Глутаматергические механизмы участия прилежащего ядра в процессе пищевого подкрепления

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Физиология
Страниц:
143


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Исследование нейрохимических механизмов подкрепления является одной го актуальных задач современной нейро физиологии. В работах Павловской физиологической школы под подкреплением понимают действие безусловного стимула, благодаря которому сочетанный с ним условный стимул приобретает способность вызывать эффект безусловного раздражителя в виде условного рефлекса (Асратян, 1977). Подкрепление лежит в основе таких важных физиологических и патологических процессов, как ассоциативное обучение и формирование наркотической зависимости, которые связывают с активностью внутримозговой системы & laquo-награды»- (Звартау, 1988- Koob, 1992- Самойлов, 1999- Беспалов, Звартау, 2000). В экспериментах, использующих методы электрической и химической самостимуляции (McBride et al., 1999) был выявлен ряд областей мозга, вовлекаемых в функционирование этой системы (латеральный гипоталамус, вентральная область покрышки, вентральный паллидум, гиппокамп, медиальная префронтальная кора и др.). Как показывают данные морфологических исследований, эти структуры связаны между собой прямыми и непрямыми связями, что предполагает наличие нескольких подсистем в рамках единой системы, обслуживающей механизмы подкрепления, каждая из которых, возможно, имеет свое собственное назначение. Исследования последних лет показали, что прилежащее ядро также входит в эху группу структур (Henry and White, 1995- Pontieri, 1996- Schultz et al., 1997- Self and Nestler, 1998- Albertiii et al., 2000- Martin and Ono, 2000- Paridmon et al., 2000).

Прилежащее ядро (n. accumbens) — это структура переднего мозга, являющаяся частью вентрального стриатума. До недавнего времени участие прилежащего ядра в механизмах подкрепления связывали с его дофаминергической системой, представленной волокнами, приходящими от дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (Chronister et al., 1981- Ikemoto, Panksepp, 1999- Шабанов и др, 2002). Однако большинство нейронов, дающих проекции в прилежащее ядро, синтезируют нейромедиатор глутамат. Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС млекопитающих (Spencer et al., 1976- Fonnum, 1984- Раевский, Георгиев, 1986- Tsumoto, 1990- Петров и др., 1997). Глутаматергические системы неостриатума и прилежащего ядра принимают участие в обеспечении процессов целенаправленного внимания, анализа сигналов, мотивации, обучения, памяти и, наряду с другими нейрохимическими системами этой структуры (дофаминергической, холинер гической, пегггидергическими), играют важную роль в организации адаптивных форм поведения (Отеллин, 1987- Отеллин, Арушанян, 1989- Саульская, 1990, 1993- 6

Saulskaya, Marsden, 1995- Шаляпина и др., 1998- Самойлов, 1999- Hauber et aL, 2000- Saulskaya, 2000- Smith-Roe and Kelley, 2000- Шуваев, Суворов, 2001). На нейронах прилежащего ядра конвергируют глутаматер гиче ские волокна, приходящие из префронтальной коры, амигдалы и гиппокампальной формации (Шаповалова и др., 1992- Brog et al., 1993- Wright et al., 1996- Горбачевская, Чивилева, 1998- Groenewegen et al., 1999- Meredith and Totterdell, 1999), то есть из областей мозга, участвующих в образовании ассоциации между безусловным и условным стимулами, в выборе доминирующей потребности, в оценке вероятности получения подкрепления (Шаповалова и др., 1992- Phillips, LeDoux, 1992- Bums et al., 1996- Симонов, 1997). Основными мишенями проекционных нейронов прилежащего ядра является вентральный паллидум, вентральная область покрышки и латеральный гипоталамус, связывающие ядро с мотивационными, висцеральными и моторными областями мозга (Nauta et al., 1978- Domesick, 1981- Heimer et al., 1991). Такая организация морфолошческих связей позволяет интегрированной в прилежащем ядре функционально различной информации влиять на мотивационное, эмоциональное и моторное обеспечение ряда безусловно-рефлекторных поведенческих реакций, на которых базируется подкрепление. В последние годы появились данные, свидетельствующие в пользу предположения об участии глутаматергической системы прилежащего ядра в процессе подкрепления, а именно:

1) Глутаматергические рецепторы прилежащего ядра вовлекаются в формирование наркотической адаптации и поведенческие проявления морфиновой (Martin et aL, 1999- Popik and Kolasiewich, 1999) и кокаиновой (Cornish, 1999- Bespalov et al., 2000- Li et al., 2000- Di Ciano and Everitt, 2001) зависимости-

2) Эксперименты с использованием методик самовведения в прилежащее ядро (Carlezon and Wise, 1996) демонстрируют подкрепляющие свойства антагонистов рецепторов глутамата-

3) Введение в прилежащее ядро антагонистов рецепторов глутамата провоцирует у сытых животных потребление корма (Maldonado-Irizarry et al., 1995- Kelley et al., 1999).

Однако имеется лишь одна работа, показывающая изменения активности глутаматергической системы прилежащего ядра при получении пищевого подкрепления (Rada et al., 1997). Не исследовано, какими нейрохимическими механизмами обусловлены эти изменения. В частности совершенно не изучена роль в этом процессе такого важного компонента глутаматергической системы, как высокоаффинный захват глутамата, который представляет собой перенос этого нейромедиатора из межклеточного пространства внутрь клетки с помощью высокоспецифичных белков-переносчиков. 7

Как было показано, одним из возможных факторов регуляции активности глутаматергической системы прилежащего ядра являются дофаминергические влияния (Mitchell and Doggett, 1980- Kalivas and Duffy, 1997). Данные поведенческих и фармакологических экспериментов указывают на возможность совместного участия этих нейрохимических систем в реализации локомоторной и исследовательской активности (Wu et aL, 1994- Attarian and Amalric, 1997- Choi et al., 2000- Taepavarapruk et al., 2000- David and Abraini, 2001- Kim et al., 2001), реакциях самостимуляции (Heidbreder et al., 1992X выработке и исполнении условно-рефлекторных реакций (Kelley and Delfs, 1991- Bums et aL, 1994- Smith-Roe and Kelley, 2000). Исходя из этих данных, представлялось целесообразным оценить роль дофаминергиче ских влияний в регуляции активности глутаматергической системы прилежащего ядра при получении пищевого подкрепления.

В основе подкрепления лежит удовлетворение какой-либо потребности. Поэтому одним из способов исследования центральных механизмов подкрепления является изучение действия естественных подкрепляющих стимулов (пищевых, оборонительных и др.). Именно такой подход был использован в данной работе. Предъявление безусловно-рефлекторных подкрепляющих стимулов сопровождается активацией эмоциогенных структур мозга, мотивационными перестройками, а также двигательными и вегетативными реакциями. Кроме того, получению подкрепления сопутствуют процессы более высокого уровня интеграции, например, связанные с анализом значимости подкрепления, с текущей оценкой вероятности удовлетворения потребности по сравнению с ранее имевшимся прогнозом (Симонов, 1997). При изучении механизмов подкрепления важно дифференцировать вклад отдельных процессов, сопровождающих предъявление подкрепляющего безусловного стимула. Одним из приемов, позволяющих это сделать, является функциональный анализ, основанный на применении целевых поведенческих тестов. Такой функциональный анализ в отношении глутаматергической системы прилежащего ядра ранее не осуществлялся. Ценность такого подхода заключается в том, что он дает возможность приблизиться к пониманию места прилежащего ядра и его глутаматергической системы в иерархии мозговых структур, обслуживающих процессы подкрепления.

Наиболее адекватным методическим подходом, позволяющим исследовать нейрохимические изменения в структурах центральной нервной системы в ходе разнообразных поведенческих тестов на одном и том же животном в условиях, максимально приближенных к естественным, является прижизненный внутримозго вой микродиализ. Сочетание этого метода с локальными фармакологическими воздействиями дает возможность произвести детальный анализ нейрохимических механизмов, 8 регулирующих активность нейромедиаторных систем даже таких небольших структур мозга, как прилежащее ядро. Микродиализ, отражающий поступление нейромедиаторов в межклеточное пространство мозга, является одним из лучших методов исследования объемной передачи, недавно предложенного механизма межклеточного взаимодействия, основанного на диффузии биолошче ски-активных веществ по межклеточному пространству и их взаимодействием с внесинапическими рецепторами (Отеллин, 1987- Отеллин, Арушанян, 1989- Сахаров, 1990- Zigmond, 1991- Schneider et al., 1994- Agnati et al., 1995- Саульская, 1997- Самойлов, 1999- Отеллин, Саульская, 2000). В настоящее время имеется очень мало данных об изменениях уровня межклеточного глутамата не только в прилежащем ядре, но и в других областях мозга в непатологических условиях при реализации поведенческих актов (Timmeiman and Westerink, 1997- Westerink and Oldenziel, 2001). В связи с этим, изучение закономерностей регуляции уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре при реализации физиологических функций, в регуляцию которых эта структура вовлечена, актуально в плане изучения функциональной роли и механизмов регуляции объемной глутаматергической передачи.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель данной работы — изучение нейрохимических и функциональных механизмов регуляции уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра в ходе получения животными пищевого подкрепления. Задачи исследования состояли в следующем:

1. Исследовать динамику изменений уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при предъявлении живогаым безусловно-рефлекторного подкрепляющего стимула — привлекательного во вкусовом отношении корма. Выяснить влияние новизны предъявляемого корма и пищевой депривации на этот процесс.

2. Изучить влияние блокады высокоаффинного захвата глутамата и блокады потенциал-управляемых натриевых каналов на вызванные потреблением корма изменения уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

3. Исследовать участие Di/D5 и D2/D3 рецепторов дофамина в регуляции уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма.

4. Исследовать, как меняется в межклеточном пространстве прилежащего ядра содержание глицина, агониста глицинового участка NMDA-рецегггоров глутамата, при предъявлении животным пищевого подкрепляющего стимула.

5. Изучить изменения уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при одновременном предъявления привлекательного во вкусовом отношении корма и условного сигнала, ранее сочетавшегося с болевым подкреплением. 9

6. Исследовал& raquo-, как замша ожидаемого пищевого подкрепления нейтральным имитатором корма или аверсивным пищевым стимулом отразится на изменениях уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Основные результата, полученные в работе, являются приоритетными. Впервые изучены нейрохимические механизмы, лежащие в основе рефляции уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при предъявлении безусловно-рефлекторного подкрепляющего стимула — привлекательного во вкусовом отношении корма. А именно, установлено, что снижение уровня глутамата, наблюдаемое в ходе потребления корма, является следствием активации высокоаффинного захвата глутамата и контролируется дрфаминергической системой прилежащего ядра с использованием Е^/С^ но не Е^Ю- рецепторов дофамина. Продемонстрировано также, что уровень глицина -аллостерического модулятора ЫМОА-рецепторов, снижается в ходе получения пищевого подкрепления. Такие данные в литературе отсутствуют. В работе впервые показано, что связанное с получением пищевого подкрепления падение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра не зависит от уровня пищевой мотивации и от новизны предъявляемого пищевого стимула. Абсолютно новыми являются данные о том, что изменения условий получения пищевого подкрепления, сопровождающиеся рассогласованием ожидаемой и реальной значимости подкрепления, сопровождаются выбросом глутамата в межклеточное пространство прилежащего ядра.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ Полученные в работе данные об изменении уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра в ходе предъявления пищевых подкрепляющих стимулов имеют теоретическое значение для нейрохимии базальных ганглиев, так как демонстрируют ранее неизвестные механизмы вовлечения глутаматергической системы прилежащего ядра в контроль пищевого поведения и расширяют представления об участии этой структуры в процессах подкрепления. Результаты исследований, выявляющие избирательную зависимость уровня глутамата от активности разных групп рецепторов дофамина и процесса высокоаффинного захвата глутамата, дополняют сведения о дофаминер гаческих механизмах регуляции глутаматергических процессов в прилежащем ядре в ходе реализации поведения. Показанные в работе нейрохимические закономерности регуляции уровня глутамата и глицина в межклеточном пространстве прилежащего ядра в ходе получения пищевого подкрепления и вовлечение в эти механизмы Б2 рецепторов дофамина и процессов обратного захвата глутамата могут представлять интерес для понимания возможных нейрогенных механизмов, лежащих в основе нарушений аппетита при депрессивных состояниях (булимия, анорексия), а также для клинических исследований, затрагивающих вопросы профилактики и лечения этих состояний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные результаты работы были доложены на XVBI Съезде Физиологического общества им. И. ППавлова (Казань, 2001) — VHI Международном симпозиуме & laquo-Базальные ганглии и поведение в норме и при патологии& raquo- (Санкт-Петербург, 2002) — Международных конференциях: & laquo-Механизмы функционирования висцеральных систем& raquo- (Санкт-Петербург, 1999), «Mechanisms of adaptive behavior» (Санкт-Петербург, 1999), & laquo-Механизмы функционирования висцеральных систем& raquo-, посвященной 75-летию со дня рождения А. МУголева (Санкт-Петербург, 2001) — VII Всероссийской школе молодых ученых & laquo-Актуальные проблемы нейробиологии& raquo- (Казань, 2000) — Четвертой и Пятой Всероссийских медико-биологических конференциях молодых исследователей & laquo-Человек и его здоровье& raquo- (Санкт-Петербург, 2001- Санкт-Петербург, 2002) — П Российской конференции молодых ученых & laquo-Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины& raquo- (Москва, 2001).

Результаты и теоретические положения, изложенные в работе, использованы в курсе лекций & laquo-Введение в нейрофизиологию& raquo- в Санкт-Петербургском Государственном Техническом Университете (СПбГТУ).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 16 научных работ: 5 статей и 11 тезизов. Работа поддержана грантами РФФИ (Проекты № 98−04−48 557, № 01−04−49 607), грантом Сороса ISSEP 2000 г. и Научной Программой СПбНЦ 2002 г.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов и обсуждения собственных наблюдений- общего заключения, выводов и библиографии. Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста, иллюстрирована 31 рисунком и 5 таблицами. Указатель литературы включает 41 русский и 312 иностранных источников.

6. ВЫВОДЫ:

1. Получение пищевого подкрепления в виде привлекательного во вкусовом отношении корма сопровождается снижением уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра. Этот эффект не зависит от пищевой депривации и от того предъявляется корм впервые или повторно.

2. Снижение уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре в ходе потребления корма предотвращается введением в эту структуру блокатора высокоаффинного захвата глутамата и, следовательно, зависит от активности системы высокоаффинного захвата.

3. Вызванное потреблением корма снижение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра блокируется тетродотоксином, что свидетельствует о нейронной регуляции этого процесса.

4. Процесс снижения уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра в ходе потребления корма находится под контролем дофаминергической системы прилежащего ядра и реализуется с участием D2/D3, но не D1/D5, рецепторов дофамина.

5. Потребление привлекательного во вкусовом отношении корма сопровождается снижением в межклеточном пространстве прилежащего ядра уровня глицина -эндогенного агониста глицинового участка NMDA рецепторов глутамата. Этот процесс регулируется дофаминергическими влияниями с участием D2/D3 рецепторов дофамина.

6. Предъявление животному, потребляющему корм, условного стимула, ранее сочетавшегося с болевым подкреплением, вызывает повышение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

7. Замена ожидаемого пищевого подкрепления несъедобным имитатором корма, а также аверсивным пищевым стимулом приводит к повышению уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

8. Усиление выброса глутамата в межклеточное пространство прилежащего ядра при несовпадении прогнозируемой и реальной значимости подкрепления позволяет предполагать участие глутаматергической системы прилежащего ядра в процессах пищевого подкрепления на этапе сопоставления реального результата подкрепления с ожидаемым.

116

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования функциональной роли глутаматергической системы прилежащего ядра демонстрируют, что экзогенное изменение активности этой системы приводит к нарушению таких сложных форм поведения, как ассоциативное обучение, приобретение нового навыка, исследовательское поведение (Coiy-Slechta et al., 1999- Kelley et al., 1999- Smith-Roe et al., 1999). Многие авторы отмечали участие прилежащего ядра в центральных механизмах подкрепления (Henry and White, 1995- Ikemoto and Panksepp, 1999- Albertin et al., 2000- Martin and Ono, 2000- Parkinson et al., 2000). В то же время, установлено, что вмешательство в функционирование глутаматергической системы этой структуры вызывает изменение безусловно-рефлекторных компонентов поведенческой реакции (Kelley and Throne, 1992- Bums et al., 1994- Attarian and Amalric, 1997- Kelley et al., 1999- Swanson and Kalivas, 2000). В частности, как было недавно установлено, блокада

109 глутаматершческих рецепторов в Shell отделе прилежащего ядра провоцирует у сытых животных потребление корма (Kelley et al., 1999). Данные, полученные в нашей работе свидетельствуют о том, что потребление привлекательного во вкусовом отношении корма вызывает падение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра. Таким образом, наши и литературные данные позволяют предположить, что снижение активности глутаматергической системы прилежащего ядра является коррелятом потребления корма.

Учитывая связи прилежащего ядра с мотивационно-значимыми областями мозга, мы предположили, что пищевая деиривация может оказывать влияние на изменение уровня глутамата в ходе потребления корма. Между тем, в работе установлено, что вызванное потреблением корма снижение уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре не зависит от степени пищевой депривации. Эти данные показывают, что пищевая мотивация, по-видимому, не влияет на активность глутаматергической системы прилежащего ядра в ходе получения пищевого подкрепления.

Полученные в работе данные демонстрируют также отсутствие прямой зависимости между изменением уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра и двигательными и вегетативными процессами, сопровождающими получение пищевого подкрепления, поскольку грызение имитатора корма, равное по времени потреблению порции корма вызывает подъем, а не снижение уровня межклеточного глутамата. Кроме того, потребление корма на фоне предъявления аверсивно-значимого условного стимула происходит на фоне подъема уровня глутамата. Следовательно, падение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра не является неприменным условием акта еды и характеризует иные компоненты процесса получения пищевого подкрепления.

Получение подкрепления является одним из компонентов процесса ассоциативного обучения. Однако, результаты работы показали, что, вызванное потреблением корма, падение уровня глутамата в межклеточном пространстве не зависит от того, предъявляется ли корм впервые, или повторно. Это позволяет говорить о том, что новизна корма, а, следовательно, и процессы, связанные с ассоциированием нового стимула и окружающей обстановки, по-видимому, не оказывают влияния на активность глутаматергической системы при получении пищевого подкрепления.

Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что изменение эмоционального состояния животного во время получения пищевого подкрепления путем предъявления крысе, потребляющей корм, условного звукового сигнала, ранее сочетавшегося с болевым раздражением, не только предотвращает падение уровня межклеточного глутамата, но и

110 приводит к дополнительному выбросу глутамата в межклеточное пространство изучаемой структуры. Эти данные позволили предположить, что активность глутаматергической системы прилежащего ядра при получении пищевого подкрепления отражает изменения эмоционального состояния животного в ходе этого процесса. Но наши дальнейшие исследования и анализ литературных данных (Saulskaya and Marsden, 1995) показали, что ни само болевое подкрепление, ни предъявление условного звукового сигнала, ранее с ним сочетавшегося, не приводит к немедленным изменениям уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра. Эти факты указывают на то, что дополнительный выброс глутамата в прилежащем ядре, наблюдаемый при предъявлении условного звукового сигнала на фоне пищевого подкрепления, по всей видимости, определяется не только негативными эмоциональными воспоминаниями, связанными с действием условного стимула. С нашей точки зрения, еще одним вероятным фактором, инициирующим выброс глутамата в данной экспериментальной ситуации, является несовпадение прогнозируемой и реальной значимости пищевого подкрепления, в связи с одновременным предъявлением корма и аверсивного условного стимула. Это предположение выглядит особенно вероятным, если принять во внимание, что гиппокамгальная формация и префронтальная кора — структуры, являющиеся основными афферентами прилежащего ядра, вовлекаются в прогнозирование вероятности удовлетворения потребности (Симонов, 1997).

Для подтверждения этого предположения, были проведены эксперименты, в ходе которых животному, ожидавшему получения пищевого подкрепления, предъявляли его несъедобный имитатор или аверсивный пищевой стимул. Было показано, что замена ожидаемого корма его нейтральным имитатором, или аверсивным пищевым стимулом также вызывает немедленный выброс глутамата в межклеточное пространство прилежащего ядра, в то время как предъявление этих стимулов животным, не ожидавшим получения пищевого подкрепления, не сопровождается подобными изменениями.

Таким образом, в трех различных ситуациях, характеризующихся рассогласованием планируемой и реальной значимости подкрепления, наблюдается немедленный дополнительный выброс глутамата в прилежащем ядре. Мы предполагаем, что этот выброс, возможно, отражает вовлечение глутаматергических входов прилежащего ядра в процесс текущей оценки значимости получаемого подкрепления и может быть направлен на коррекцию пищевого поведения. Эта точка зрения подкрепляется литературными данными, свидетельствующими в пользу возможного участия всех отделов стриатума, в том числе и прилежащего ядра, в выборе и смене стратегий поведения, в чередовании отдельных фрагментов поведения (Kelley et al., 1999-

Ill

Redgrave et al., 1999- Толкунов, 2002- Шаляпина и др., 2002). Морфологические данные также указывают на то, что в самом характере построения афферентных и эфферентных связей прилежащего ядра заложена возможность участия этой структуры в коррекции текущего пищевого поведения. Прилежащее ядро, которое многие исследователи называют также лимбическим отделом стриатума, получает афферентные глутаматер гические проекции из префронтальной коры, гиппокампа, амигдалы, неспецифических ядер таламуса и дофаминергические проекции из вентральной области покрышки (Шаповалова и др., 1992- Joel and Weiner, 2000). Обработанная в этой структуре лимбическая информация, через ряд последовательных переключений, передается к моторным, висцеральным и ассоциативным областям мозга: к латеральному гипоталамусу, вентральной тегментарной области, компактной части черной субстанции, а также, через вентральный паллидум и ретикулярную часть черной субстанции, проецируется к медиодорсальным ядрам таламуса, и, далее, к лимбическим и ассоциативым областям префронтальной коры (Percheron et al., 1994- Шуваев, Суворов 2001). Благодаря такой системе проекций прилежащее ядро, относясь к лимбической части стриатума, также оказывает влияние на функционирование остальных отделов стриатума — моторного и ассоциативного (Рис. 31) и может принимать участие в координации висцеральных, моторных, эмоциональных и мотивационных компонентов поведения (Шаповалова и др., 1992- Саульская и др., 1999- Ikemoto and Panksepp, 1999). Известно, что проекционными нейронами прилежащего ядра являются тормозные ГАМК-ергические нейроны. Основным фактором, определяющим активность этих нейронов, служат глутаматергические входы прилежащего ядра (Janak et al., 1999). Следовательно, от активности глутаматергической системы зависит выраженность тормозных ГАМК-ергических влияний нейронов прилежащего ядра на эфферентные структуры. Повышение уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре, возможно, отражает усиление глутаматер гичееких влияний на нейроны этой области мозга. По литературным данным, структурой, которая может опосредовать влияния прилежащего ядра на пищевое поведение является латеральный гипоталамус, к которому прилежащее ядро посылает тормозные ГАМК-ергические проекции (Maldonado-Irizarry et al., 1995- Kelley et al., 1999). Можно предположить, что повышение активности ГАМК-ергических нейронов прилежащего ядра вследствие выброса глутамата усиливает тормозные влияния этой структуры на латеральный гипоталамус, имеющий выходы на висцеральные центры ствола мозга и играющий важную роль в инициации пищевого поведения (Anand and Brobeck, 1951- Кассиль, 1997- Stratford and Kelley, 1999- Elmquist et al., 1999). Повышение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра, наблюдаемое в

Рис. 31. Схема участия прилежащего ядра в организации моторного, ассоциативного и лимбического функциональных кругов (По: Joel and Weiner, 2000 с изменениями). Обозначения: GP — бледный шар, Ml — моторная кора, MD -медиодорсальные ядра таламуса, MDm — медиальное медиодорсальное таламическое ядро, NA — прилежащее ядро (nucleus accumbens), PFC — префронтальная кора, PMC -премоторная кора, SMA — добавочная моторная область, SNC — компактная часть черной субстанции, SNR — ретикулярная часть черной субстанции, VAdc, VAmc, VApc -переднее вентральное ядро таламуса, (плотноклеточная, крупноклеточная и мелкоклеточная части), VTA — вентральная тегментарная область.

113 тестах, связанных с вынужденной коррекцией пищевого поведения, возможно, способствует активации и других проекционных нейронов этой структуры. Установлено, что глутаматергическая стимуляция прилежащего ядра может оказывать как тормозные, так и возбуждающие влияния на функционирование неостриатума (Сеульская, 1990, 1992), связанного через бледный шар и ядра таламуса с областями первичной моторной и премоторной коры и играющего важную роль в регуляции приспособительного поведения (Шаповалова, 1989- Войлокова, 1994- Саульская, Марсден, 1994- Шаляпина и др., 1998- Суворов, Шуваев, 2001). Морфологической основой этих влияний являются непрямые связи прилежащего ядра с неостриатумом через черную субстанцию, а также вентральный паллидум и кору (Рис. 31). По-видимому, с использованием этих каналов связи прилежащее ядро, может влиять на контролируемые неостриатумом моторные компоненты пищевого поведения.

Таким образом, глутаматергическая система прилежащего ядра может, по-видимому, при необходимости, вовлекаться в коррекцию пищевого поведения, контролируя активность тормозных проекционных нейронов этой структуры, связывающих прилежащее ядро с отделами мозга, такими как неостриатум и латеральный гипоталамус, принимающими непосредственное участие в осуществлении двигательных и вегетативных компонентов акта еды. По нашим данным, подобный контроль реализуется в ситуациях, требующих торможения текущего пищевого поведения, в связи с несоответствием ожидаемого и реального результата подкрепления и, возможно, необходимостью выбора новой поведенческой стратегии. В то же время, предъявление пищевого подкрепляющего стимула, приводившее к потреблению корма сопровождается торможению активности глутаматергической системы прилежащего ядра (по показателям выброса глутамата). Этот процесс приводит, по-видимому, приводит к снятию тормозных влияний ГАМКергических нейронов прилежащего ядра на эфферентные структуры, одной из которых является латеральных гипоталамус, и активации пищевого поведения.

Исследование нейрохимических механизмов, ответственных за снижение уровня глутамата при получении пищевого подкрепляющего стимула, позволило заключить, что вызванное потреблением корма снижение уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре предотвращается введениями в эту структуру блокатора высокоаффинного захвата глутамата. Таким образом, в данной работе впервые продемонстрировано, что падение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра, наблюдаемое в ходе потребления корма, связано с активизацией высокоаффинного захвата глутамата. Кроме того, было установлено, что вызванное пищевым подкреплением падение уровня

114 межклеточного глутамата в прилежащем ядре купируется блокадой D2/D3 рецепторов дофамина и не зависит от блокады D1/D5 рецепторов.

Дофаминергическая регуляция активности глутаматергической системы прилежащего ядра не ограничивается влиянием на уровень глутамата. Как продемонстрировано в наших исследованиях, уровень межклеточного глицина в прилежащем ядре также снижается в ходе пищевого подкрепления. По нашим данным, этот процесс также регулируется дофаминергической системой прилежащего ядра через D2/D3 рецепторы дофамина. Эти рецепторы выявлены на мембранах астроцитов, которые, как предполагают, являются основным источником глицина в прилежащем ядре (Danysz and Parsons, 1998). Возможно, что астроциты контролируют глиальный выброс глицина в межклеточное пространство прилежащего ядра в ходе пищевого подкрепления. Таким образом, участие дофаминергических мезенцефалических афферентных входов прилежащего ядра в регуляции активности глутаматергической системы этой структуры в ходе пищевого подкрепления осуществляется за счет снижения уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра, а также — снижения уровня глицина, возможным следствием которого является подавление активности NMDA-рецепторов глутамата.

Основным источником дофамина в прилежащем ядре являются дофаминер гиче ские проекции из вентрального мезенцефалличе ского тегментума (Bjorklund and Lindvall, 1986). Полученные нами данные, позволяют говорить о том, что процесс снижения уровня глутамата и глицина в межклеточном пространстве прилежащего ядра находится под контролем дофаминергических афферентных проекций из среднего мозга, и ключевая роль в этом процессе принадлежит рецепторам дофамина семейства D2.

Таким образом, в работе изучено вовлечение глутаматергической системы прилежащего ядра в механизмы пищевого подкрепления. Показано снижение активности этой системы (по показателям выброса глутамата) при получении пищевого подкрепления. Установлено, что это снижение уровня межклеточного глутамата. вызванно дофаминергическими влияниями, которые, по всей видимости, направлены на регуляцию обратного захвата глутамата. Продемонстрировано усиление выброса глутамата в прилежащем ядре при необходимости коррекции пищевого поведения, в связи с изменением значимости подкрепления, что позволяет предполагать вовлечение глутаматергической системы этой структуры в процессы, связанные с анализом результата подкрепления по сравнению с имевшимся прогнозом.

115

ПоказатьСвернуть

Содержание

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА.

2.1.1. Внутренняя организация прилежащего ядра.

2.1.2. Афферентные связи прилежащего ядра.

2.1.3. Эфферентные проекции прилежащего ядра.

2.2. ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКАЯ ТРАНСМИССИЯ В ПРИЛЕЖАЩЕМ ЯДРЕ.

2.2.1. Организация глутаматергаческой системы прилежащего ядра.

2.2.2. Рефляция активности глутаматергаческой системы прилежащего ядра.

2.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ С ДРУГИМИ НЕЙРОХИМИЧЕСКИМИ СИСТЕМАМИ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА.

2.3.1. Механизмы влияния глутаматергаческой системы прилежащего ядра на активность дофаминергической системы.

2.3.2. Механизмы влияния дофаминергической системы прилежащего ядра на активность глутаматергической системы.

2.3.3. Котрансмиссия дофамина и глутамата.

2.4. УЧАСТИЕ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ.

2.4.1. Характеристика понятия подкрепления.

2.4.2. Исследование роли прилежащего ядра в процессах подкрепления.

2.4.3. Участие нейрохимических систем прилежащего ядра в реакциях самовведения.

2.4.4. Изменение активности нейрохимических систем прилежащего ядра в ходе удовлетворения доминирующей потребности.

2.4.5. Изменение активности нейрохимических систем прилежащего ядра в ходе аверсивных реакций.

2.4.6. Вовлечение нейрохимических систем прилежащего ядра в условно-рефлекторные реакции.

2.5. ВОВЛЕЧЕНИЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА

В ПРОЦЕССЫ ПОДКРЕПЛЕНИЯ (постановка задач).

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДА.

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ЖИВОТНЫЕ.

3.3. ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ОПЫТОВ.

3.3.1. Изготовление диализной канюли.

3.3.2. Операция имплантации диализной канюли.

3.3.3. Сбор порций диализата (диализный эксперимент).

3.3.4. Морфологический контроль.

3.3.5. Качественный и количественный анализ диализата на содержание аминокислот н статистическая обработка полученных результатов.

3.4. СЕРИИ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

3.4.1. Получение пищевого подкрепляющего стимула.

3.4.2. Нейрохимический анализ изменения уровня глутамата при получении пищевого подкрепляющего стимула.

3.4.3. Потребление корма на фоне пищевой депривации.

3.4.4. Потребление корма на фоне действия аверсивного звукового сигнала.

3.4.5. Замена ожидаемого пищевого подкрепления несъедобным имитатором корма.

3.4.6. Замена ожидаемого пищевого подкрепления аверсивным пищевым стимулом.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ГЛУТАМАТА В МЕЖКЛЕТОЧНОМ ПРОСТРАНСТВЕ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА ПРИ ПРЕДЪЯВЛЕНИИ КРЫСАМ ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЯЮЩЕГО СТИМУЛА.

4.1.1. Фоновый уровень глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

4.1.2. Поведение крыс при предъявлении пищевого подкрепляющего стимула.

4.1.3. Изменение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма.

4.1.4. Изменение уровня глутамата при отказе от корма.

4.2. НЕЙРОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОЦЕССА СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ

Г ЛУТАМАТА ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЯЮЩЕГО СТИМУЛА.

4.2.1. Влияние блокады натриевых каналов на изменение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма.

4.2.2. Влияние блокады рецепторов дофамина и Т>г семейств на изменения уровня глутамата при потреблении корма.

4.2.3. Влияние блокады высокоафинного захвата глутамата на изменение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма.

4.3. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ГЛУТАМАТА В

ХОДЕ ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ.

4.3.1. Сравнение изменения уровня глутамата при потреблении корма в прилежащем ядре и септуме.

4.3.2. Сравнение изменения уровня глутамата при первом и повторном потреблении нового корма.

4.3.3. Влияние пищевой депривации на вызванное потреблением корма изменение уровня глутамата в межклеточном пространстве прилежащего ядра.

4.3.4. Изменение уровня глутамата при одновременном предъявлении корма и условного сигнала, ранее сочетавшегося с болевым подкреплением.

4.3.5. Изменение уровня межклеточного глутамата в прилежащем ядре при замене пищевого подкрепления несъедобным имитатором корма.

4.3.6. Изменение уровня глутамата при замене пищевого подкрепления аверсивным пищевым стимулом.

4.4. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ГЛИЦИНА В МЕЖКЛЕТОЧНОМ ПРОСТРАНСТВЕ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЯЮЩЕГО СТИМУЛА.

4.4.1. Фоновый уровень глицина.

4.4.2. Изменение уровня глицина в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма.

4.4.3. Изменение уровня глицина в межклеточном пространстве прилежащего ядра при потреблении корма на фоне фармакологических воздействий.

Список литературы

1. Андреева Н. Г., Обухов Д. К. Эволюционная морфология нервной системы позвоночных. Лань, СПб, 1999. 381с.

2. Антонов С. М. Переносчики нейромедиаторов: рецепторная, транспортная и канальная функции. Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 37 (4): 248−252. 2001.

3. Анохин П. К. Биология и физиология условного рефлекса. Медицина, М., 1968. 547с.

4. Асратян Э. А. Очерки по высшей нервной деятельности. Издательство Академии Наук Армянской ССР, Ереван, 1977. 347с.

5. Балабан П. М Понятие подкрепления в исследовании простых нервных систем. Журн. высш. нерв, деятельности. 47 (2): 46−49. 1997.

6. Батуев А. С. Высшая нервная деятельность. Высшая школа, М, 1991. 256 с.

7. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов ШДОА-рецепторов. Невский диалект, СПб, 2000. 295 с.

8. Войлокова Н. Л. Роль дофаминореактивных систем коры и неостриатума в организации ситуационных условных рефлексов. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 80 (1): 65−71. 1994

9. Горбачевская А. И., Чивилева О. Г. Пространственная организация афферентных проекций прилежащего ядра мозга собаки. Морфология. 114 (4): 22−23. 1998.

10. Данилова Н. Н., Крылова А. Л. Физиология высшей нервной деятельности. Учебная литература, М., 1997. 431с.

11. Дрягин Ю. М. Роль головки хвостатого ядра и орбитальной коры нейрональную активность покрышки среднего мозга при пищевом рефлексе у кошек. Физиол. журн. им. И М Сеченова. 81(8): 180−184. 1995.

12. Звартау Э. Э. Методология изучения наркотоксикоманий. Итоги науки и техники ВИНИТИ (серия & laquo-Нарколошя»-). 1: 1−168. 1988.

13. Кассиль Л. Г. Пищевое поведение в онтогенезе. Наука, Л., 1990, 219 с.

14. Котляр Б. И. Механизмы формирования временной связи. Издательство МГУ, М, 1977. 207 с.

15. Михайлов А. В. Участие структур стриато-таламо-кортикальной системы в инструментально-оборонительном условном рефлексе. Физиол. журн. им. И. М Сеченова. 81 (8): 185−189. 1995. 117

16. Отеллин В. А. Межклеточное пространство и несинаптические межнейронные связи головного мозга млекопитающих. Арх. анатомии, гистологии и эмбриологиии. 92 (9): 5−19. 1987.

17. Отеллин В. А., Арушанян Э. Б. Нигро-стрио-нигральная система. Медицина, М., 1989. 271с.

18. Отеллин В. А., Саульская Н. Б. Межклеточная интеграция в центральной нервной системе. Российск. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 86 (7): 801−810. 2000.

19. Павлов И. П. Избранные труды по физиологии высшей нервной деятельности. М. Учпедгиз. 1950

20. Павлов И. П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных. Гиз, М., 1925. 380 с.

21. Петров В. И., Пиотровский Л. Б., Григорьев И. А. Возбуждающие аминокислоты. Волгоград. 1997. 167с.

22. Раевский К. С., Георшев В. П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. Медицина, М., 1986. 238 с.

23. Самойлов М. О. Мозг и адаптация. Институт физиолоши им. И. П. Павлова, СПб, 1999. 271с.

24. Саульская Н. Б. Влияние одновременной дофамин- и глутаматергической стимуляции прилежащего ядра на статический выброс дофамина в стриатуме свободно двигающихся крыс. Нейрофизиология. 22(5): 631−635. 1990.

25. Саульская Н. Б. Влияние изолированных и совместных введений 6-щдрокси-дофамина в прилежащее ядро и черную субстанцию на поведение у крыс. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 78 (4): 14−20. 1992.

26. Саульская Н. Б. Влияние блокады глутамагергических входов стриатума на регуляцию прилежащим ядром экстраклеточного дофамина стриатума. Нейрофизиология. 1 (4): 302−304. 1993.

27. Саульская Н. Б. Объемная передача, как способ межнейронального взаимодействия в стриатуме. Журн. высш. нерв, деятельности. 47 (2): 362−373. 1997.

28. Саульская Н. Б., Марсден Ч. А. Участие глутаматергического входа прилежащего ядра в регуляции синаптического выброса дофамина в процессе ассоциативного обучения. Физиол. журнал им. ИМ. Сеченова. 80 (12): 45−54. 1994.

29. Саульская Н. Б., Пудовкина О. Л., Горбачевская А. И. Усиление выброса глутамата в прилежащем ядре у крыс с разрушенной гиппокампальной формацией в ходе118эмоционального условного ответа. Журн. высш. нерв, деятельности. 49 (2): 245−253. 1999.

30. Сахаров Д. А. Множественность нейротрансмигтеров: функциональное значение. Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 26 (5): 733−741. 1990.

31. Симонов П. В. Мотивированный мозг. Наука, М, 1987. 269 с.

32. Симонов П. В. Мозговые механизмы эмоций. Журн. высш. нерв, деятельности. 47 (2): 320−328. 1997.

33. Словарь физиологических терминов. Под ред. О. Г. Газенко. Наука, М., 1987. 340 с.

34. Толкунов Б. Ф. Популяции реактивных к поведению нейронов в неостриатуме мозга обезьяны. РоссиЙск. физиол. журн. им. ИМ. Сеченова. 88 (10): 1241−1249. 2002.

35. Шабанов П. Д, Лебедев A.A., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. Лань, СПб, 2002. 207с.

36. Шаляпина В. Г., Ракицкая В. В., Родионов Г. Г. Участие дофаминергических процессов в стриатуме в действии кортиколиберина на поведение активных и пассивных крыс. Российск. физиол. журнал им. И. М. Сеченова. 88 (2): 213−219. 2002.

37. Шаляпина В. Г., Рыбникова Е. А., Ракицкая В. В., Туркина Е. В. Дофаминергические механизмы неостриатума в регуляции кортиколиберином приспособительного поведения. Российск. физиол. журнал им. И. М. Сеченова. 84 (10): 1146−1151. 1998.

38. Шаповалова К. Б. Активация холинергической системы стриатума улучшает внимание к условно-рефлекторным стимулам. Российск. физиол. журнал им. И. М, Сеченова. 84 (7): 589−602. 1998.

39. Шаповалова К. Б. Неостриатум и регуляция произвольного движения в норме и патологии. Физиология человека. 16 (3): 78−92. 1989.

40. Шуваев В. Т., Суворов Н. Ф. Базальные ганглии и поведение. Наука, СПб, 2001. 278с.

41. Abekawa T., Ohmori T., Koyata Т. Effects of repeated administration of a high dose of methamphetamine on dopamine and glutamate release in rat striatum and nucleus accumbens. Brain Res. 643 (½): 276−281. 1994. 119

42. Agnati L.F., Zoli M., Stromberg I., Fuxe K. Intercellular communication in the brain: wiring versus volume transmission. Neuroscience. 69 (3): 711−726. 1995.

43. Albertin S.V., Mulder A.B., Tabuchi E., Zugaro M.B., Wiener S.I. Lesions of the medial shell of the nucleus accumbens impair rats in finding larger rewards, but spare reward-seeking behavior. Behav Brain Res. 117 (1−2): 173−83. 2000.

44. Albin R. L., Macowiec R.L., Hollingsworth Z. R., Dure I.V., Penney J.P., Young A.V. Excitatory amino acid binding sites in the basal ganglia of the rat: a quantitative autoradiographic stud)'. Neuroscience. 46 (1): 35−38. 1992.

45. Alheid G.H., Heimer L.L. New perspective in basal forebrain organization of special relevance for neuropsychiatric disorders: The suiopallidal amygdaloid and corticopetal components of substantia innominata. Neuroscience. 1988. 27(1): 1−39

46. Alexander G.M., Grothusen J.R., Gordon S.W., Schwartzman R.J. Intracerebral microdialysis study of glutamate reuptake in awake, behaving rats. Brain Res. 766: 1−10. 1997.

47. Alford S., Frenguelli B.G., Schofield J.C., Collingridge G.L. Characterization of Ca signals induced in hippocampal CA1 neurons by the synaptic activation of NMDA receptors. J. Physiol. 469: 693−716. 1993.

48. Alheid G.J., Heimer L.L. New perspective in basal forebrain organization of special relevance for neuropsychiatric disorders. The striopallidal, amygdaloid and corticopetal components of substantia innominata. Neuroscience. 27 (1): 1−39. 1988.

49. Anand B. K, Brobeck J.R. Localization of a feeding center in the hypotalamus of the rat. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 77: 323−324. 1951.

50. Antonov S.N., Roux M.J., Supplisson S. Comparison of glycine depletion produced by glial and neuronal glycine transporters. Soc. Neuroscience Abstr. 24: 2073. 1998.

51. Anwyl R. Modulation of vertebrate neuronal calcium channels by transmitters. Brain Res. Rev. 16 (3): 265−281. 1991.

52. Araque A., Li N., Doyle R.T., Haydon P.G. SNARE protein-dependent glutamate release from astrocytes. J. Neuroscience. 20 (2): 666−73. 2000.

53. Armstrong D.L., White R.E. An enzymatic mechanism for potassium channel stimulation through pertussin-toxin-sensitive G proteins. Trends in Neuroscience. 15 (10): 403−408. 1992. 120

54. Aronin N., DiFiglia M. The subcellular localization of the G-protein in the basal ganglia reveals its potential role in both signal transduction and vesicle trailing. J. Neuroscience, 12 (9): 3435−3444. 1992.

55. Baca S.M., Lipska B.K., Egan M.F., Bachus S.E., Ferguson J.N., Hyde T.M. Effects of prefrontal cortical lesions on neuropeptide and dopamine receptor gene expression in the striatum-accumbens complex. Brain Res. 797 (1): 55−64. 1998.

56. Bardgett ME, Henry JD. Locomotor activity and accumbens Fos expression driven by ventral hippocampal stimulation require D1 and D2 receptors. Neuroscience. 94 (1): 59−70. 1999.

57. Bardo M.T., Donohew N.G., Harrington N.G. Psychobiology of novelty-seeking behavior. Behav. Brain Res. 77: 23−43. 1996.

58. Barnes J.M., Barnes N.M., Costall B., Naylor R.J. The actions of N-propylnorapomorphine and selective dopamine D1 and D2 receptors agonists to modify the release of 3H. dopamine from the rat nucleus accumbens. Neuropharmacology. 29 (4): 326−337. 1990.

59. Baskys A., Metabotropic receptors and «slow» excitatory action of glutamate agonists in the hippocampus. Trends in Neuroscience. 15 (3): 92−96. 1992.

60. Baskys A., Malenka R.C. Agonists at metabotropic glutamate receptors presynaptically inhibit EPSC in neonatal rat hippocampus. J. Physiol. (Lond.). 444: 687−701. 1991.

61. Bassareo V, Di Chiara G. Differential influence of associative and nonassociative learning mechanisms on the responsiveness of prefrontal and accumbal dopamine transmission to food stimuli in rats fed ad libitum. J Neuroscience. 17 (2): 851−61. 1997.

62. Bassareo V, Di Chiara G. Modulation of feding-induced activation of mesolimbic dopamine transmission by appetitive stimuli and its relation to motivational state. Eur J Neuroscience. 11 (12): 4389−4397. 1999.

63. Bergado J.A., Almaguer W., Ravelo J., Rossilo J.C., Frey J.U. Behavioral reinforcement of long-term potentiation is impaired in aged rats with cognitive deficiencies Neuroscience. 108 (1): 1−5. 2001.

64. Berger A.J., Dieudonnu S., Ascher P. Glycine uptake governs glycine site occupansy at NMDA receptors of excitatory synapses. J. Neurophysiol. 80: 3336−3340. 1998.

65. Bergeron R., Meyer T.M., Coyle J.T., Greene R.W. Modulation of N-methyl-D-aspartate receptor function by glycine transport. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95: 15 730−15 734. 1998. 121

66. Bernard V., Somogyi P., Boloam J.P. Cellular, subcellular, and subsynaptic distribution of AMPA-type glutamate receptor subunits in the neostriatum of the rat. J. Neuroscience. 17 (2): 819−833. 1997.

67. Berridge K.C., Robinson T.E. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or incentive salience? Brain Res. Rev. 28: 309−369. 1998.

68. Bespalov A.Y., Dravolina O.A., Zvartau E.E., Beardsley P.M., Balster R.L. Effects of NMDA receptor antagonists on cocaine-conditioned motor activity in rats. Eur. J. Pharmacol. 390 (3): 303−311. 2000.

69. Biala G., Kotlinska J. Blockade of the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference by NMDA receptor antagonists. Alcohol Alcoholism. 34: 175−182. 1999.

70. Bito L., Davson H., Levin E., Murry H., Snider N. The concentration of free amino acids and other electrolites in the cerebro-spinal fluid, in vivo dialysis of brain and of blood plasma of the dog. J. Neurochem. 13 (11): 1057−1067. 1966.

71. Bolam J.P., Clarke D.J., Smith A.D., Somogyi P. A type of aspyni neuron in the rat neostriatum accumulates 3H. -y-aminobutyric acid: combination of Golgi-staining, autoradioagraphy, and electron microscopy. J. Compar. Neurol. 213 (2): 121−134. 1983.

72. Bolam J.P., Izzo P.N. Possible site of transmitter interaction in the neostriatum: an anatomical approach. Neurotransmitter interaction in the basal ganglia. Eds. M. Sandler, C. Feuerstein, B. Scatton. Raven Press, N. -Y., 1987. P. 47−58.

73. Bolam J.P., Smith Y. The GAB A and substance P input to dopaminergic neurons in the substantia nigra of the rat. Brain Res. 529 (½): 57−78., 1990.

74. Boldry R.C., Willins D.L., Wallace L.J., Uretsky N.J. The role of endogenous dopamine in the hypermotility response to intra-accumbens AMP A. Brain Res. 559 (1): 100−108. 1991.

75. Brimecombe J.C., Boekman F.A., Aizemann E. Functional consequences of NR2 subunit composition in single recombinant N-methyl-D-aspartate receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94: 11 019−11 024. 1997.

76. Bubser M, Deutch AY. Thalamic paraventricular nucleus neurons collateralize to innervate the prefrontal cortex and nucleus accumbens. Brain Res. 787 (2): 304−310. 1998.

77. Bubser M, Scruggs JL, Young CD, Deutch AY. The distribution and origin of the calretinin-containing innervation of the nucleus accumbens of the rat. Eur. J. Neuroscience. 12 (5): 1591−1598. 2000.

78. Burns L.H., Everitt B.J., Kelley A.E., Robbins T.W. Glutamate-dopamine interactions in the ventral striatum: role in locomotor activity and responding with conditioned reinforcement. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4): 516−528. 1994.

79. Caine S.B., Koob G.F. Effects of mesolimbic dopamine depletion on responding maintained by cocaine and food. J. Exp. Anal. Behav. 61: 213−221. 1994.

80. Carlezon Jr.W.A., Devine D.P., Wise R.A. Habit-forming actions of nomifensine in nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berlin). 122: 194−197. 1995.

81. Carlezon W.A., Wise R.A. Rewarding action of phencyclidine and related drags in the nucleus accumbens shell and frontal cortex. J. Neuroscience. 16 (9): 3112. 1996.

82. Carpenter M.B. Interconnections between the corpus striatum and brain stem nuclei. The Basal Ganglia: Structure and Functions, Advances. Behav. Biol. N.Y.: Plenum Press. V. 27. P. 1−68. 1984.

83. CaiT G.D., White N.M. Anatomical disassociation of amphetamines rewarding and aversive effects: an intracranial microinjection study. Psychopharmacology (Berlin). 89: 340−346. 1986.

84. Celio M.R. Calbindin D-28K and parvalbumin in the rat nervous system. Neuroscience. 35 (2): 375−475. 1990. 123

85. Chevrette J., Stellar J.R., Hesse G.W., Markou A. Both the shell of nucleus accumbens and the central nucleus of the amygdala support amphetamine self-administration in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 71 (3): 501−507. 2002.

86. Chiamulera C., Epping-Jordan M.P., Zocchi A., Marcon C., Cottiny C., Tacconi S., Corsi M., Orzi F., Conquet F. Reinforcing and locomotor stimulant effects of cocaine are absent in mGlu null mutant mice. Nat. Neuroscience. 4 (9): 873−874. 2001.

87. Choi K.H., Zarandi B., Todd K.G., Biondo A.M., Greenshaw A.J. Effects of AMPA/kainate receptor blockade on responses to dopamine receptor agonists in the core and siiell of the rat nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berl). 150 (1): 102−111. 2000.

88. Christie M.J., Summers R.J., Stephenson J.A., et al., Excitatory amino acid projections to the nucleus accumbens septi in the rat. A retrograde transport study utilizing D 3H. aspartate and [3H] GAB A. Neuroscience. 22 (2): 425−439. 1987.

89. Chronister R.B., Sikes R.W., Trow T.W., De France J.F. The organization of nucleus accumbens. The neurobiology of the nucleus accumbens. Eds R.B. Chronister, J.F. De France. Haer Institute, Brunswick, 1981. P. 97−146.

90. Churchill L., Kalivas P.W. A topographically organized gamma-aminohutyrio ?dd projection from the ventral pallidum to the nucleus accumbens in the rat. J. Comp. Neurol. 345 (4): 57 995. 1994.

91. Churchill L., Swanson C.J., Urbina M., Kalivas P.W. Repeated cocaine alters glutamate receptor subunit in the nucleus accumbens and ventral tegmental area of rats that develop behavioral sensitization. J. Neurochem. 72 (6): 2397−2403. 1999.

92. Colle L.M., Wise R.A. Effects of nucleus accumbens amphetamine on lateral hipotalamic brain stimulation reward. Brain Res. 459: 361−368. 1988.

93. Consolo S., Caltavuturo C., Colli E., Recchia M., Di Chiara G. Different sensitivity of in vivo acetylcholine transmission to Dl receptor stimulation in shell and core of nucleus accumbens. Neuroscience. 89: 1209−1217. 1999.

94. Cornish J.L., Duffy P., Kalivas P.W. A role for nucleus accumbens glutamate transmission in the relapse to cocaine-seeking behavior. Neuroscience. 93 (4): 1359−1367. 1999.

95. Coiy-Slechta D.A., O’Mara D.J., Brockel B.J. Learning versus performance impairments following regional administration of MK-801 into nucleus accumbens and dorsomedial striatum. Behav. Brain Res. 102 (1−2): 181−194. 1999.

96. Curtis D.R., Watkins J.C. The exitation and depression of spinal neurones by structure related amino acids. J. Neurochem. 6: 117−141. 1960. 124

97. Dagoni F., D’Angelo E. Glutamate metabolism, release and quanta! transmission. At central excitatory synapses: Implication for neural plasticity. Functional Neurol. 7 (4): 315−336. 1992.

98. Danbolt C.N. The high affinity uptake system for excitatory amino-acids in the brain. Progr. Neurobiol. 44: 377−396. 1994.

99. Danysz W., Parsons C.C. Glycine and N-Methyl-D-aspartate receptors. Physiological significance and possible therapeutic application. Pharmacol. Rev. 50 (4): 597−564. 1998.

100. Davis M. Are different parts of the extended amygdala involved in fear versus anxiety? Biol. Psychiatry. 44: 1239−1247. 1998.

101. Davis M. Neurobiology of fear responses: the role of the amygdala. J Neuropsychiatry Clin. Neuroscience. 9: 382−402. 1997.

102. Delle Donne K.T., Sesack S.R., Picket V.M. Ultrastructural immunocytochemical localization of neurotensin and the dopamine D2 receptor in the rat nucleus accumbens. J. Comp. Neurol. 371 (4): 552−566. 1996.

103. Deniau J.M., Menetrey A., Thierry A.M. Indirect nucleus accumbens input to the prefrontal cortex via the substantia nigra pars reticulata: a combined anatomical and electrophysiological study in the rat. Neuroscience. 61 (3): 533−45. 1994.

104. Di Ciano P., Everitt B.J. Dissociable effects of antagonism of NMDA and AMPA/KA receptors in the nucleus accumbens core and shell on cocaine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology. 25 (3): 341−60. 2001.

105. Difiglia M., Aronin N. Quantiative electron microscopic study of immunoreactive somatostatin axons in the rat neostriatum. Neuroscience Lett. 50 (1−3): 325−331. 1984.

106. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev. 51: 7−61. 1999.

107. Divac I., Fonnum F., Storm-Mathisen J. High affinity uptake of glutamate in terminals of corticostrial axons. Nature. 266: 377−378. 1977.

108. Domesick V.B. Further observation on the anatomy of nucleus accumbens and caudato-putamen in the rat. The neurobiology of the nucleus accumbens. Eds R.B. Chronister., IF. De France. Haer Institute, Brunswick, 1981. P. 7−39. 125

109. Elmquist J.K., Elias C.F., Saper C.B. From lesions to leptin hypothalamus control of food intake and body weight. Neuron. 22: 221−232. 1999.

110. Ferre S., Artigas F. Clozapine decreases serotonin extracellular levels in the nucleus accumbens by a dopamine receptor-independent mechanism. Neuroscience Lett. 187: 61−64. 1995.

111. Fishbume et al., A novel isoform of the D3 dopamine receptor generated by alternative splicing in the third intracellular loop. J. Biol. Chem. 268. P. 5872. 1993

112. Floresco S.B., Blaha C.D., Yang C.R., Phillips A.G. Modulation of hippocampal and amygdalar-evoked activity of nucleus accumbens neurons by dopamine: cellular mechanisms of input selection. J. Neuroscience. 21 (8): 2851−2860. 2001.

113. Fonnum F. Glutamate: a neurotransmitter in mammallian brain. J. Neurochem. 42: 1−11. 1984.

114. Fonnum F., Walaas I. Localization neurotransmitters in nucleus accumbens. The neurobiology of the nucleus accumbens. Eds R.B. Chronister., J.F. De France. Haer Institute, Brunswick, 1981. P. 259−272.

115. Fuller T.A., Russchen F.T., Price J.L. Sources of presumptive glutamatergic/aspartergic affesnts to the rat ventral striatopallidal region. J. Compar. Neurol. 258 (3): 317−338. 1987.

116. Fung S.J., Reddy V.K., Zhuo H., Liu R.H., Wang Z., Barnes C.D. Anatomical evidence for the presence of glutamate or enkephaline in noradrenergic projection neurons of the locus coeruleus. Microsc. Res. Tech. 29 (3): 219−225. 1994.

117. Furuta A., Rothstein J.D., Martin L.J. Glutamate transporter protein subtipes are expressed differentially during rat CNS developement. J. Neuroscence. 18: 8363−8375. 1997.

118. Gellhorn E. Autonomic imbalance and the hypothalamus- medicine, psychology and neuropsychiatry. Univ. of Minnesota, Minneapolis, 1957. P. 300.

119. Giros et al., Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms. Nature. 342: 293. 1989.

120. Gonon F. Kinetics of catecholamine release and elimination in the peripheral and central nervous system. Monitoring Molecules in Neuroscience. Eds. Louilot A., Durkin T., Spampinato U., Cador M. Bordeaux University, Bordeaux. 1994. P. 60−61. 126

121. Gorelova N., Yang C.P. The course of neural projection from the prefrontal cortex to nucleus accumbens in the rat. Neuroscience. 1997. 76 (3): 689−706

122. Grace A. Phasic versus tonic dopamine release and modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis of etiology of scizophrenia. Neuroscience. 41 (1): 1−24. 1991.

123. Gracy K.N., Pickel V.M. Ultrastructural inununocytochemical localization of the N-metliyl-D-aspartate receptors and tyrosine hydroxylase in the Shell of the rat nucleus accumbeiio. Brain Res. 739(½): 169−181. 1996.

124. Graybiel A.M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends in Neuroscience. 13 (7): 244−253. 1990.

125. Groenewegen H. J., Vermeulen-Van der Zee E., te Kortschot A., Witter M.P. Organization of the subiculum to the ventral striatum in the rat: A study using anterograde transport of Phaseolus vulgaris-1 eucoagglutinin. Neuroscience. 23: 103−120. 1987.

126. Groenewegen H.J., Mulder A.B., Beijer A.V.J., Wright C.I., Lopes da Silva F.H. Pennartz C.M.A. Hippocampal and amygdaloid interactions in the nucleus accumbens. Psychobiology. 27 (2): 149−164. 1999.

127. Guiramand et al. Alternative splicing of the dopamine D2 receptor directs specificity of coupling to G-proteins. J. Biol. Chem. 270: 7354. 1995.

128. Hassani O.K., Cromwell H.C., Schultz W. Influence of expectation of different rewards on behavior-related neuronal activity in the striatum. 85 (6): 2477−2489. 2001.

129. Hauber W., Bonh L, Ciertler C. NMD A, but not dopamine D (2), receptors in the rat nucleus accumbens are involved in guidance of instrumental behavior by stimuli predicting reward magnitude. J. Neuroscience. 20 (16): 6282−6288. 2000.

130. Healy D.J., Meador-Woodruff J.H. Differential regulation, by MK-801, of dopamine receptor gene expression in rat nigrostriatal and mesocorticolimbic systems. Brain Res. 708 (1−2): 38−44. 1996.

131. Hedereen J.C. Neurons of the nucleus accumbens and other striatal regions in rats. The neurobiology of the nucleus accumbens. Eds. Chronister R., DeFrance J.F. Haer Institute, Brunswick, 1981. P. 82−96.

132. Heimer L., Wilson R.D. The subcortical projection of the allocortex: similarities in the neural associations of the hippocampus, the piriform cortex and the neocortex. Golgv127

133. Centennial Symposium: Perspectives in neurobiology. Ed. M. Santini. Raven Press, N. -Y., 1975. P. 177−193.

134. Heimer L., Zahm D.S., Churchill L., Kalivas P.W., Wohltmann C. Specificity in the projection patterns of accumbal core and shell in the rat. Neuroscience. 41 (1): 89−125. 1991

135. Henry D.J., White F.J. The persistence of behavioral sensitization to cocaine parallels enhanced inhibition of nucleus accumbens neurons. J. Neuroscience. 15 (9): 6287−6299. 1995.

136. Herkenham M., Moon E.S., Stuart J. Cell clusters in the nucleus accumbens of the rat and the mosaic relationship of opiate receptors, acetylcholinesterase subcortical afferent terminals. Neuroscience. 11 (3): 561−593. 1984.

137. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., Danysz W. Adaptation of NMDA and dopamine D2, but not of muscarinic receptors following 14 days administration of uncompetitive NMDA receptors antagonists. J. Neural. Transm. 106 (5−6): 409−412. 1999.

138. Hoebel B.G., Hernandez L., Schwartz D.H., Mark G. P., Hunter G.A. Microdialysis studies of brain norepinephrine, serotonin and dopamine release during inge stive behavior. Ann N.Y. Acad. Sci. 575: 171−193. 1988.

139. Hoebel B.G., Monaco A.P., Hernandez L., Aulisi E.F., Stanley B.G., Lenard L. Self-infusion of amphetamine directly into the brain. Psychopharmacology (Berlin). 81: 158−163. 1983.

140. Hokfelt T., Arvidsson U., Cullheim S., Millhorn D., Nicholas A.P., Pieribone V., Seroogy K., Ulfhake B. Multiple messengers in descending serotonin neurons: localization and functional implications. J. Chem. Neuroanat. 18 (1−2): 75−86. 2000.

141. Hollerman J.R., Schultz W. Dopamine neurons report an error in the temporal prediction of reward during learning. Nat. Neuroscience. 1: 304−309. 1998.

142. Hooks MS, Kalivas PW. The role of mesoaccumbens-pallidal circuitry in novelty-induced behavioral activation. Neuroscience. 64 (3): 587−597. 1995. 128

143. Hull C.L. Principles of Behavior. Appletion, N. -Y., 1943.

144. Humby T., Wilkinson L.S., Robbins T.W., Geyer M.A. Prepulses ingibit startle-induced reductions of extracellular dopamine in the nucleus accumbens of rat. J. Neuroscience. 16: 2149−2156. 1996.

145. Ikemoto S., McBride W.J., Murphy J. M, Lumeng L., Li T. -K. 6-OHDA-lesions of the nucleus accumbens disrupt the acquisition but not maintenance of ethanol consuption in the alcohol-preferring P-line of rats. Alcohol. Clin. Exp. Res. 21: 1042−1046. 1997.

146. Ikemoto S., Panksepp J. Dissociations between appetitive and consummatory responses by pharmacological manipulations of reward-relevant brain regions. Behav. Neuroscience. 110: 331−345. 1996.

147. Ikemoto S., Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behavior: unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Brain Res. Rev. 31: 6−41. 1999.

148. Imperato A., Honore T., Jensen L.H. Dopamine release in the nucleus accumbens is under glutamatergic control through non-NMDA receptors: a study in freely-moving rats. Brain Res. 530 (2): 223−228. 1990.

149. Imperato A. Puglisi-Allegra S, Casolini P., Angelucci L. Changes in brain dopamine and acetylcholine release during and folloving stress are independent of the pituitary-adrenocortical axis. Brain Res. 538: 111−117. 1991.

150. Iversen L.L. MK-801 (dizocilpine maleate) NMDA receptor antagonist. Neurotransmis. 10 (1): 1−4. 1994.

151. Janak P.H., Chang J. -Y., Woodward D.J. Neuronal spike activity in the nucleus accumbens of behaving rats during ethanol self-administration. Brain Res. 817 (1): 172−184. 1999.

152. Jarvie C., CaronP. Heterogenety of dopamine receptors. Adv. in Neurol. 60: 325. 1993.

153. Joel D., Weiner I. The connections of the dopaminergic system with the striatum in rats and primates: an analysis with respect to the functional and compartmental organization of the striatum. Neuroscience. 96 (3): 451−474. 2000.

154. Johnson J.W., Ashcer P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature. 325: 529−531. 1987.

155. Johnson L.R., Aylward R.L., Hussain Z., Totterdell S. Input from the amygdala to the rat nucleus accumbens: its relationship with tyrosine hydroxylase immunoreactivity and identified neurons. Neuroscience. 61 (4): 851−865. 1994. 129

156. Johnson T.D. Modulation of channel function by polyamines. Trends Pharmacol. Sci. 17: 22−27. 1996.

157. Joyce M.P., Rayport S. Mesoaccumbens dopamine neuron synapses reconstructed in vitro are glutamatergic. Neuroscience. 99 (3): 445−56. 2000.

158. Kalen P., Kokaia M., Lindvall G., Bjorklund A., Basic characteristics of noradrenaline release in the hippocampus of intact and 6-hydroxydopamine-lesioned rats as studied by in vivo microdialysis. Brain. Res. 474: 374−379. 1988.

159. Kalivas P.W. Interaction between neuropeptides and dopamine neurons in the ventromedial mesencephalon. Neuroscience and Bioebehav. Rev. 9 (3): 537−587. 1985.

160. Kalivas P.W., Churchill L., Klitenick M. A, GABA and enkephalin projection from the nucleus accumbens and ventral pallidum to the ventral tegmental area. Neuroscience. 57 (4): 1047−1060. 1993.

161. Kalivas P.W., Duffy P. Dopamine regulation of extracellular glutamate in the nucleus accumbens. Brain Res. 761 (1): 173−177. 1997.

162. Kanai Y., Hediger M.A. Primary structure and functional characterization of a high-affinity glutamate transporter. Nature. 360. 1992.

163. Kelir J., Ungerstedt U. Fast HPLS estimation of GABA in microdialysis perfusates: effect nipecotic acid and 3-mercaptopropionic acids. J. Neurochem. 51: 1308−1310. 1988.

164. Kelley A.E. Functional specificity of ventral striatal compartments in appetitive behaviors. Ann N. -Y. Acad. Sci. 877 (29): 71−90. 1999a.

165. Kelley A.E. Neural integrals vv activity of nucleus accumbens subregions in relation to learning and motivation. Psychobiology. 27 (2): 198−213. 1999b.

166. Kelley A.E., Delfs J.M. Dopamine and conditioned reinforcement: I. Differential effects of amphetamine microinjections into striatal subregions. Psychopharmacology (Berlin). 103: 187−196. 1991.

167. Kelley A.E., Domesick V.B. The distribution of the projection from the hippocampal formation to the nucleus accumbens in the rat: an anterograde and retrograde horseradish peroxidase study. Neuroscience. (7) 10: 2321−2325. 1982. 130

168. Kelley A.E., Stinus L. Desappearance of hoarding behavior after 6-hidroxydopamine lesions of the mesolimbic dopamine neurons and its reinstetement with L-DOPA. Behav. Neuroscience. 99: 531−545. 1985.

169. Kelley A.E., Throne L.C. NMDA receptors mediate behavioral effects of amphetamine infused into the nucleus accumbens. Brain Res. Bull. 29 (2): 247−254. 1992.

170. Keys A.S., Mark G.P. D1 and D2 dopamine receptor mediation of amphetamine-induced acetylcholine release in nucleus accumbens. Neuroscience. 86: 521−531. 1998.

171. Keyser De J., Ebinger G. Neostriatal dopamine receptors. Trends in Neuroscience. 13 (8): 324. 1990.

172. Kilpatrick M.R., Rooney M.B., Michael D.J., Wightman R.M. Extracellular dopamine dynamics in rat caudate-putamen during experementer-delivered and intracranial self-stimulation. 96 (4): 697−706. 2000.

173. Kim J.H., Perugini M., Austin J.D., Vezina P. Previous exposure to amphetamine enhances the subsequent locomotor response to a D1 dopamine receptor agonist when glutamate reuptake is inhibited. J. Neuroscience. 21 (5): RC133. 2001.

174. Kirouac G.J., Ganguly P.K. Topographical organization in the nucleus accumbens of afferents from the basolateral amygdala and efferents to the lateral hypothalamus. Neuroscience. 67 (3): 625−30. 1995.

175. Kiyatkin E.A., Gratton A. Electrochemical monitoring of extracellular dopamine in nucleus accumbens of rats lever-pressing for food. Brain Res. 652: 225−234. 1994.

176. Koob G.F. Drags of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol. Sci. 13: 177−184. 1992.

177. LaGamma E.F., Strecker E., Lenn N.J., DeCristofaro J.D., Weisinger G. Dopamine regulation of transfected pre-proenkephaline promoter in primary rat astrocytes in vitro and in vivo. Exptl. Neurology. 130 (2): 304−310. 1994

178. Lannes B., Bernard V., Bloch B., Micheletti G. Chronic treatment with dizocilpine maleate increases the number of striatal neurons expressing the D2 receptor gene. Neuroscience. 65 (2): 431−438. 1995.

179. Lazarewicz J.W., Rybkowski W., Sadowski M. et al. N-methyl-D-aspartate receptor-mediated, calcium-inducedl calcium release in rat dentate gyrus/CA4 in vivo. J. Neuroscience Res. 51 (1): 76−84. 1998.

180. Lehre P.K., Danbolt N.C. The Number of Glutamate Transporter Subtype Molecules at Glutamatergic Synapses: Chemical and Stereological Quantification in Young Adult Rat Brain. J. Neuroscience. 18 (21): 8751−8757. 1998.

181. Lee R.S., Koob G.F., Henriksen S.J. Electrophysiological responses of nucleus accumbens neurons to novelty stimuli and exploratory behavior in the awake, unrestrained rat. Brain Res. 20−799(2):317−322. 1998

182. Li Y., White F.J., Wolf M.E. Pharmacological reversal of behavioral and cellular indices of cocaine sensitization in the rat. Psychopharmacology (Berl). 151 (2−3): 175−83. 2000.

183. Livens J.C., Salin P., Had Aissouni L., Mahy N., Kerkerian Le Goff L. Differential effects of corticostriatal and thalamostriatal deafferentation on expression of the glutamate transporter GLT1 in the rat striatum. J. Neurochem. 74 (3): 909−919. 2000.

184. Ljungberg T., Aplicella P., Schultz W. Responses of monkey dopamine neurons during learning of behavioral reactions. J. Neurophysiol. 67: 145−163. 1992.

185. Lujbn R., Roberts J.D., Shigemoto R., Ghishi H., Somogyi P. Differential plasma membrane distribution of metabotropic glutamate receptors mGluRl alpha, mGluR2, mGluR5, relative neurotransmitter release sites. J. Chem. Neuroanat. 13 (4): 219−241. 1997.

186. Maldonado-Wzaixy C.S., Swanson C.J., Kelley A.E. Glutamate receptors in the nucleus accuutbens shell control feeding behavior via the lateral hypothalamus. J. Neuroscience. 15 (10): 6779−6788. 1995.

187. Manzoni O., Pujalte D., Williams J., Bockaert J. Decreased presynaptic sensitivity to adenosine after cocaine withdrawal. J. Neuroscience. 18 (19): 7996−8002. 1998.

188. Maren S. Is there savings for pavlovian fear conditioning after neurotoxic basolateral amygdala lesions in rats? Neurobiol Learn Mem. 76 (3): 268−283. 2001.

189. Mark G.P., Blander D.S., Hoebel B.G. A conditioned stimulus decrease extracellular dopamine after the development of a learned taste aversion. Brain Res. 551: 308−310. 1991.

190. Martin G., Ahmed S.H., Blank T., Spiess J., Koob G.F., Siggins G.R. Chronic morphine treatment alters NMDA receptor-mediated synaptic transmission in the nucleus accumbens. J. Neuroscience. 19 (20): 9081−9089. 1999.

191. Martin L.J., Blackstone C.D., Levey A.I., Huganir R.L., Price D.L. AMPA glutamate receptor subunits are defferentially distributed in rat brain. Neuroscience. 53 (2): 327−358. 132

192. Martin P.D., Ono T. Effects of reward anticipation, reward presentation, and spatial parameters on the firing of single neurons recorded in the subicnlum and nucleus accumbens of freely moving rats. Behav. Brain Res. 116 (1): 23−38. 2000.

193. Mas M., Fumero B., Gonzalez-Mora J.L. Voltammetric and microdialysis monitoring of brain monoamine neurotransmitter release during sociosexual interaction. Behav. Brain Res. 71: 69−79. 1995.

194. Masson J., Sagne C., Hamon M., Mestikawy S. Neurotransmitter transporters in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 51: 439−464. 1999

195. Maurice N., Deniau J.M., Menetrey A., Glowinski J., Thierry A.M. Position of the ventral pallidum in the rat prefrontal cortex-basal ganglia circuit. Neuroscience. 80 (2): 523−534 1997.

196. Mayer M.L., Miller R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11 (6): 254−260. 1990.

197. Mayer M.L., Westbrook G.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system. Prog. Neurobiol. 28: 197−276. 1987.

198. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-d-aspartate receptor structure and function. Physiol. Rev. 74: 723−760. 1994.

199. McBride W.J., Murphy J.M., Ikemoto S. Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and intracranial place-conditioning studies. Behav. Brain Res. 101 (2): 129−152. 1999.

200. McCullough L.D., Salamone J.D. Involvement of nucleus accumbens dopamine in the motor activity induced by periodic food presentation: a microdialysis and behavioral study. Brain Res. 592: 29−36. 1992.

201. McCullough L.D., Sokolowski J.D., Salamone J.D. A neurochemical and behaviorat investigation of the involvement of nucleus accumbens dopamine in instrumental avoidance. Neuroscience. 52: 919−925. 1993.

202. McGeorge A.J., Faull R.L. The organization of the projection from the cerebral cortex to the striatum in the rat. Neuroscience. 29 (3): 503−37. 1989.

203. Mead A.N., Stephens D.N. CNQX but not NBQX prevents expression of amphetamine-induced place preference conditioning: a role for the glycine site of the NMDA receptor, but not AMP A receptors. J. Pharmacology Exp. Ther. 290 (1): 9−15. 1999.

204. Meller E., Bohmaker K., Goldstein M., Basham D.A. Evidence that striatal synthes inhibition autoreceptors are dopamine D3 receptors. Europ. J. Pharmacol. 249: R5-R6 1993. 133

205. Meredith G.E., Agolia R., Arts M.P., Groenewegen H.J., Zahm D.S. Morphological differences between projection neurons of the core and shell in the nucleus accumbens of the rat. Neuroscience. 50 (1): 149−162. 1992.

206. Meredith G.E., Totterdell S. Microcircuits in nucleus accumbens' shell and core involved in cognition and reward. Psychobiologv. 27 (2): 165−186. 1999.

207. Mermelstein P.G., Becker J.B. Increased extracellular dopamine in the nucleus accumbens and striatum of the female rat during paced copulatory behavior. Behav. Neuroscience. 109: 354−365. 1995.

208. Mirenowicz J., Schultz W. Importance of unpredictability for reward responses in primate dopamine neurons. J Neurophysiology. 72 (2): 1024. 1994.

209. Mitchell P.R., Doggett N.S. Modulation of striatal 3H. glutamate acid release by dopaminergic drugs. Life Sci. 26 (23): 2073−2081. 1980.

210. Moghaddam B. Stress preferentially increases extraneuronal levels of excitatory amino acids in the prefrontal cortex: comparison to hippocampus and basal ganglia. J. Neurochem. 60 (5): 1650. 1993.

211. Montaron M.F., Deniau J.M., Menetrey A., Glovvinski J., Thierry A.M. Prefrontal cortex inputs of the nucleus accumbens-nigro-thalamic circuit. Neuroscience. 71 (2): 371−82. 1996.

212. Morari M., Connor W.T.O., Ungerstedt U., Fuxe K. NMDA differentially regulates extracellular dopamine, GABA and glutamate levels in the dorsolateral neostriatum of the halothane-anaesthatired rates. J. Neurochemistry. 60 (5): 1884−1893. 1993.

213. Morgenson G.J., Wu M. Disruption of food hoarding by injections of procaine into mediodorsal thalamus, GABA into subpallidal region and haloperidol into accumbens. Brain Res. Bull. 20 (2): 247−251. 1988.

214. Nauta W.J.H., Smith G.P., FauU R.L.M., Domesick V.B. Efferent connections of nigral afferents of the nucleus accumbens septi in the rat. Neuroscience. 3 (4/5): 385−401. 1978.

215. Nieoullon A., Kerkerian L., Dusticiel N. Inhibitory effects of dopamine on high affinity glutamate uptake from striatum. Life Sci. 30: 1165−1172. 1982

216. O’Donnell P, Grace A. A. Dopaminergic modulation of dye coupling between neurons in the core and shell regions of the nucleus accumbens. J. Neuroscience. 13 (8): 3456−3471. 1993.

217. O’Donnell P., Grace A. A. Tonic D2-mediated attenuation of cortical excitation in nucleus accumbens neurons in vitro. Brain Res. 634 (1): 105−112. 1994.

218. Olds J. Self-stimulation of the brain. Science. 127: 315−324. 1958.

219. Otake K, Nakamura Y. Single midline thalamic neurons projecting to both the ventral striatum and the prefrontal cortex in the rat. Neuroscience. 86 (2): 635−49. 1998.

220. Paoletti P., Ascher P., Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors. J. Neuroscience. 17: 5711−5725. 1997.

221. Paxinos C., Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Second Edition. Acad. Press, San Diego, New York, Berkeley, Sydney, Tokio, Toronto, 1978.

222. Percheron G., Yelnik J., Francois C., Fenelon G., Talbi B. Analyse informationnelle du system lie aux ganglions de la base. Revue Neurologique. 150 (8/9): 314−327. 1994.

223. Petrilia R.S., Wang Y.X., Niedzielski A. S, Wenthold R.J. The metabotropic glutamate receptors mGluR2 and mGluR3, show unique postsynaptic, presynaptic and glial localization. Neuroscience. 71 (4): 949−976. 1996.

224. Pettit H.O., Ettenberg A., Bloom F.E., Koob G.F. Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats. Psychopharmacology (Berlin). 84: 167−173. 1984.

225. Phelps P.E., Vaugh J.E. Immunocytochemical localization of choline acethyltransferase in rat ventral striatum: a light and electron microscopic study. Neurocytol. 15 (5): 595−617. 1986.

226. Phillips G.D., Howes S.R., Whitelaw R.B., Robbins T.W., Everitt B.J. Analysis of the effects of intra-accumbens SCF-38 393 and LY-171 555 upon the behavioral satiety sequence. Psychopharmacology (Berlin). 117: 82−90. 1995.

227. Phillips R.G., LeDoux J.E. Different contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behavioral Neurosci. 106 (2): 274−285. 1992. 135

228. Phillips G.D., Robbins T.W., Everitt B.J. Bilateral intra-accumbens self-stimulation D-amphetamine: antagonism with intra-accumbens SCH-23 390 andsulpiride. Psychopharmacology/ (Berlin). 114: 477−485. 1994.

229. Pile A., Legutko B. The influence of prolonged antidepressant treatment on the on the changes in cyclic AMP accumulation induced by excitatory amino acids. 7 (1): 85−88. 1995.

230. Pin J.P., Duvoisin R. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions. Neuropharmacology. 34 (1): 1−26. 1995.

231. Popik P., Kolasiewich W. Mesolimbic NMDA receptors are implicated in the expression of conditioned morphine reward (Abstract). Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol. 359 (4): 288−294. 1999.

232. Rada P., Tucci S., Murzi E., Hernandez L. Extracellular glutamate increases in the lateral hypothalamus and decreases in the nucleus accumbens during feeding. Brain Res. 768 (½): 338−340. 1997

233. Ramaswamy C., Ghosh S., Vasudev R.. Alteration of preference of food substances in terms of taste and nutritional value following the lesion of two subdistricts of nucleus accumbens (Abstract). Ind. J. Med. Res. 108: 139−144. 1998.

234. Rassinck S., Pulvirenti L., Koob G.F. Oral ethanol self-administration in rats is reduced by the administration of dopamine and glutamate receptor antagonists into the nucleus accumbens. Psychopharmacology. 109: 92−98. 1992.

235. Rebec G.V., Christensen J.R., Guerra C., Bardo M.T. Regional and temporal differences in real-time dopamine efflux in the nucleus accumbens during free-choice novelty. Brain Res. 776: 61−67. 1997.

236. Redgrave P., Prescott T.J., Gurney K. Is the short-latency dopamine response too short to signal reward error? Trends in Neuroscience. 22: 146−151. 1999.

237. Reibaud M., Blanc G., Studler J.M., Glowinski J., Tassin J.P. Non-DA prefronto-cortical cffercnts modulate D1 receptors in the nucleus accumbens. Brain Res. 305 (1): 43−50. 1984.

238. Richardson N.R., Gratton A. Behavior-relevant changes in nucleus accumbens dopamine transmission elicited by food reinforcement: an electrochemical study in rat. J. Neuroscience. 16: 8160−8169. 1996. 136

239. Robbins T.W. Relationship between reward-enhancing and stereo-typical effects of psychomotor stimulant drugs. Nature. 264: 57−59. 1976.

240. Robbins T.W., Everitt B.J. Functional studies of the central catecholamines. Int. Rev. Neurobiol. 23: 303−365. 1982.

241. Roberts G.W., Woodhams P.L., Polak T.M., Crow T.T. Distribution of neuropeptides in the limbic system of the rat: the amygdaloid complex. Neuroscience. 7 (1): 99−131. 1982.

242. Rolls E.T. The brain and reward. Pergamon Press, Oxford, 1975. 115 p.

243. Rothstein J.D., Martin L.J., Levey A.I., et al. Localization of neuronal and glial glutamate transporters. Neuron. 13: 713. 1994.

244. Rowley H.L., Martin K.F., Marsden Ch.A. Determination of in vivo amino acid neurotransmitters by high-performance liquid chromatography with o-phthalaldehyde-sulphite derivatisation. J. NeuroscLnce Meth. 57 (1): 93−99. 1995.

245. Rueda J., Prieto J., Juis J., Angulo A. A Golgi study on the nucleus accumbens septi of the rat. J. Hirnlorsch. 27 (5): 515−520. 1986.

246. Russchen F.T., Price I.L. Amigdalostriatal projections in the rat topographical organization and fiber morphology showo using the lectin PHA-L as an anterograde tracer. Neuroscience Lett. 47 (1): 15−22. 1984.

247. Sadikot A.F., Rudkin T.M., Smith Y. Amigdalostriatal projection: an analysis of synaptic inputs to GABAergic interneuron subtypes. The basal ganglia V. Plenum, N. -Y., 1996. P. 3342.

248. Saigusa T., Tuinstra T., Koshikawa N., Cools A.R. High and low responders to novelty: effects of a catecholamine synthesis inhibitor on novelty-induced changes in behaviour and release of accumbal dopamine. Neuroscience. 88 (4): 1153−1163. 1999.

249. Sargolini F., Roullet P., Oliverio A., Mele A. Effects of lesions to the glutamatergic afferents to the nucleus accumbens in the modulation of reactivity to spatial and non- spatial novelty induce. Neuroscience. 93 (3): 855−867. 1999.

250. Saulskaya N.B. Volume Transmission in the Striatum as Constituting Information Processing. Complex Brain Function: Conceptual Advances in Russian Neuroscience. Eds. Millar R., Ivanitsky A.M., Balaban P.M. Harwood Academic Publishers. 2000 P. 1−19 137

251. Saulskaya N.B., Marsdan C.A. Conditioned dopamine release: dependence upon N-methyl-D-aspartate receptors. Neuroscience. 67: 57−63. 1995.

252. Schneider J.S., Rothlat D.S., Di Stefano L. Volume transmission of dopamine over large distances may contribute to recovery from experimental parkinsonism. Brain Res. 643 (½): 86−91. 1994.

253. Schroeder B.E., Binzak J.M., Kelley A.E. A common profile of prefrontale cortical activation following exposure to nicotine- or chocolate-associated contextual cues. Neuroscience. 105 (3): 535−545. 2001.

254. Schoepp D.D., Johnson B.G., Salhoff C.R. et al. Second-messenger responses in brain slices to elucidate novel gtutamate receptors. J. Neuroscience Meth. 59 (1): 105−110. 1995.

255. Schultz W., Aplicella P., Ljungberg T. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed response task. J. Neuroscience. 13: 900−913. 1993.

256. Schultz W., Dayan P., Montague P.R. A neural substrate of prediction and reward. Science. 275: 1593−1599. 1997.

257. Seeburg P.H. The molecular biology of mamalian glutamate receptor channels. Trends in Neuroscience. 16 (9): 359−365. 1993.

258. Self D.W., Nestler E.J. Relapse to drug-seeking: neural and molecular mechanisms. Drug Alcohol Depend. 51: 49−60. 1998.

259. Sesack S.R., Pickel V.M. In the rat medial accumbens, hippocampal and catecholaminergic terminals converge on spiny neurons and are in apposition to each other. Brain Res. 527 (2): ?66−277. 1990.

260. Shi W.X., Rayport S. GABA synapses formed in vitro by local axon collaterals of nucleus accumbens neurons. J. Neuroscience. 14 (7): 4548−4560. 1994.

261. Shinonaga Y., Takada M., Mizuno N. Topographic organization of collateral projections from the basolateral amigdaloid nucleus to both the prefrontal cortex and the nucleus accumbens. Neuroscience. 58: 389−397. 1994.

262. Skinner B.F. The Behavior of Organisms- an Experimental Analysis. Appletion, N. -Y. 1938

263. Smith A.D., Bolam J.P. The neural network of the basal ganglia as revealed by the study of synaptic connections of identified neurons. Trends in Neuroscience. 13 (3): 259−265. 1990.

264. Smith K.E., Borden L.A., Hartig P.R. et al. Cloning and expression of a glycine transporter reveal colocalization with NMDA receptors. Neuron. 8: 927−935. 1992. 138

265. Smith-Roe S.L., Kelley A.E. Coincident activation of NMDA and dopamine D1 receptors within the nucleus accumbens core is required for appetitive instrumental learning. J. Neurosci. 20 (20): 7737−7742. 2000.

266. Smith-Roe S.L., Sadeghian K., Kelley A.E. Spatial learning and performance in the radial arm maze is impaired after NMDA receptors blockade in striatal subregions. Behav. Neuroscience. 113 (4): 703−717. 1999.

267. Sokolowski J. D., Conlan A.N., Salamone J.D. A microdialysis study of nucleus accumbens core and shell dopamine during operant responding in the rat. Neuroscience. 86 (3): 10 011 009. 1998.

268. Spenser H.T. Antagonism of cortical excitation of striatal neurons by glutamic acid diethyl ester: evidence for glutamic acid as an exitatory transmitter in the rat striatum. Brain Res. 102 (1): 91−101. 1976.

269. Stamford J.A., Zurmunt L., Kruh P. Diffusion acid uptake of dopamine in rat caudate and nucleus accumbens compared using fast cyclic voltammetry. Brain Res. 448 (2): 381−386. 1988.

270. Steinbusch H.W.M., Verhofstad A.A., Toosten M.W.I. Localization of serotonine in the cental nervous system by immunohistohemistry: Description of a specific and sensitive technique and some applications Neuroscience. 3 (9): 811−819. 1978.

271. Stellar J.R., Corbett D. Regional neuroleptic microinjections indicate a role for nucleus accumbens in lateral hypothalamic self-stimulation reward. Brain Res. 477: 126−143. 1989.

272. Strange A. Dopamine receptors: studies on their structure and function. Adv. Drug Res. 28: 315. 1996. 139

273. Stratford T.R., Kelley A.E. Evidence of a functional relationship between the nucleus accumbens shell and lateral hypothalamus subserving the control of feeding behavior. Brain Res. 19 (24): 199−203. 1999.

274. Stratford T.R., Kelley AE, Simansky KJ. Blockade of GABAA receptors in the medial ventral pallidum elicits feeding in satiated rats. Brain Res. 825 (1−2): 199−203. 1999.

275. Su H.S., Bentivoglio M. Thalamic midline cell populations projecting to the nucleus accumbens, amygdala, and hippocampus in the rat J. Comp. Neurol. 297 (4): 582−93. 1990.

276. Swanson C.J., Kalivas P.W. Electrical Regulation of locomotor activity by metabotropic glutamate receptors in the nucleus accumbens and ventral tegmental area. J. Pharmacology Exp. Ther. 292 (1): 406−414. 2000.

277. Taber MX, Fibiger H.C. Electrical stimulation of the prefrontal cortex increases dopamine releases in the nucleus accumbens of the rat: modulation by metabotropic glutamate receptors. J. Neurocsience. 15: 3896−3904. 1995.

278. Taber M.T., Fibiger H.C. Feeding-evoked dopamine releases in the nucleus accumbens: regulation by glutamatergic mechanisms. Neurocsience. 76: 1105−1112. 1996.

279. Taghzouiti K, Simon H., Louilot A., Herman J.P., Le Moal M. Behavioral study after local injection of 6-hydroxydopamine into the nucleus accumbens in the rat. Brain Res. 344: 9−20. 1985.

280. Takumi Y., Morsubara A., Rinvik E., Ottersen O.P. The arrangement of glutamate receptors in excitatory synapses. Ann. N.Y. Acad. Sci. 867: 474−482. 1999.

281. Tanda G., Pontieri F.E., Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common ml opioid receptor mechanism. Science. 276: 20 482 050. 1997.

282. Tarazi F.I., Baldessarini R.J. Regional localization of dopamine and ionotropic glutamate receptor subtypes in striatolimbic brain regions. J. Neuroscience Res. 55 (4): 401−410. 1999.

283. Tarazi F.I., Campbell A., Yeghiayan S.K., Baldessarini R.J. Localization of dopamine receptor subtypes in corpus striatum and nucleus accumbens septi of the rat brain: Comparison of D1-, D2- and D4-like receptors. Neurosci ence. 83 (1): 169−176. 1998.

284. Taylor C.W., Merrit J.T. Receptor coupling to polyphosphoinositide turnover: a parallel with adenylate cyclase system. TIPS. Suppl. 11: 238−242. 1986.

285. Taylor C.W., Putney J.W. Jr. Polyphosphoinositide and calcium signalling. Calcium and cell function. Acad. Press, N. -Y., 1987. P. 7−38.

286. Theriault E., Landis D. Morphology of striatal neurons VIP-like immunoreactivity. J. Comp. Neurol. 256 (1): 1−13. 1987.

287. Tidey J.W., Miczek K. A. Social defeat stress selectively alters mesocorticolimbic dopamine release: an in vivo microdialysis study. Brain Res. 721: 140−149. 1996.

288. Timmerman W., Westerink B.H.C. Brain microdialysis of GAB A and glutamate: what does it signify? Synapse. 27: 242−261. 1997.

289. Thomson A.M. Glycine is a coagonist at the NMDA receptor/channel complex. Progr. Neurobiol. 35: 153−159. 1990.

290. Thorndike E.L. The elements of Psychology. Seiler, N. -Y., 1905.

291. Tossmann U., Ungerstedt U. The effect of apomorphine and perlipergolide on potassium-evoked overflow of GAB A in rat striatum studied by microdialysis. Eur. J. Pharmacol. 123: 295−298. 1986.

292. Tsumoto T. Excitatory amino acid transmitters and their receptors in neural circuits of the cerebral neocortex. Neuroscience Res. 9: 79−102. 1990.

293. Tzschentke T.M., Schmidt W.J. Functional relationship among medial prefrontal cortex, nucleus accumbens and ventral tegmental area in locomotion and reward. Grit. Rev. Neurobiol. 14 (2): 131−142. 2000.

294. Ungerstedt U. Measurement of neurotransmitter release by intracranial dialysis. Measurement of neurotransmitter release in vivo. Eds. Marsden C.A. John Willey and Sons, Chichester, N. -Y., Brisbane, Toronto, Singapore, 1984. P. 81−105. 141

295. Usuda I, Tanaka K, Chiba T. Efferent projections of the nucleus accumbens in the rat with special reference to subdivision of the nucleus: biotinylated dextran amine study. Brain Res. 797 (1): 73−93. 1998.

296. Van Bockstaele E.J., Pickel V.M. GABA-containing neurons in the ventral tegmental area project to the nucleus accumbens in rat brain. Brain Res. 682 (1−2): 215−221. 1995.

297. Voorn P., Gefren C.R., Groenewegen H.J. Compartmental organisation of the ventral striatum of the isi: immunohistochemical distribution of enkephalin, substance P, dophamine and calcium binding protein, J. Compar. Neurol. 289 (2): 189−201. 1989.

298. Wadenberg M.L., Ericson E., Magnusson O., Ahlenius S. Suppression of conditioned avoidance behavior by the local application of (-) sulpiride into the ventral, but not the dorsal, striatum of the rat. Biol Psychiatry. 28: 297−307. 1990.

299. Wadenberg M.L., Hicks P.B. The conditioned avoidance response test re-evalu

Заполнить форму текущей работой