Патогенетическое обоснование применения эстроген-гестагенных соединений с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Медицинские науки
Страниц:
111


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Актуальность темы: Несмотря на достигнутые успехи в программах вспомогательных репродуктивных технологий, частота наступления беременностей в циклах вспомогательной репродукции составляет 30−40% [8, 9, 24,34]. Однако для пациентов и специалистов более важен показатель частоты не: наступления- беременности, а рождения ребенка [1, 2]. Если процент так называемых биохимических беременностей, выявляемых еще до срока ожидаемой менструации или при небольшой задержке, составляет 45%, то процент доношенных беременностей — 15−25% [3, 106, 108]. Таким образом, между показателями частоты наступления беременности и рождением ребенка находится, снижая последний, показатель перинатальных потерь. По данным разных авторов [24, 41, 48, 60, 119- 136] он колеблется в широких пределах от 10−20 до 40%. Кроме того, остается высокой частота спонтанных абортов (12−29%), как наиболее распространенного осложнения после проведения программы стимуляции овуляции.

До 80% самопроизвольных прерываний' беременности [5], в. том числе после ЭКО и ПЭ, приходится на первый триместр беременности. Среди: основных причин прерывания? беременности после: ЭКО и ПЭ многие авторы [41, 60, 136] прежде всего называют длительно персистирующую вирусную и бактериальную инфекцию. Особенностью оппортунистических генитальных инфекции является их полимикробная s этиология* и бессимптомное течение заболевания [10]. Исследования последних лет показали- зависимость, глубины морфологических поражений эндометрия) и состояния рецепторного аппарата от характера возбудителя-

Таким образом, персистенция вирусно-бактериальной инфекции в эндометрии, а также сопутствующие эндокринопатии и аутоиммунные процессы ведут к нарушению процесса имплантации и развития эмбриона [12, 18].

Как правило, при длительном бесплодии после многократно проводимого противовоспалительного лечения не удается выделить конкретного возбудителя, и на первый план выступают причинно-следственные связи. Благоприятное течение гестационного процесса, как известно, зависит от реакций,, обеспечивающих иммунологическую толерантность в-период имплантации и в ходе формирования плаценты [14, 16,17].

Таким образом, обеспечение иммунологического гомеостаза на момент имплантации у пациенток программы ЭКО является одной из нерешенных проблем, В связи с этим: возникает необходимость поиска препаратов пре-гравидарной подготовки^, эндометрия с целью обеспечения адекватных условий для имплантации эмбриона.

Цель исследования: — дать патогенетическое обоснование применения эстроген — гестагенных соединений как препаратов, способных обеспечить необходимые условия для имплантации перед началом проведения протоколов стимуляции, овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий-.

Задачи исследования:

1. Определить гестагенную активность стероидных соединений — ле-воноргестрела и дидрогестерона в тестах Клауберга — Мак Фейла.

2. Определить процентное содержание- естественных киллеров" с цито-токсической• активностью-CD 16 и киллерных клеток с маркерами CD56 в эндометрии у- женщин с бесплодием до и после- лечения препаратом- содержащим этинилэстрадиол и- левоноргестрел, и сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона.

3: Определить процентное содержание маркеров апоптоза клеток эндометрия Вс1−2 и -р53 у женщин с бесплодием, до и после лечения препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестел, ш сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона.

4. Оценить гормональный статус пациенток, получавших препарат содержащий этинилэстрадиол и левоноргестел до и после лечения.

5. Оценить клиническую эффективность препарата содержащего этинилэстрадиол и левоноргестел, и сочетание этинилэстрадиола и дидрогестерона при их использовании в программах вспомогательных репродуктивных технологий-

Научная новизна исследования: Впервые: продемонстрированы- новые свойства левоноргестрела- а именно — способность ингибировать повышенную инфильтрацию эндометрия: естественными киллерными клетками с ци-тотоксической активностью CD16 и киллерными клетками с- маркерами CD56 у женщин с бесплодием.

Впервые показано новое свойство левоноргестрела — способность индуцировать апоптоз в эндометрии в период «окна имплантации» у женщин с бесплодием:

Впервые доказана эффективность использования норстероида левоноргестрела, обладающего высокой- гестагенной активностью- как метода пре-гравидарной' подготовки эндометрия* в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Теоретическая значимость работы. На’основании? проведенных- имму-ногистохимических: и? клинических исследований показано- что? назначение препаратов ^ с высокой гестагенной? активностью женщинам- страдающим бесплодием- с целью прегравидарной? подготовки является патогенетически обоснованным- так как гестагены выступают индукторами апоптоза. Апоптоз у здоровых женщина инициирован в эндометрии в периоде, называемом- окном имплантации. У женщин с бесплодием, имеет место снижение количества^ клеток в эндометрии- экспрессирующих факторы апоптоза- и усиление инфильтрации эндометрия естественными киллерными клетками с цитоток-сической активностью CD 16, и киллерными клетками с маркерами CD56, что препятствует имплантации эмбриона. Доказанащелесообразность назначения с целью прегравидарной: подготовки препаратов^, имеющих в своем составе гестагены, превосходящие по активности прогестерон:

Основные положения диссертации выносимые на защиту.

1. Гестаген левоноргестрел- значительно превышающий активность прогестерона и дидрогестерона, в сочетании с этинилэстрадиолом выступает индуктором апоптоза в эндометрии женщин, страдающих бесплодием.

2. Композиция левоноргестрела и этинилэстрадиола в большей степени, чем комбинация дидрогестерона и этинилэстрадиола, ингибирует инфильтрации эндометрия естественными киллерными клетками с цитотокси-ческой активностью CD 16 и киллерными клетками с маркерами CD56, что коррелирует со степенью гестагенной активности препаратов.

3. Назначение препарата, содержащего левоноргестрел и этинилэстрадиол, с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий позволило снизить число пациенток, имеющих феномен бедного ответа яичников при стимуляции суперовуляции в 2,3 раза.

Апробация работы. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на международных симпозиумах «Новые горизонты в репродуктивной медицине» (Москва, 1994), «Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций репродуктивной системы» под эгидой ЮНЕСКО (Россия, Ессентуки, 1998), на II съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья, женщин» (Ростов-на-Дону, 1998), на IX Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Современные аспекты в лечении бесплодия: новые подходы и методы» (Россия, Санкт-Петербург, 1999), на V Всероссийской конференции «Нейроэндокри-нология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на научно-практических семинарах «Лечение бесплодия: нерешённые проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы:

1. Стажков Н. В, Никитин А. И. Использование эстроген-гестагенных препаратов (ригевидон) при подготовке пациентов к лечению бесплодия методом ЭКО и ПЭ // II съезд акушеров-гинекологов Северного Кавказа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин». / Сборник научных трудов. — Ростов-на-Дону, 1998 //- С. 172−173.

2. Стажков Н. В, Ломова Т. Ю-, Никитин А. И., Китаев Э. М Современные аспекты в лечении бесплодия с использованием оральных контрацептивов (ригевидон) в программах ЭКО и ПЭ // XI Международная конференция Российской ассоциации репродукции человека «Современные аспекты в лечении бесплодия: новые подходы и методы». — СПб., 19 997 Сборник научных трудов. — С. 123−1-24.

3. Стажков Н. В, Никитин А. И. Применение эстроген-гестагенных препаратов с целью прегравидарной подготовки в программах ВРТ // Научно-практический семинар «Лечение бесплодия: нерешённые проблемы» / Сборник научных трудов-Саратов, 200Г-С. 137.

4. Стажков Н. В, Тапильская Н. И., Корхов В: В. Клинико-фармакологическое обоснование применения препарата ригевидон с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий // XI Российском: национальном конгрессе «Человек и лекарство» / Сборник научных трудов.- М., 2004. — С. 127.

ВЫВОДЫ

1. Норстероид левоноргестел обладает высокой гестагенной активностью, превышающей гестагенную активность прогестерона и дидрогестерона в 5,2 раза, о чем свидетельствует выраженная секреторная трансформация эндометрия в тесте Клауберга — Мак Фейла.

2. У женщин, с диагнозом «бесплодие» после лечения препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, отмечается достоверное снижения ингибитора апоптоза Вс1−2 при усилении экспрессии индуктора апоптоза р53 в эндометрии определяемого в период окна имплантации.

3. У женщин, с диагнозом «бесплодие», лечение препаратом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела приводит к достоверному снижению естественных киллеров с цитотоксической активностью CD 16 и киллерных клеток с маркерами CD56 в эндометрии определяемых в период «окна имплантации».

4. Лечение женщин с бесплодием препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, восстанавливает у них соотношение базальных концентраций в сыворотке крови ЛГ/ФСГ.

5. Лечение препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, позволило снизить число пациенток, имевших феномен «бедного» ответа яичников при стимуляции суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий в 2,3 раза.

6. Применение препарата, содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел, в качестве прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий дало возможность увеличить процент наступления беременностей в 1,6 раза, число родов в группе пролеченных пациенток возросло в 1,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением протоколов в программах вспомогательных репродуктивных технологий, в качестве дополнительного обследования рекомендуется оценка факторов апоптоза методом иммуноцитогистохимическо-го анализа.

2. Вне зависимости от этиологического фактора явившегося причиной бесплодия, всем пациентам с целью прегравидарной подготовки, рекомендуется назначение эстроген-гестагенных соединений, в частности, препарат ригевидон, соединение, содержащее гестагенный компонент с высокой гестагенной активностью.

3. Назначение эстроген-гестагенных соединений в качестве прегравидарной подготовки следует считать оправданным с целью нормализации уровня и соотношения гормонов ЛГ и ФСГ в сыворотке крови.

ПоказатьСвернуть

Содержание

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ В ТЕКСТЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакологическая характеристика и свойства различных гестагенов

1.2. Роль апоптоза в репродукции

1.3. Функциональная морфология эндометрия в норме и патологии

1.4. Механизмы имплантации

1.5. Применение гестагенов и комбинированных оральных контрацептивов в лечении бесплодия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методы экспериментальных исследований на животных 33 2.1.1. Тест Клауберга — Мак Фейла

2.2. Методы клинических исследований

2.2.1. Определение уровня прогестерона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа

2.2.2. Определение уровня тестостерона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа

2.2.3. Определение уровня фолликулостимулирующего гормона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа 37 2.2. 4- Определение уровня лютеинизирующего гормона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа

2.2.5. Определение уровня пролактина в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа

2.2.6. Ультразвуковая диагностика

2.3. Методика иммуноцитогистохимимических исследований

2.4. Статистическая обработка результатов 50 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЖИВОТНЫХ

3.1. Определение гестагенной активности стероидных соединений левоноргестрела и дидрогестерона в тесте Клауберга — Мак Фейла

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ 59 4.1. Клиническая характеристика обследованных женщин

4. 21 Результаты исследований гормонального статуса у пациенток, страдающих бесплодием, до и после лечения эстроген-гестагенным препаратом содержащим этинилэстрадиол и левоноргестел и сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона

Глава 5. ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРОВ АПОПТОЗА В ЭНДОМЕТРИИ У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ, ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫМ ПРЕПАРАТОМ, СОДЕРЖАЩИМ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ И ЛЕВОНОРГЕСТЕЛ И КОМБИНАЦИЕЙ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА И ДИДРОГЕСТЕРОНА

Глава 6. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ И ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Заполнить форму текущей работой