в попередній групі хворих з очевидною стадією нейропатії, LF/HF також був нижчим, ніж у здорових осіб і хворих з початковою ДКАН.

Таким чином, спектральний та статистичний аналіз ВРС об'єктивно відображає всі стадії прогресування ДКАН за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів. Разом з цим відбуваються порушення симпато-вагального балансу зі зростанням індексу LF/HF при субклінічній стадії та суттєвим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях.

Враховуючи сучасні уявлення про природу формування спектральних компонентів ВРС, які були запропоновані Європейською та Північноамериканською кардіологічними асоціаціями (1996) і доповнені пізніше Хаспекова Н. Б. и др., 2000; Коркушко О. В. и др., 2002; Kardelen F. et al. 2006], знайдені зміни ВРС характеризують поступове, починаючи з субклінічної стадії ДКАН, згасання симпатичного і парасимпатичного тонусу та зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.

Отримана в результаті дослідження за методом аналізу ВРС динаміка показників стану АНС у хворих на ЦД дозволила запропонувати більш чутливий та менш трудомісткий спосіб визначення стадій ДКАН, ніж існуючий якісно-кількісний (з підрахунком балів за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів), в якому шляхом комплексного використання найбільш характерних показників статистичного та спектрального аналізу ВРС і ортостатичного тесту, надається характеристика її стадій. Зниження нижче норми лише показників СV та TP свідчить про розвиток початкової стадії ДКАН, зменшення показників СV, TP та LF/HF вказує на очевидну стадію, а зниження показників СV, TP, LF/HF та наявність патологічної реакції зміни артеріального тиску під час ортопроби свідчать про тяжку її стадію. Визначення стадії ДКАН проводиться за комплексною оцінкою вищевказаних чинників і встановлюється на підставі відповідності не менше двох з трьох показників аналізу ВРС (CV, TP, LF/HF) та результату ортостатичного тесту.

Стан АНС у хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і фактори ризику виникнення ранніх проявів ДАН

Дослідження стану АНС у 48 хворих з вперше виявленим ЦД 1 типу і факторів ризику виникнення ранніх доклінічних проявів ДКАН показало, що її клінічні ознаки спостерігалися лише у однієї хворої, в той час, як за результатами кардіоваскулярних автономних рефлекторних тестів, у 3 з 48 хворих встановлено патологічний або більш ніж один граничний результат, що дало підстави діагностувати у них ДКАН, згідно з критеріями її діагностики.

За даними статистичного аналізу ВРС у хворих з вперше виявленим ЦД, на відміну від здорових осіб, спостерігалися суттєво нижчі SDNN, RMSSD та вища AMo. За даними спектрального аналізу зареєстровані нижчі, ніж у здорових осіб, TP і VLF, без суттєвих змін решти показників.

Аналіз впливу деяких факторів на показники стану автономної нервової системи показав, що крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НbА_1с та кетонурією, факторами ризику виникнення ранніх проявів ДАН у хворих з вперше виявленим ЦД є обтяжена щодо діабету спадковість (ТР=742,7146,3 і HF=247,681,4 мс² у порівнянні з 1416,1200,2 і 566,7115,0 мс², відповідно без неї, Р < 0,05) і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії (ТР=806,3167,5 і HF=217,047,1 мс² проти, відповідно, 1607,0246,9 і 684,3145,0 мс² зі своєчасним лікуванням, Р < 0,05). Ці фактори вже на початку захворювання сприяють появі субклінічних ознак вегетативної дисфункції з послабленням тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та зниженням активації церебральних систем вегетативної регуляції, яка у 6,25% хворих з вперше виявленим діабетом досягла початкової стадії ДКАН.

Моторно-евакуаторні порушення шлунка у хворих на ЦД 1 типу та їх зв’язок зі станом АНС

Скарги з боку шлунково-кишкового тракту мали більше половини обстежених хворих. Найчастіше їх турбували порушення випорожнення у вигляді діареї або закрепів, відчуття важкості або переповнення у ділянці шлунка, нудота і рідко — блювання.

Оцінюючи стан моторно-евакуаторної функції шлунка у 71 хворого на ЦД 1 типу за допомогою рентгенологічного дослідження, у 28 хворих були встановлені функціональні порушення шлунка за гіпермоторним типом, у 32 — за гіпомоторним типом. У перших у шлунку спостерігалися глибокі ритмічні сегментарні перистальтичні хвилі з швидкою евакуацією контрастної речовини, тінь якої у шлунку була відсутня на рентгенограмі вже через 60 хв після її прийому. У других перистальтичні хвилі здебільшого були поверхневими, в’ялими та нечастими і спостерігалася затримка контрастної речовини у шлунку понад 90 хв. В шлунку 6 з цих хворих навіть через 2 год залишалося більше половини контрастної речовини, а у 2 хворих виведення контрастної речовини зовсім було відсутнім протягом 2 год спостереження. У решти 11 з 71 обстеженого пацієнта моторно-евакуаторна функція шлунка не була змінена. У хворих з гіпомоторним типом функціональних порушень шлунка тривалість хвороби була істотно більшою, ніж у пацієнтів з гіпермоторним типом і без її порушень: 13,91,1 проти 8,21,6 і 4,21,8 років, відповідно (P < 0,01−0,001).

Оцінка стану АНС за результатами проведених автономних кардіоваскулярних тестів дозволила ідентифікувати ДКАН в усіх 32 хворих з гіпомоторним типом моторно-евакуаторних порушень шлунка, у 7 з 28 пацієнтів з гіпермоторним типом порушень і її відсутність у хворих без змін моторики шлунка. Ці дані узгоджувалися з результатами аналізу ВРС, згідно з якими у хворих без порушень моторики шлунка змін показників не виявлено. На відміну від них, у хворих з гіпермоторним типом порушень моторно-евакуаторної функції шлунка спостерігалося зниження даних статистичного аналізу ВРС: SDNN, RMSSD, підвищення AMo та зниження значень спектрального аналізу: TP, HF і підвищення LF/HF з вірогідними підвищенням LFn та зниженням HFn. У хворих з гіпомоторним типом порушень моторно-евакуаторної функції шлунка, на відміну від хворих усіх попередніх груп, спостерігалося істотне зниження значень SDNN, RMSSD, pNN50, підвищення AMo і значне зниження TP, VLF, LF, HF, LF/HF, LFn та підвищення HFn (табл. 3).

За допомогою аналізу ВРС безпосередньо досліджують не лише стан вегетативної регуляції серця, але й шлунка, жовчного міхура, легенів з погляду на їх загальну іннервацію [Чеботарев Н.Д., Асанов Э. О., 2002; Gaur C. et al., 2000; Asakawa H. et al., 2005]. Тому отримані нами дані щодо стану контролю АНС діяльності серця у хворих на ЦД з різними функціональними порушеннями моторики шлунка з великою вірогідністю можна екстраполювати на їх вегетативну регуляцію.

Таким чином, у хворих на ЦД 1 типу спостерігається як підвищення, так і зниження моторно-евакуаторної функції шлунка, і розвиток порушення моторики шлунка за гіпермоторним типом, а не тільки за гіпомоторним (тобто діабетичного гастропарезу), пов’язаний зі станом АНС. Функціональні порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом виникають у пацієнтів на тлі помірного зниження симпатичного і, особливо, парасимпатичного впливів з відносною перевагою симпатичного тонусу. Порушення функції шлунка за гіпомоторним типом відбувається на тлі вже більш значного зниження тонусу симпатичної та парасимпатичної нервової системи при суттєвому симпато-вагальному дисбалансі з відносною перевагою при цьому парасимпатичної ланки.

Виявлений зв’язок різних типів дискінезії шлунка зі ступенем ураження АНС дає підстави встановити послідовність розвитку функціональних порушень шлунка і вважати, що підвищення і зниження моторно-евакуаторної функції шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами ДШКАН. У подальшому зв’язок посилення моторики шлунка з порушенням АНС у хворих на ЦД був підтверджений іншим дослідженням [Dupuy O. et al., 2005].

Таблиця 3

Результати статистичного і спектрального аналізу варіабельності ритму серця у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними типами моторно-евакуаторної функції шлунка (Mm)

Примітки: 1. * Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,001 у порівнянні зі здоровими особами;

2. ^a Р < 0,05, ^aa Р < 0,01, ^aaa Р < 0,001 у порівнянні з хворими без порушень моторики;

3. ^б Р < 0,05, ^бб Р < 0,01, ^ббб Р < 0,001 у порівнянні з хворими з гіпермоторним типом.

Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів у хворих на ЦД 1 типу та його зв'язок з функціональною активністю АНС

Хоча при клінічному огляді лише 7 з 103 обстежених хворих турбували відчуття важкості або тупого болю у правій підреберній ділянці, нудота та інколи блювання, за даними ультразвукової холецистографії загалом у них виявлялося зниження скоротливої активності жовчного міхура зі зменшенням відсотку його скорочення на 40-й і 60-й хв після жовчогінного сніданку (відповідно, 48,53,4 і 57,73,2% проти 59,33,6 і 70,22,3% у здорових, Р < 0,05), та збільшення залишкового об'єму жовчного міхура (10,31,1 см³ у порівнянні з 3,70,4 см³ у здорових, Р < 0,001), що узгоджується з даними літератури [Raman P.G. et al., 2002].

Аналіз результатів ультразвукової холецистографії при розподілі хворих за стадіями ДАН та без неї показав, що у хворих без нейропатії, як і у пацієнтів з початковою стадією, скоротливість жовчного міхура не була суттєво змінена. Лише у пацієнтів з очевидною стадією ДАН, на відміну від хворих без нейропатії, була послаблена скоротлива активність жовчного міхура на 15- 30- і 60-й хв після жовчогінного сніданку, а у хворих з тяжкою стадією вона була меншою в усі строки обстеження — на 15-, 30-, 40- і 60-й хв і зменшувалася з прогресуванням ДАН (табл. 4). Залишковий об'єм жовчного міхура у хворих з тяжкою ДАН був більшим, ніж у хворих з початковою і очевидною стадіями.

Таблиця 4

Показники моторики жовчного міхура у хворих з різними стадіями ДАН і без неї (Mm)

Примітки: 1. ^а Р < 0,02, ^аа Р < 0,01, ^ааа Р < 0,001 у порівнянні з показниками хворих без ДАН; 2. ^б Р < 0,05, ^бб Р < 0,01, ^ббб Р < 0,001 у порівнянні з показниками хворих з початковою стадією ДАН; 3. ^в Р < 0,05 у порівнянні з показниками хворих з очевидною стадією ДАН.

Індивідуальним аналізом холецистограм визначено різноманітні форми дискінезії: гіпокінетичну — у 15 хворих, гіпокінетичну-гіпертонічну — у 17, гіперкінетичну-гіпертонічну — у 8, гіпертонічну-гіперкінетичну — у 16 і гіперкінетичну-гіпотонічну — у 30 пацієнтів. У решти 17 хворих змін у моториці жовчного міхура не спостерігалося.

Аналіз залежності форм дискінезій від стадії автономної нейропатії показав, що існує певний зв’язок змін форм дискінезії з прогресуванням ДАН. Так, якщо у пацієнтів без автономної нейропатії спостерігалися лише дві форми дискінезії - гіперкінетична-гіпотонічна та гіпертонічна-гіперкінетична, то у хворих з ДАН з’явилися нові форми дискінезії - гіпокінетична та гіпокінетична-гіпертонічна. Ці форми дискінезії були виявлені у 2 з 11 пацієнтів з початковою стадією автономної нейропатії, у 7 з 11 — з очевидною і у 23 з 33 хворих з тяжкою стадією ДАН (P < 0,01, у порівнянні з початковою стадією), але були зовсім відсутні у хворих без нейропатії.

Продовження вивчення зв’язку різних форм дискінезії жовчних шляхів та функціонального стану АНС з оцінкою останньої за даними аналізу ВРС встановило, що в той час, як у хворих на ЦД без порушень моторики жовчних шляхів, змін значень аналізу не відзначалося, гіпертонічна-гіперкінетична форма дискінезії спостерігалася у хворих на тлі ознак вегетативної дисфункції: нижчих за нормальні значення статистичного аналізу — SDNN, RMSSD, pNN50, підвищенні AMo та знижених даних спектрального аналізу — VLF, LF, HF. У них, на відміну від хворих без дискінезії, відзначалося зниження показника VLF (табл. 5).

Гіперкінетична-гіпотонічна форма дискінезії спостерігалася на тлі більш поглиблених змін АНС — у порівнянні з хворими без порушень моторики жовчного міхура були зареєстровані нижче SDNN, вища AMo та нижчі показники спектрального аналізу VLF і LF.

Гіперкінетична-гіпертонічна форма виникла на тлі значного зниження тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС з порушенням симпато-парасимпатичного балансу — зниження SDNN, pNN50, RMSSD, VLF, LF, HF, LF/HF та підвищення AMo було більшим, ніж у попередніх пацієнтів.

Гіпокінетична-гіпертонічна форма дискінезії, як і гіперкінетична-гіпертонічна, спостерігалася при значному зниженні тонусу обох відділів АНС та порушенні симпато-парасимпатичного балансу, але, на відміну від хворих без дискінезії, при перевазі парасимпатичної активності - HFn була у них вище.

Що стосується гіпокінетичної форми дискінезії, то вона, як і попередні дві форми дискінезії, виникала при значному зниженні тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів АНС. Спостерігалося різке зниження значень SDNN, RMSSD, pNN50, значне підвищення AMo та істотне зниження VLF, LF та HF, але на тлі вкрай вираженого вегетативного дисбалансу, з перевагою парасимпатичної активності над симпатичною: при зниженні LF/HF, LFn та підвищенні HFn (див. табл. 5).

Таблиця 5

ВРС у хворих на ЦД з різними формами дискінезії жовчних шляхів (Mm)