Характеристика молекулярно-генетических причин возникновения синдромов Прадера-Вилли и Энжельмена

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Биологические науки
Страниц:
105


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Синдромы Прадера-Вилли (СПВ) и Энжельмена (СЭ) относятся к наиболее распространённым генетическим заболеваниям. Частота синдромов в различных популяциях составляет 1: 10 000−1:20 000 новорожденных (Cassidy et. al., 2009- Van Buggenhout et. al., 2009). Основными проявлениями СПВ и СЭ являются тяжелые неврологические расстройства в сочетании с умственной отсталостью, степень которой при СПВ может быть различной, а при СЭ достигает степени идиотии. Причиной СПВ и СЭ являются нарушения геномного импринтинга, в результате повреждений различного генеза в кластере импринтированных генов, расположенных на длинном плече хромосомы 15 в районе qll-ql3. Геномный импринтинг предполагает различное функционирование генов, в зависимости от происхождения хромосомы, на которой ген расположен — отцовская или материнская. Проявление геномного импринтинга обеспечивается дифференциальным метилированием цитозинов в CG-динуклеотидах, локализованных в регуляторных районах импринтированных генов.

Наличие дифференциального метилирования является эпигенетической маркировкой, которое определяет различное функционирование генов в зависимости от родительского происхождения хромосомы. Различие в дифференциальном метилировании генов на отцовском и материнском гомологе может быть использовано для молекулярно-генетической диагностики СПВ и СЭ.

Исследование хромосомного набора пациентов с применением высокоразрешающих цитогенетических методов для диагностики этих наследственных синдромов, имеет ряд недостатков. Главными из них являются высокий риск ложноотрицательных результатов в связи с трудностями визуального обнаружения микроделеций критического района 15qll-ql3, а также невозможность выявления функциональных нарушений в этой хромосомной области, которые не сопровождаются структурными перестройками хромосомы 15.

Наиболее частой причиной возникновения СПВ и СЭ становится интерстициальная делеция критического района хромосомы 15qll-ql3, которая обнаруживается у 70−75% пациентов. СПВ возникает в результате делеции критического района на отцовской хромосоме, а СЭ в случае делеции того же района на ее материнском гомологе.

Другой причиной развития этих синдромов является однородительская дисомия (ОРД). При однородительской дисомии у пациента целая хромосома или ее фрагмент имеет только отцовское или только материнское происхождение. В результате не происходит структурного повреждения хромосомы, но имеет место функциональное нарушение импринтинга. В силу функциональной неравнозначности отцовской и материнской хромосомы 15, наличие у ребенка двух структурно полноценных хромосом материнского или отцовского происхождения не обеспечивает нормального развития и, приводит к развитию СПВ или СЭ.

В 25% случаев СПВ наблюдается однородительская материнская дисомия критического района хромосомы 15qll-ql3, наличие отцовской дисомии этого района приводит к возникновению СЭ в 5% случаев.

Кроме структурных и функциональных нарушений критического района 15qll-ql3 существует ряд других причин, приводящих к развитию этих заболеваний. В 20% случаев при СЭ обнаруживаются точковые мутации в гене-кандидате UBE3A, который расположен в критическом районе хромосомы 15qll-ql3 и имеет материнскую экспрессию. Диагностика мутаций возможна только при использовании молекулярно-генетических методов — различных видов ПЦР и секвенирования. До настоящего времени в России не проводилось исследование мутаций в этом гене, и нет данных о спектре и частоте мутаций среди пациентов.

Еще одной значимой причиной развития этих наследственных синдромов являются мутации и микроделеции в регуляторном элементе, названном центром импринтинга (ЦИ), которые выявляются у 2% пациентов. Определение мутаций в гене UBE3A и делеций/мутаций в ЦИ необходимо при медико-генетическом консультировании семьи и планировании рождения здорового потомства, поскольку именно эти генетические причины обуславливают высокий риск повторного рождения ребенка с СПВ или СЭ.

Также имеются сообщения о вовлечении района ql l-ql3 хромосомы 15 в инвертированные дупликации, несбалансированные и сбалансированные транслокации и инверсии, которые могут приводить к возникновению СПВ и СЭ.

Многообразие молекулярных форм патологии, приводящих к развитию этих заболеваний, ставит вопрос о разработке адекватных методов диагностики, основанных на применении новейших молекулярно-генетических технологий. Разработка методов ДНК-диагностики СПВ и СЭ стала возможной благодаря сведениям о молекулярной организации критического района хромосомы 15, полученным в связи с изучением явления геномного импринтинга у человека. В основу диагностического теста для СПВ и СЭ положена информация об особенностях аллельного метилирования в некоторых локусах критического района и его изменениях при этих заболеваниях. Разработка методологии и диагностического протокола для этих заболеваний позволит предложить новые подходы к медико-генетическому консультированию пациентов и их семей. Применение таких подходов является важной задачей, учитывая тяжелые неврологические проявления этих наследственных заболеваний, особенно при СЭ.

Разработка молекулярных методов диагностики позволят разделить наследственные и спорадические случаи этих тяжелых наследственных заболеваний и предложить пренатальную ДНК-диагностику в семьях, имеющих повышенный риск рождения детей с СПВ и СЭ.

Цель и задачи исследования Цель: изучение структуры и частоты молекулярной патологии при синдромах Прадера-Вилли и Энжельмена и разработка ДНК диагностического протокола для этих заболеваний.

Для достижения цели решались следующие задачи:

1. Выявить структурные и функциональные нарушения критического района 15qll-ql3, приводящие к развитию синдрома Прадера-Вилли в исследуемой выборке больных.

2. Выявить структурные и функциональные нарушения критического района 15qll-ql3, приводящие к развитию синдрома Энжельмена в исследуемой выборке больных.

3. Исследовать мутации в гене UBE3A у пациентов с синдромом Энжельмена, у которых не выявлена патология импринтинга, и оценить их частоту.

4. Разработать оптимальные подходы для молекулярно-генетической диагностики синдромов Прадера-Вилли и Энжельмена.

5. Разработать ДНК — диагностический протокол для пациентов с синдромами Прадера-Вилли и Энжельмена.

Научная новизна полученных результатов

Впервые предложен комплексный подход в молекулярно-генетической диагностике наследственных заболеваний, связанных с нарушением импринтинга в критическом районе 15qll-ql3, который включает тест на исследование аномального метилирования промоторной области гена SNRPN, микросателлитный анализ локусов для дифференцировки делеции и однородительской дисомии, а также определение мутаций в гене-кандидате UBE3A для СЭ. В результате применения такого подхода к диагностике впервые появилась возможность определить весь спектр молекулярной патологии, включающий структурные и функциональные повреждения критического района 15ql l-ql3, приводящий к развитию СПВ и СЭ.

Впервые в России проведен поиск мутаций в гене UBE3A у пациентов с клиническим диагнозом синдрома Энжельмена без нарушения аллельного метилирования импринтированных генов. Выявлено пять мутаций (IVS4−22del8, p. Cys21Tyr, p. Arg482X, p. Arg506Cys, c. 2 568 2571del4) и один полиморфный вариант (p. Alal78Thr) в разных экзонах гена UBE3A, одна мутация описана впервые. На основе полученных результатов впервые был предложен алгоритм исследования пациентов для выявления всех молекулярных нарушений, приводящих к развитию СПВ и СЭ.

Практическая значимость результатов исследования

В результате выполненной работы предложены эффективные методы молекулярно-генетической диагностики синдромов Прадера-Вилли и Энжельмена, которые могут быть использованы в медико-генетических центрах и клинических лабораториях в России. Применение этих методов позволяет определить основные причины, приводящие к возникновению этих заболеваний у пациентов для разделения спорадических и наследственных случаев. Выявление мутаций в гене UBE3A, делеций/мутаций ЦИ или робертсоновских транслокаций (15- 15) имеет исключительно важное значение для медико-генетического консультирования семьи и планирования рождения здорового потомства, поскольку именно эти генетические причины обуславливают максимальный риск повторного рождения ребенка с СПВ или СЭ. В представленной работе впервые проведено исследование спектра и частоты мутаций в гене UBE3A на выборке российских пациентов с СЭ. Впервые в России предложен полный и эффективный молекулярно-генетический протокол для диагностики СПВ и СЭ.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре молекулярной патологии критического района 15qll-ql3, связанного с геномным импринтингом, делеции и однородительские дисомии являются наиболее частыми причинами, приводящими к развитию СПВ и СЭ.

2. В диагностике СПВ и СЭ необходимо использовать комплекс молекулярно-генетических методов для выявления нарушений импринтинга в критическом районе 15qll-ql3, который включает: тест на исследование аномального метилирования промоторной области гена SNRPN, микросателлитный анализ локусов для дифференцировки делеции и однородительской дисомии, а при исключении — исследование на наличие дефектов в центре импринтинга (ЦИ) и определение точковых мутаций в гене UBE3A для пациентов с СЭ без нарушения метилирования импринтированных генов.

3. Исследование спектра и частоты мутаций в гене UBE3A является необходимым для диагностики пациентов с СЭ при нормальном статусе метилирования импринтированных генов критического района 15qll-ql3.

4. Разработка ДНК — диагностического протокола для СПВ и СЭ позволит выявить пациентов с различными формами молекулярной патологии и повысить эффективность диагностики и медико-генетического консультирования семей имеющих повышенный риск рождения детей с СПВ и СЭ.

выводы

1. Определены молекулярные причины, приводящие к развитию синдрома Прадера-Вилли у 63 из 100 (63%) пациентов. Из 63 пациентов с нарушением метилирования критического района 15qll-ql3, делеция отцовского происхождения выявлена у 47 (75%) пациентов, а ОРД — у 16 (25%) пациентов.

2. Определены молекулярные причины, приводящие к развитию синдрома Энжельмена у 23 из 50 (46%) пациентов. Нарушение метилирования критического района 15qll-ql3 выявлено у 18 пациентов, из которых в 17 (94%) случаях установлена делеция материнского происхождения, а в 1 (6%) — отцовская ОРД, в 5 случаях определены мутации в гене UBE3A.

3. При исследовании пациентов с синдромом Энжельмена без нарушения метилирования критического района выявлено 5/32 (16%) патогенных мутаций (IVS4−20del8, p. Cys21Tyr, p. Arg482X, p. Arg506Cys, 2 568 2571del4) и 1 полиморфный вариант (p. Alal78Thr).

4. Предложен комплексный подход в молекулярно-генетической диагностике синдромов Прадера-Вилли и Энжельмена, который включает исследование аномального метилирования критического района 15qll-ql3, определение делеции и однородительской дисомии, а также выявление мутаций в гене-кандидате UBE3A для СЭ.

5. Разработан ДНК — диагностический протокол для синдромов Прадера-Вилли и Энжельмена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдромы Прадера-Вилли (СПВ) и Энжельмена (СЭ) относятся к наиболее распространённым наследственным патологиям человека. Это инвалидизирующие заболевания, основными проявлениями которых являются тяжелые неврологические расстройства и умственная отсталость. Исходя из высокой частоты синдромов в популяции и тяжести клинических проявлений, разработка надежных методов ранней ДНК-диагностики СПВ и СЭ является задачей большой социальной значимости.

Поскольку молекулярные причины, приводящие к нарушению импринтинга в критическом районе 15qll-ql3 достаточно разнообразны, становится необходимым проведение комплекса молекулярно-генетических методов диагностики этих заболеваний.

Практическая целесообразность молекулярной диагностики СПВ и СЭ с привлечением методов ДНК-анализа объясняется, во-первых, довольно высокой распространенностью в популяции, во-вторых, вариабельностью фенотипических проявлений и трудностями дифференциальной диагностики с другими наследственными патологиями- в-третьих, необходимостью профилактики при семейных случаях, в связи с исключительной тяжестью неврологических расстройств, особенно при СЭ.

В настоящей работе разработаны оптимальные подходы для молекулярно-генетической диагностики СПВ и СЭ, позволяющие определить весь спектр причин, приводящих к возникновению этих заболеваний: делецию критического района 15qll-ql3, однородительскую дисомию, а также мутации в гене UBE3A у больных с СЭ без нарушения метилирования. С этой целью проведено молекулярно-генетическое исследование 100 пациентов с клиническими признаками СПВ и 50 пациентов с клиническими признаками СЭ. Представленное в работе комплексное исследование молекулярной патологии критического райорш 15qll-ql3 позволило выявить как структурные, так и функциональные нарушения, приводящие к развитию СПВ и СЭ.

Среди пациентов с СПВ и нарушением метилирования критического района, делеция района отцовской хромосомы 15qll-ql3 обнаружена в 75% случаев, а однородительская материнская дисомия в 25% случаев. У пациентов с СЭ и нарушением метилирования критического района, делеция района материнской хромосомы 15qll-ql3 выявлена в 94% случаев, что несколько превышает частоту делеций, установленных в исследованиях других авторов, которая составляет 70−75% (Van Buggenhout et. al., 2009). Частота однородительской отцовской дисомии, обнаруженная у больных с СЭ в настоящем исследовании, составляет 6%. Мутации в гене UBE3A у пациентов СЭ с нормальным статусом метилирования критического района обнаружены в 16% случаев. Частота молекулярной патологии, делеций, однородительских дисомий и мутаций в гене UBE3A, сходна с частотой определяемой в других исследованиях для СПВ и СЭ (Sartori et al., 2008). К сожалению, нам не удалось обнаружить пациентов с нарушением центра импринтинга, однако, предложенные методы исследования молекулярно-генетических причин, приводящих к СПВ и СЭ, позволяют выявить таких больных.

Впервые проведено исследование мутаций в гене UBE3A на выборке российских пациентов с СЭ, и описано 5 точковых мутаций, одна из которых впервые, и 1 полиморфный вариант.

Исследование мутаций является необходимым этапом в диагностике СЭ, который позволяет определить наследственную форму заболевания и поставить правильный диагноз пациентам без структурных и функциональных нарушений импринтированного района 15qll-ql3. Выявленные мутации дают возможность контролировать семейные случаи с & laquo-молчащими»- мутациями и проводить пренатальную диагностику СЭ в семьях, имеющих высокий риск повторного рождения больных СЭ.

Показать Свернуть

Содержание

Список используемых сокращений.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая характеристика синдромов

Прадера-Вилли и Энжельмена.

1.1.1. Клиническая характеристика СПВ.

1.1.2. Клиническая характеристика СЭ.

1.2. Геномный импринтинг и эмбриональное развитие.

1.2.1. Проявление импринтинга при патологии человека.

1.3. Возможные механизмы импринтинга.

1.4. Молекулярная организация района хромосомы 15ql l-ql

1.5. Генетические дефекты при СПВ и СЭ.

1.5.1. Делеция критического района хромосомы 15qll-ql3.

1.5.2. Однородительская дисомия.

1.5.3. Дефекты центра импринтинга.

1.6. Гены-кандидаты.

1.6.1. Гены-кандидаты для СПВ.

1.6.2. Гены-кандидаты для СЭ.

1.7. Мутации в генах-кандидатах.

1.7.1. Мутации в гене UBE3A при СЭ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Клинический материал.

2.2. Забор венозной крови.

2.3. Выделение геномной ДНК.

2.4. Обработка ДНК бисульфитом натрия.

2.5. Метил специфическая ПЦР.

2.6. Микросателлитный анализ.

2.7. Метод SSCP-анализа.

2.8. Секвенирование ДНК.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Молекулярно-генетическая диагностика СПВ и СЭ.

3.1.1. Анализ аллельного метилирования промоторной области гена SNRPN.

3.1.2. Анализ микросателлитного полиморфизма локусов критического района 15qll-ql3.

3.1.3. Анализ точковых мутаций в гене-кандидате UBE3A

3.1.4. Исследование структуры и частоты молекулярной патологии, приводящей к развитию СПВ и СЭ.

3.2. Разработка ДНК — диагностических протоколов для СПВ и СЭ.

3.2.1. Разработка ДНК — диагностического протокола для СПВ.

3.2.2. Разработка ДНК — диагностического протокола для СЭ.

Список литературы

1. Angelman, H. «Puppet» children: a report on three cases / H. Angelman // Develop. Med. Child. Neurol. 1965. — Vol. 7. — P. 681−688.

2. Arima, T. The human HYMAI/PLAGL1 differentially methylated region acts as an imprint control region in mice / T. Arima, K. Yamasaki, R.M. John, K. Kato, K. Sakumi, Y. Nakabeppu, N. Wake, T. Kono // Genomics. 2006. -Vol. 88. -P. 650−658.

3. Barlow, D.P. Competition-a common motif for the imprinting mechanism? / D.P. Barlow // EMBO J. 1997. — Vol. 16. — P. 6899−905.

4. Baumer, A. Screening for UBE3A gene mutations in a group of Angelman syndrome patients selected according to non-stringent clinical criteria / A. Baumer, D. Balmer, A. Schinzel // Hum Genet. 1999. — Vol. 105. — P. 598 602.

5. Bestor, T. Structure of mammalian DNA methyltransferase as deduced from the inferred amino acid sequence and direct studies of the protein / T. Bestor // Biochem Soc Trans. 1988. — Vol. 16. — P. 944−947.

6. Brandeis, M. The ontogeny of allele-specific methylation associated with imprinted genes in the mouse / M. Brandeis, T. Kafri, M. Ariel, J.R. Chaillet,

7. J. McCarrey, A. Razin, H. Cedar // EMBO J. 1993. — Vol. 12. — P. 36 693 677.

8. Brannan, C.I. Mechanisms of genomic imprinting / C.I. Brannan, M.S. Bartolomei // Curr. Opin. Genet. Dev. 1999. — Vol. 9. — P. 164−170.

9. Burger, J. Different mechanisms and recurrence risks of imprinting defects in Angelman syndrome / J. Burger, K. Buiting, B. Dittrich, S. Gross, C. Lich, K. Sperling, B. Horsthemke, A. Reis // Am. J. Hum. Genet. 1997. — Vol. 61. -P. 88−93.

10. Calounova, G. Prader-Willi syndrome due to uniparental disomy in a patient with a balanced chromosomal translocation / G. Calounova, D. Novotna, M.

11. Simandlova, M. Havlovicova, A. Zumrova, E. Kocarek, Z. Sedlacek // Neuro Endocrinol Lett. 2006. — Vol. 27. — P. 579−585.

12. Cassidy, S.B. Prader-Willi syndrome / S.B. Cassidy, D.J. Driscoll // Eur. J. Hum. Genet. 2009. — Vol. 17. — P. 3−13.

13. Chaddha, V. Low level of mosaicism in atypical Prader Willi syndrome: detection using fluorescent in situ hybridization / V. Chaddha, S. Agarwal, S.R. Phadke, A. Haider // Indian Pediatr. 2003. — Vol. 40(2). — P. 166−168.

14. Constancia, M. Imprinting mechanisms / M. Constancia, B. Pickard, G. Kelsey, W. Reik // Genome Res. 1998. — Vol. 8. — P. 881−900.

15. De Molfetta, G.A. A further case of a Prader-Willi syndrome phenotype in a patient with Angelman syndrome molecular defect / G.A. De Molfetta, T.M.

16. Felix, M. Riegel, V.E. Ferraz, J.M. de Pina Neto // Arq Neuropsiquiatr. -2002. -Vol. 60. P. 1011−1014.

17. De-Groot, N. Gene imprinting during placental and embryonic development / N. De-Groot, A. Hochberg // Mol. Reprod. Dev. 1993. — Vol. 36. — P. 390 406.

18. Engel, E. A new genetic concept: uniparental disomy and its potential effect, isodisomy / E. Engel // Am. J. Med. Genet. 1980. — Vol. 6. — P. 137−143.

19. Feil, R. Genomic imprinting: a chromatin connection / R. Feil, G. Kelsey // Am. J. Hum. Genet. 1997. -Vol. 61(6). -P. 1213−1219.

20. Flamant, S. Characterization of a putative type IV aminophospholipid transporter P-type ATPase / Flamant S, Pescher P, Lemercier B, Clement-Ziza M, Kepes F, Fellous M, Milon G, Marchal G, Besmond С // Mamm Genome. -2003. -Vol. 14. -P. 21−30.

21. Fu, Y.H. Identification of a novel protein, DMAP, which interacts with the myotonic dystrophy protein kinase and shows strong homology to D1 snRNP / Fu Y.H. // Genetica. 1996. — Vol. 97(1). — P. 117−125.

22. Giardina, E. A multiplex molecular assay for the detection of uniparental disomy for human chromosome 15 / Giardina E, Peconi C, Cascella R, Sinibaldi C, Nardone AM, Novelli G // Electrophoresis. 2008. — Vol. 29. -P. 4775−4779.

23. Gibbons, R.J. Molecular-clinical spectrum of the ATR-X syndrome / Gibbons RJ, Higgs DR. // Am. J. Med. Genet. 2000. — Vol. 97. — P. 204−212.

24. Glenn, C.C. Modification of 15ql l-ql3 DNA methylation imprints in unique Angelman and Prader-Willi patients / Glenn CC, Nicholls RD, Robinson WP,

25. Saitoh S, Niikawa N, Schinzel A, Horsthemke B, Driscoll DJ // Hum. Mol. Genet. 1993. -Vol. 2. -P. 1377−1382.

26. Glenn, C.C. Gene structure, DNA methylation, and imprinted expression of the human SNRPN gene / Glenn CC, Saitoh S, Jong MT, Filbrandt MM, Surti U, Driscoll DJ, Nicholls RD // Am. J. Hum. Genet. 1996. — Vol. 58. — P. 335−346.

27. Goldstone, AP. Prader-Willi syndrome: advances in genetics, pathophysiology and treatment. / Goldstone AP // Trends Endocrin. Metab. — 2004. -Vol. 15. -P. 12−20.

28. Gray, ТА. An imprinted, mammalian bicistronic transcript encodes two independent proteins / Gray ТА, Saitoh S, Nicholls RD // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. Vol. 96. — P. 5616−5621.

29. Hayashi, Y. Arrest of cell growth by necdin, a nuclear protein expressed in postmitotic neurons / Hayashi Y, Matsuyama K, Takagi K, Sugiura H, Yoshikawa К // Biochem Biophys Res Commun. 1995. — Vol. 213. — P. 317−324.

30. Hershko, A. The ubiquitin system / Hershko A, Ciechanover A // Annu Rev Biochem. 1998. — Vol. 67. — P. 425−479.

31. Herzing, LB. The human aminophospholipid-transporting ATPase gene ATP 10C maps adjacent to UBE3A and exhibits similar imprinted expression / Herzing LB, Kim SJ, Cook EH Jr, Ledbetter DH // Am. J. Hum. Genet. -2001. -Vol. 68. -P. 1501−1505.

32. Hogart, A. Gender influences monoallelic expression of ATP 1 OA in human brain / Hogart A, Patzel KA, LaSalle JM // Hum Genet. 2008. — Vol. 124. -P. 235−242.

33. Holmquist, GP. Role of replication time in the control of tissue-specific gene expression / Holmquist GP // Am. J. Hum. Genet. 1987. — Vol. 40. — P. 151 173.

34. Horsthemke, B. Imprinting defects on human chromosome 15 / Horsthemke B, Buiting К // Cytogenet Genome Res. 2006. Vol. 113(1−4). — P. 292−299.

35. Horsthemke, B. Mechanisms of imprinting of the Prader-Willi/Angelman region / Horsthemke B, Wagstaff J // Am. J. Med. Genet A. 2008. — Vol. 146A (16). — P. 2041−2052.

36. Hosoki, K. Germline mosaicism of a novel UBE3A mutation in Angelman syndrome / Hosoki К, Takano K, Sudo A, Tanaka S, Saitoh S // Am. J. Med. Genet A. 2005. — Vol. 138A (2). — P. 187−189.

37. Hosoki, K. Maternal uniparental disomy 14 syndrome demonstrates prader-willi syndrome-like phenotype / Hosoki K, Kagami M, Tanaka T, Kubota M, Kurosawa K, Kato M, Uetake K, Tohyama J, Ogata T, Saitoh S // J. Pediatr. -2009. Vol. 155. — P. 900−903.

38. Huibregtse, JM. A family of proteins structurally and functionally related to the E6-AP ubiquitin-protein ligase / Huibregtse JM, Scheffner M, Beaudenon S, Howley PM // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. Vol. 92. — P. 5249.

39. Jedele, KB. The overlapping spectrum of rett and angelman syndromes: a clinical review / Jedele KB // Semin. Pediatr. Neurol. 2007. — Vol. 14. — P. 108−117.

40. Jeppesen, P. Histone acetylation: a possible mechanism for the inheritance of cell memory at mitosis / Jeppesen P // Bioessays. — 1997. — Vol. 19. P. 6774.

41. Rinchik EM, Horsthemke B, Stubbs L, Nicholls RD // Hum. Mol. Genet. -1999. -Vol. 8. -P. 533−542.

42. Jiang, Y. Genetics of Angelman syndrome / Jiang Y, Lev-Lehman E, Bressler J, Tsai TF, Beaudet AL // Am. J. Hum. Genet. 1999. — Vol. 65(1). — P. 1−6.

43. Johnson, PR. SUMO-1: Ubiquitin gains weight / Johnson PR, Hochstrasser M // Trends Cell Biol. 1997. — Vol. 7. — P. 408−413.

44. Kimura, Y. Factors affecting meiotic and developmental competence of primary spermatocyte nuclei injected into mouse oocytes / Kimura Y, Tateno H, Handel MA, Yanagimachi R // Biol. Reprod. 1998. — Vol. 59. — P. 871 877.

45. Kishino, T. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome / Kishino T, Lalande M, Wagstaff J // Nat. Genet. 1997. — Vol. 15. — P. 70−73.

46. Kishino, T. Genomic organization of the UBE3A/E6-AP gene and related pseudogenes / Kishino T, Wagstaff J // Genomics. 1998. — Vol. 47. — P. 101 107.

47. Koerner, MV. The function of non-coding RNAs in genomic imprinting / Koerner MV, Pauler FM, Huang R, Barlow DP // Development. 2009. -Vol. 136. -P. 1771−1783.

48. Kono, T. Epigenetic modifications during oocyte growth correlates with extended parthenogenetic development in the mouse / Kono T, Obata Y,

49. Yoshimzu T, Nakahara T, Carroll J // Nat. Genet. 1996. — Vol. 13. — P. 9194.

50. Kosaki, K. Prader-Willi and Angelman syndromes: diagnosis with a bisulfite-treated methylation-specific PCR method / Kosaki K, McGinniss MJ, Veraksa AN, McGinnis WJ, Jones KL // Am. J. Med. Genet. 1997. — Vol. 73. — P. 308−313.

51. Kuslich, CD. Prader-Willi syndrome is caused by disruption of the SNRPN gene / Kuslich CD, Kobori JA, Mohapatra G, Gregorio-King C, Donlon ТА // Am. J. Hum. Genet. 1999. — Vol. 64. — P. 70−76.

52. LaSalle, JM. Domain organization of allele-specific replication within the GABRB3 gene cluster requires a biparental 15ql 1−13 contribution // LaSalle JM, Lalande M //Nat. Genet. 1995. — Vol. 9. — P. 386−394.

53. Lawson-Yuen, A. Atypical cases of Angelman syndrome / Lawson-Yuen A, Wu BL, Lip V, Sahoo T, Kimonis V // Am. J. Med. Genet A. 2006. — Vol. 140. -P. 2361−2364.

54. Leighton, PA. Disruption of imprinting caused by deletion of the H19 gene region in mice / Leighton PA, Ingram RS, Eggenschwiler J, Efstratiadis A, Tilghman SM // Nature. 1995. — Vol. 375. — P. 34−39.

55. Li, E. Role for DNA methylation in genomic imprinting / Li E, Beard C, JaenischR//Nature. 1993. -Vol. 366. -P. 362−365.

56. Ltihrmann, R. Structure of spliceosomal snRNPs and their role in pre-mRNA splicing / Liihrmann R, Kastner B, Bach M // Biochim Biophys Acta. 1990. -Vol. 1087. -P. 265−292.

57. Lyko, F. An imprinting element from the mouse H19 locus functions as a silencer in Drosophila / Lyko F, Brenton JD, Surani MA, Paro R // Nat. Genet.- 1997. Vol. 16. — P. 171−173.

58. Lyko, F. Identification of a silencing element in the human 15qll-ql3 imprinting center by using transgenic Drosophila / Lyko F, Buiting K, Horsthemke B, Paro R // Proc. Natl. Acad Sci USA.- 1998. Vol. 95. — P. 1698−1702.

59. Malzac, P. Mutation analysis of UBE3A in Angelman syndrome patients / Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM, Kukolich M, Williams C, Pagon RA, Ramsdell LA, Kishino T, Wagstaff J // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. — P. 1353−1360.

60. Mann, MR. Towards a molecular understanding of Prader-Willi and Angelman syndromes / Mann MR, Bartolomei MS // Hum. Mol. Genet. 1999. -Vol. 8. -P. 1867−1873.

61. Matsuura, T. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome / Matsuura T, Sutcliffe JS, Fang P, Galjaard RJ, Jiang YH, Benton CS, Rommens JM, Beaudet AL // Nat. Genet.- 1997. -Vol. 15. -P. 74−77.

62. McArthur, M. A preference of histone HI for methylated DNA / McArthur M, Thomas JO // EMBO J. 1996. — Vol. 15. — P. 1705−1714.

63. McGrath, J. Nuclear transplantation in mouse embryos / McGrath J, Solter D // J. Exp. Zool. 1983. Vol. 228. — P. 355−362.

64. Mercer, RE. Loss of magel2, a candidate gene for features of Prader-Willi syndrome, impairs reproductive function in mice / Mercer RE, Wevrick R // PLoS One. 2009. — Vol. 4. — P. 4291.

65. Mertineit, С. Sex-specific exons control DNA methyltransferase in mammalian germ cells / Mertineit C, Yoder JA, Taketo T, Laird DW, Trasler JM, Bestor TH // Development. 1998. — Vol. 125. — P. 889−897.

66. Monk, M. Temporal and regional changes in DNA methylation in the embryonic, extraembryonic and germ cell lineages during mouse embryo development / Monk M, Boubelik M, Lehnert S // Development. 1987. -Vol. 99. -P. 371−382.

67. Nakada, Y. The human chromosomal gene for necdin, a neuronal growth suppressor, in the Prader-Willi syndrome deletion region / Nakada Y, Taniura H, Uetsuki T, Inazawa J, Yoshikawa К // Gene. 1998. — Vol. 213. — P. 6572.

68. Nakanishi, H. Loss of imprinting of PEG1/MEST in lung cancer cell lines / Nakanishi H, Suda T, Katoh M, Watanabe A, Igishi T, Kodani M, Matsumoto S, Nakamoto M, Shigeoka Y, Okabe T, Oshimura M, Shimizu E // Oncol. Rep. -2004. -Vol. 12. -P. 1273−1278.

69. Nan, X. MeCP2 is a transcriptional repressor with abundant binding sites in genomic chromatin / Nan X, Campoy FJ, Bird A // Cell. 1997. — Vol. 88. -P. 471−481.

70. Nasrin, N. DNA-binding properties of the product of the testis-determining gene and a related protein / Nasrin N, Buggs C, Kong XF, Carnazza J, Goebl M, Alexander-Bridges M//Nature.- 1991. -Vol. 354. -P. 317−320.

71. Nawaz, Z. The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily / Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O’Malley BW // Mol. Cell. Biol. 1999. -Vol. 19. -P. 1182−1189.

72. Nicholls, RD. Imprinting in Prader-Willi and Angelman syndromes / Nicholls RD, Saitoh S, Horsthemke В // Trends Genet. 1998. — Vol. 14. — P. 194−200.

73. Nicholls, RD. Genome organization, function, and imprinting in Prader-Willi and Angelman syndromes / Nicholls RD, Knepper JL // Annu Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. — Vol. 2. — P. 153−175.

74. Ogura, A. Development of normal mice from metaphase I oocytes fertilized with primary spermatocytes / Ogura A, Suzuki O, Tanemura K, Mochida K, Kobayashi Y, Matsuda J // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. Vol. 95. — P. 5611−5615.

75. Perez, E. Chromosome 22qll.2 deletion syndrome (DiGeorge and velocardiofacial syndromes) / Perez E, Sullivan KE // Curr. Opin. Pediatr. -2002. Vol. 14. — P. 678−683.

76. Phelan, MC. Deletion 22ql3.3 syndrome / MC Phelan // Orphanet. J. Rare. Dis. -2008. -Vol. 27. -P. 14.

77. Poyatos, D. Prader Willi syndrome patients: study of 77 patients / Poyatos D, Camprubl C, Gabau E, Nosas R, Villatoro S, Coll MD, Guitart M // Med. Clin. (Bare). 2009. — Vol. 133. — P. 649−656.

78. Prader, A. Ein syndrom von Adipositas, kleinwuchs, kryptochismus und ologophrenie nach myotonieartigem zustand in neugeborenalter / Prader A, Labhart A, Willi H // Schweiz. Med. Wochenschr. 1956. — Vol. 86. — P. 1260−1261.

79. Preece, MA. Genomic imprinting, uniparental disomy and foetal growth / Preece MA, Moore GE // Trends Endocrinol Metab. 2000.- Vol. 11. — P. 270−275.

80. Rapakko, K. UBE3A gene mutations in Finnish Angelman syndrome patients detected by conformation sensitive gel electrophoresis / Rapakko K, Kokkonen H, Leisti J // Am. J. Med. Genet A. 2004. — Vol. 126A. — P. 248 252.

81. Reik, W. Imprinting mechanisms in mammals / Reik W, Walter J // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. — Vol. 8. — P. 154−164.

82. Reik, W. Genomic imprinting: parental influence on the genome / Reik W, Walter J // Nat. Rev. Genet. 2001. — Vol. 2. — P. 21−32.

83. Rodriguez-Jato, S. Characterization of cis- and trans-acting elements in the imprinted human SNURF-SNRPN locus / Rodriguez-Jato S, Nicholls RD, Driscoll DJ, Yang TP I I Nucleic Acids Res. 2005. — Vol. 33. — P. 47 404 753.

84. Ronan, A. Atypical Angelman syndrome with macrocephaly due to a familial imprinting center deletion / Ronan A, Buiting K, Dudding T // Am. J. Med. Genet A. 2008. — Vol. 146A. — P. 78−82.

85. Rossant, J. Immortal germ cells? / J Rossant // Curr Biol. 1993. — Vol. 3. -P. 47−49.

86. Rougeulle, C. The Angelman syndrome candidate gene, UBE3A/E6-AP, is imprinted in brain / Rougeulle C, Glatt H, Lalande M // Nat. Genet. 1997. -Vol. 17. -P. 14−15.

87. Rougeulle, C. An imprinted antisense RNA overlaps UBE3A and a second maternally expressed transcript / Rougeulle C, Cardoso C, Fontes M, Colleaux L, Lalande M//Nat. Genet. 1998. — Vol. 19. -P. 15−16.

88. Runte, M. Exclusion of the C/D box snoRNA gene cluster HBII-52 from a major role in Prader-Willi syndrome / Runte M, Varon R, Horn D, Horsthemke B, Buiting К // Hum. Genet. 2005. — Vol. 116. — P. 228−230.

89. Russo, S. Novel mutations of ubiquitin protein ligase ЗА gene in Italian patients with Angelman syndrome / Russo S, Cogliati F, Viri M, Cavalleri F, Selicorni A, Turolla L, Belli S, Romeo A, Larizza L // Hum. Mutat. 2000. -Vol. 15. -P. 387.

90. Sachs, RK. A random-walk/giant-loop model for interphase chromosomes / Sachs RK, van den Engh G, Trask B, Yokota H, Hearst JE // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. Vol. 92. — P. 2710−2714.

91. Saitoh, S. Minimal definition of the imprinting center and fixation of chromosome 15qll-ql3 epigenotype by imprinting mutations / Saitoh S, Buiting K, Rogan PK, Buxton JL, Driscoll DJ, Arnemann J, Konig R,

92. Malcolm S, Horsthemke B, Nicholls RD // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. -Vol. 93. -P. 7811−7815.

93. Sanford, JP. Differences in DNA methylation during oogenesis and spermatogenesis and their persistence during early embryogenesis in the mouse / Sanford JP, Clark HJ, Chapman VM, Rossant J // Genes Dev. 1987. -Vol. l. -P. 1039−1046.

94. Sapienza, C. Genetic Imprinting in Human Disease / Sapienza C, Hall JG // The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 1995. — Vol. 1. -P. 437−458.

95. Sartori, S. Angelman syndrome due to a novel splicing mutation of the JJBE3A gene / Sartori S, Anesi L, Polli R, Toldo I, Casarin A, Drigo P, Murgia A // J Child Neurol. 2008. — Vol. 23. — P. 912−915.

96. Schulze, A. Exclusion of SNRPN as a major determinant of Prader-Willi syndrome by a translocation breakpoint / Schulze A, Hansen C, Skakkebaek NE, Bmndum-Nielsen K, Ledbeter DH, Tommerup N // Nat Genet. 1996. -Vol. 12. — P. 452−454.

97. Schumacher, A. Methylation analysis of the PWS/AS region does not support an enhancer-competition model / Schumacher A, Buiting K, Zeschnigk M, Doerfler W, Horsthemke В // Nat Genet. 1998. — Vol. 19. — P. 324−325.

98. Shemer, R. Structure of the imprinted mouse Snrpn gene and establishment of its parental-specific methylation pattern / Shemer R, Birger Y, Riggs AD, Razin A // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. Vol. 94. — P. 10 267−72.

99. Siomi, H. RNA-binding proteins as regulators of gene expression / Siomi H, Dreyfiiss G // Curr Opin Genet Dev.- 1997. Vol. 7. — P. 345−353.

100. Stoger, R. Maternal-specific methylation of the imprinted mouse Ig/2r locus identifies the expressed locus as carrying the imprinting signal / Stoger R, Kubicka P, Liu CG, Kafri T, Razin A, Cedar H, Barlow DP // Cell. 1993. -Vol. 73. -P. 61−71.

101. Surani, MA. Development of gynogenetic eggs in the mouse: implications for parthenogenetic embryos / Surani MA, Barton SC // Science 1983. — Vol. 222. -P. 1034- 1036.

102. Surani MA. Imprinting and the initiation of gene silencing in the germ line. Cell. 1998 May 1−93(3): 309−12.

103. Szabo, PE. Allele-specific expression of imprinted genes in mouse migratory primordial germ cells / Szabo PE, Hiibner K, Scholer H, Mann JR // Mech Dev. 2002. — Vol. 115. — P. 157−160.

104. Tajima, S. Regulation and function of DNA methylation in vertebrates / Tajima S, Suetake I // J Biochem. 1998. — Vol. 123. — P. 993−999.

105. Taniura, H. Necdin, a postmitotic neuron-specific growth suppressor, interacts with viral transforming proteins and cellular transcription factor E2F1 / Taniura H, Taniguchi N, Нага M, Yoshikawa К // J Biol Chem. 1998. — Vol. 273. -P. 720−728.

106. Tate, PH. Effects of DNA methylation on DNA-binding proteins and gene expression / Tate PH, Bird AP // Curr Opin Genet Dev. 1993. — Vol. 3. — P. 226−231.

107. Temple, IK. Imprinting in human disease with special reference to transient neonatal diabetes and Beckwith-Wiedemann syndrome / IK Temple // Endocr Dev. 2007. — Vol. 12. — P. 113−123.

108. Tilghman, SM. Parental imprinting of the H19 and Igf2 genes in the mouse / Tilghman SM, Bartolomei MS, Webber AL, Brunkow ME, Saam J, Leighton PA, Pfeifer K, Zemel S // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1993. — Vol. 58. -P. 287−295.

109. Tilghman, SM. Competitive edge at the imprinted Prader-Willi/Angelman region? / Tilghman SM, Caspary T, Ingram RS // Nat Genet. 1998. — Vol. 18. -P. 206−208.

110. Tremblay, KD. A paternal-specific methylation imprint marks the alleles of the mouse H19 gene / Tremblay KD, Saam JR, Ingram RS, Tilghman SM, Bartolomei MS //Nat Genet. 1995. — Vol. 9. — P. 407−413.

111. Uetsuki, T. Structure and expression of the mouse necdin gene. Identification of a postmitotic neuron-restrictive core promoter / Uetsuki T, Takagi K, Sugiura H, Yoshikawa К // J Biol Chem. 1996. — Vol. 271. — P. 918−924.

112. Voelkel-Meiman, K. Recombination-stimulating sequences in yeast ribosomal DNA correspond to sequences regulating transcription by RNA polymerase I /Voelkel-Meiman K, Keil RL, Roeder GS //Cell. 1987. -Vol. 48. — P. 1071−9.

113. Wandstrat, AE. Isolation and molecular analysis of inv dup (15) and construction of a physical map of a common breakpoint in order to elucidate their mechanism of formation / Wandstrat AE, Schwartz S // Chromosoma. -2000. Vol. 109. — P. 498−505.

114. Wutz, A. Imprinted expression of the Igf2r gene depends on an intronic CpG island / Wutz A, Smrzka OW, Schweifer N, Schellander K, Wagner EF, Barlow DP //Nature. 1997. — Vol. 389. — P. 745−749.

115. Yamamoto, Y. The human E6-AP gene (UBE3A) encodes three potential protein isoforms generated by differential splicing / Yamamoto Y, Huibregtse JM, Howley PM // Genomics. 1997. — Vol. 41. — P. 263−266.

116. Yamasaki, K. The novel gene, gamma2-COP (COPG2), in the 7q32 imprinted domain escapes genomic imprinting / Yamasaki K, Hayashida S, Miura K, Masuzaki H, Ishimaru T, Niikawa N, Kishino T // Genomics. 2000. — Vol. 68. -P. 330−335.

117. Yang, T. A mouse model for Prader-Willi syndrome imprinting-centre mutations / Yang T, Adamson ТЕ, Resnick JL, Leff S, Wevrick R, Francke U, Jenkins NA, Copeland NG, Brannan CI // Nat Genet. 1998. — Vol. 19. — P. 25−31.

118. Yoder, JA. DNA (cytosine-5)-methyltransferases in mouse cells and tissues. Studies with a mechanism-based probe / Yoder JA, Soman NS, Verdine GL, Bestor TH // J Mol Biol. 1997. — Vol. 270. — P. 385−395.

Заполнить форму текущей работой