Поиск и изучение механизма действия производных ксантина, проявляющих гемореологические свойства

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Медицинские науки
Страниц:
179


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Актуальность темы. Реологическое поведение крови — один из главных механизмов, определяющих характер внутрисосудистой микроциркуляции (Катюхин Л.Н., 1996- Сторожок С. А., 1997- Петрищев H.H., 2001- Викулов А. Д. и др., 2001). Реологические свойства крови в норме и при патологии определяются функционально структурным состоянием эритроцитарной мембраны и составом плазмы крови, определяющих вязкость крови и плазмы, деформационные и агрегационные свойства клеточных элементов (Викулов А.Д. и др., 2003- Baskurt O.K. et. al., 2003). Расстройства микроциркуляторной гемодинамики и связанные с ними нарушения регионарного кровообращения неблагоприятно отражаются на функциях всех органов и систем, что отягощает течение основного заболевания. (Смирнова Т.А., 1998- Лиховецкая З. М. и др., 1996- Long D.S. et al, 2004). Именно на уровне сосудов микроциркуляторного русла происходит транскапиллярный обмен кислорода, углекислого газа, субстратов и продуктов метаболизма, ионов, биологически активных веществ (Коркушко О.В. и др., 2002- Викулов А. Д. и др. 2003- Baskurt O.K. et al., 2003). Реологические показатели нарушаются при ишемической болезни сердца (Алиев О.Б., 2004- Н. Л. Цапаева и др., 1999), артериальной гипертензии (Медведев И.Н. и др., 2003- Белоусов Ю. Б. и др., 2001- Шабанов В. А. и др., 2001), нарушении мозгового кровообращения (Вознюк И.А. и др., 2003- Мирзоян P.C. и др., 2000), сахарном диабете (Балаболкин М.И. и др., 2005- Колосова М. В. и др., 2001- Максимов Г. В. и др., 2005) аутоиммунных состояниях, воспалительных заболеваниях (Фирсов H.H. и др., 2003- Богомолов В. П. и др., 2001), при разных типах ожирения (Потемкин В. В. и др., 2006) и многих других патологических состояниях. Изменения реологических свойств крови возникают в сравнительно ранние сроки. На сегодняшний день гемореологическая терапия является общепринятой и неотъемлемой частью фармакотерапии многих заболеваний.

Современными препаратами, которые назначаются для коррекции нарушений реологических свойств крови являются: антиагреганты -блокаторы Р2У-рецепторов — тиклопидин, клопидогрел- вазоактивные препараты — пентоксифиллин, дипиридамол, угнетающие активность фосфодиэстеразы (приводя к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ) — биофлавоноиды ~ диквертин, танакан, механизмом гемореологического действия которых является защита мембранных липидов от перекисного окисления- антагонисты кальция, оказывающие мембраностабилизирующее (повышение эластичности мембраны эритроцитов) и антигемолитическое действие. Однако, недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспепсические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Петров В.И., 1996- Зборовский А. Б., Тюренков И. Н., 2003).

С целью создания гемореологически активных средств, ведутся исследования ингибиторов протеинкиназ (Tsuchiya М. et al., 2002), средств улучшающих микровязкостные свойства мембран (ТА-993 и МВЗ) (Katoh М. et al., 2001). Известно, что флавоноид- и экдистероидсодержащие растения могут быть перспективными источниками для разработки гемореологических средств (Плотников М.Б. и др., 2003). В настоящее время установлено, что коррекция & laquo-синдрома повышенной вязкости крови& raquo- асковертином, связана со способностью ограничивать патологические изменения в липидном бислое мембран эритроцитов при перекисном окислении (Плотников М.Б., 2005). Противомигренозный препарат, антагонист серотониновых рецепторов (5-НТ2) тропоксин оказывает влияние на агрегационную способность тромбоцитов. Антиагрегантные свойства также обнаружены у тромоседана (дибазол) (Rusu G., Danila G., and Nechifor M., 1993), антигельминтного препарата нокодазола (Yung S.M., 1981), этомерзола (5-этокси-2-этилтиобензимидазола) (Плотников М.Б., 1994). Для производного имидазобензимидазола — препарата эноксифол установлено корректирующее влияние на реологические свойства крови при состояниях, сопровождающихся развитием & laquo-синдрома повышенной вязкости крови& raquo- (Спасов A.A. и др., 2002). Гемореологическая активность также отмечена у препаратов обладающих антиоксидантной активностью (Шилов В.В. и др., 2000- Кармен Н. Б., 2004- Медведев И. Н., 2000).

Интерес к препаратам, улучшающим реологические свойства крови, постоянно возрастает. Это обусловлено тем, что большинство заболеваний сопровождается нарушениями в системе микроциркуляторного русла. И именно эти нарушения замыкают порочный круг, усугубляющий течение и прогноз основного заболевания.

Однако, число лекарственных препаратов используемых в клинической практике весьма ограничено и на сегодняшний день лидирующие положение в терапии гемореологических нарушений занимает пентоксифиллин (Зудин A.M. и др., 2004), относящийся к производным ксантина. Это определяет большой интерес к поиску корректоров синдрома повышенной вязкости крови среди производных ксантина для создания на их основе высокоэффективных лекарственных препаратов для коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции, превосходящих пентоксифиллин. Тема является составной частью научного плана НИР Волгоградского Государственного медицинского университета и утверждена на заседании Специализированного Совета (протокол № 5 от 19. 01. 2005).

Целью исследования является поиск и экспериментальное изучение гемореологических свойств новых производных ксантина.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

1. Поиск веществ, обладающих высоким уровнем гемореологической активности, среди различных производных ксантина на модели экспериментального & laquo-синдрома повышенной вязкости& raquo- крови in vitro.

2. Анализ зависимости гемореологической активности от структуры и физико-химических свойств изучаемых соединений.

3. Исследование влияния наиболее активных веществ на вязкость образцов крови доноров и больных сахарным диабетом.

4. Изучение влияния наиболее активного соединения и препарата сравнения на гемореологические параметры крови при экспериментальном моделировании & laquo-синдрома повышенной вязкость крови& raquo- (стрептозотоцин-индуцированный сахарный диабет, панкреатэктомизированные собаки, адъювантный артрит).

5. -Изучение влияния наиболее активного вещества на скорость локального кровотока в головном мозге крыс в норме и при глобальной ишемии мозга.

6. Исследование механизмов гемореологического действия наиболее активных соединений (влияние на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, деформабельность, заряд мембраны красных клеток крови и ее микровязкость, а так же влияние на процессы адгезии лейкоцитов).

Научная новизна. Впервые проведено исследование гемореологической активности 7,8 замещенных производных ксантина. Наиболее активными, п среди исследованных веществ, оказались N -тиетанил замещенные производные ксантина, имеющие в С8 положении тиогидразидный заместитель. Установлено, что соединения, у которых имеются окси-группы в тиетанильном радикале, проявили наибольшую реологическую активность.

В ходе работы впервые получены данные о влиянии соединения С-83 на вязкость образцов крови доноров и больных с & laquo-синдромом повышенной вязкости крови& raquo-, а так же на гемореологические показатели животных с экспериментальной патологией. Изучено влияние данных веществ на вязкость крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, деформируемость и заряд мембраны эритроцитов, осмотическую и кислотную резистентность красных клеток крови, адгезию лейкоцитов, коагулографические параметры. Продемонстрирована мембранотропная активность соединения С-83, которая проявляется в изменении микровязкости и заряда мембраны эритроцитов, что приводит к улучшению деформабельности и снижению агрегации красных клеток крови.

Научно-практическая ценность. Установленные закономерности между структурой, физико-химическими свойствами и гемореологической активностью соединений являются основой для целенаправленного поиска и оптимизации синтеза новых производных ксантина с заданной структурой и уровнем гемореологической активности.

Выраженные реологические эффекты соединения С-83, превосходящие по активности препарат сравнения — пентоксифиллин, определяют перспективность проведения дальнейших фармакологических и токсикологических исследований данного вещества с целью создания на его основе нового высокоэффективного корректора гемореологических нарушений.

Реализация результатов исследования. Выявленные закономерности между структурой, физико-химическими свойствами и гемореологической активностью производных ксантина учитываются при синтезе новых соединений на кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре фармацевтической химии Волгоградского государственного медицинского университета, а также на кафедре фармакологии Пятигорской Государственной фармацевтической академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Из всех изученных производных ксантина наиболее гемореологически активными соединениями являются Ы7-тиетанил замещенные ксантина, имеющие в С8 положении тиогидразидный заместитель.

2. Соединение С-83 обладает выраженной гемореологической активностью, что проявляется в снижении вязкости крови, ингибировании процессов агрегации эритроцитов, повышении осмотической и кислотной резистентности красных клеток крови, увеличении деформабельности и заряда мембраны эритроцитов, а также в снижении адгезии лейкоцитов ¦при патологических состояниях, сопровождающихся & laquo-синдромом повышенной вязкости& raquo-. 3. В основе механизма гемореологического действия соединения С-83 лежит влияние на деформабельность и агрегацию форменных элементов крови, которые определяются мембранотропными эффектами соединений (изменение заряда и микровязкости мембраны).

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на: 1 международной Пироговской конференции, Москва, 2006- 60-й итоговой научной конференции молодых ученых, Ростов-на-Дону, 2006- Всероссийской конференции (с международным участием) & laquo-Новые информационные технологии в медицине& raquo-, Волгоград, 2006- IX-X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 2004 — 2005 гг.- 62,64 итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград 2004, 2006 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, 28 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (глава П-У1), обсуждения результатов (глава VII), выводов и списка литературы, включающего 93 отечественных и 96 зарубежных источников.

выводы

1. Ns С8-замещенные производные ксантина, а именно 1чГ7-тиетанил и п

N -оксипропилзамещенные ксантина, обладают гемореологическая активностью. Наиболее выраженное ингибирующее действие на агрегацию эритроцитов оказывали ]Г7-тиетанил замещенные производные 3-метил ксантина.

2. Высокий уровень гемореологической активности определяется наличием, тиетанильного радикала в N7 и тиогидразидного о заместителя в С положение. Введение в тиетанильный радикал окси-групп повышает выраженность данного вида активности. у

3. Наибольшее ингибирование агрегации эритроцитов среди N -оксипропилзамещенных проявило соединение, имеющее в оксипропильном радикале амино-группу. Наличие у N7о оксипропилзамещенных соединений в С положении аминоэтиламинового заместителя, а так же атома Вг приводит к инверсии эффекта — от, антиагрегантного к проагрегантному.

4. Соединение С-83 првышало& raquo- пентоксифиллин по показателю гемобиологической активности (ЕС20) в 4,58 раза. Кроме того, соединение С-83 оказалось наименее токсичным, а по широте терапевтического действия в 4,5 раз превосходило пентоксифиллин.

5. В исследованиях in. vitro на модели сформировавшегося & laquo-синдрома повышенной' вязкости крови& raquo-, а так же в образцах крови больных сахарным диабетом соединение С-83 снижает вязкость крови во всем диапазоне скоростей сдвига, оказывая корректирующее действие как на агрегационный, так и* на деформационный компоненты показателя.

6. На моделях экспериментальной- патологии, сопровождающихся развитием синдрома & laquo-повышенной вязкости- крови& raquo- (стрептозотоцин-индуцированный сахарный диабет, панкреатэктомизированные собаки, адъювантный артрит), соединение С-83 оказывает выраженное терапевтическое действие на весь спектр показателей гемореологического статуса животных (вязкость крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, деформабельность эритроцитов, их резистентность к кислотному гемолизу, показатели свертывания крови) как при однократном, так и при курсовом введение.

7. Соединение С-83 вызывает повышение уровня локального мозгового кровотока у крыс, превосходя по активности пентоксифиллин, как в условиях нормы, так и при патологии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий.

8. Соединение С-83 оказывает выраженное ингибирующее действие на агрегацию эритроцитов, влияя как & laquo-мостиковый»- (фибриноген нативная плазма) так и на & laquo-истощающий»- (алциан-индуцированная агрегация) механизмы агрегации.

9. Соединение С-83 достоверно улучшает деформабельность эритроцитов, проявляющуюся в дозозависимом снижение вязкости взвеси отмытых эритроцитов и увеличение скорости их фильтрации.

10. В условиях in vitro на модели & laquo-синдрома повышенной вязкости крови& raquo- соединение С-83 достоверно подавляет повышенный уровень адгезии лейкоцитов.

11. Соединение С-83 дозозависимо снижает микровязкость мембраны и увеличивает поверхностный отрицательный заряд мембраны эритроцитов. По влиянию на микровязкость мембраны в различных концентрациях соединение С-83 несколько уступает, а по влиянию на электроотрицательность превосходит препарат сравнения пентоксифиллин в концентрации 10 и 100 мкМоль/л.

165

6.8. Заключение

В результате изучения действия соединения С-83 и пентоксифиллина на основные реологические параметры (агрегация форменных элементов

Влияние соединений С-83 и пентоксифиллина в концентрации 100 мкМоль/л на параметры АДФ-индуцированной (5 мкМ) агрегации тромбоцитов крови кроликов (М±ш).

Соединение Параметры агрегации тромбоцитов

ИАТ ИДТ МН

Контроль 7,10±2,45 40,46±5,62 18,63±6,01

Соединение С-83 3,28±0,64 44,36+3,58 13,27±4,37

Пентоксифиллин 5,71±0,67 44,81±14,14 23,40±12,07

Обозначения: ИАТ — индекс агрегации тромбоцитов, ИДТ — индекс дезагрегации тромбоцитов, МН — максимальный наклон агрегатограммы крови, деформабельность, микровязкость и заряд мембран эритроцитов, адгезию лейкоцитов) обнаружены следующие закономерности.

При микроскопии выявлено, что соединение С-83 снижает скорость образования эритроцитарных агрегатов в образцах крови, подвергшихся тепловому воздействию. Это может свидетельствовать о влиянии соединения на & laquo-мостиковый»- механизм агрегации. Однако соединение С-83 достоверно превосходит препарат сравнения лишь на первой минуте, а на 5 и 7 минутах исследования соединение С-83 уступает препарату сравнения (данные не достоверны). Далее было изучено влияние соединений на агрегацию эритроцитов, индуцированную алциановым голубым, который, обладает положительным зарядом и при взаимодействие с отрицательно заряженными эритроцитами вызывает их агрегацию по & laquo-истощающему»- механизму (ОВгет е1 а1, 1996- Булегенов К. Е. и др, 1993). Так наибольшую активность исследуемые соединения продемонстрировали в концентрации 1×10"4 моль/л. При этом наблюдалась четкая зависимость величины антиагрегантного эффекта от концентрации веществ.

Также было выявлено выраженное влияние соединения С-83 и пентоксифиллина на деформируемость красных клеток крови. Соединение С-83 достоверно увеличивает скорость фильтрации взвеси эритроцитов, что в свою очередь свидетельствует о повышение деформабельности эритроцитов. Подтверждением этого является снижение вязкости взвеси отмытых эритроцитов при всех скоростях сдвига. При этом более выраженное влияние на данный показатель соединение С-83 оказывает при низких скоростях сдвига, что может свидетельствовать о влиянии на вязкость самой мембраны эритроцитов. Следует отметить, что снижение концентрации соединения приводило к снижению их эффективности.

Соединение С-83 и пентоксифиллин уменьшали показатель анизотропии флуоресценции зонда ДСП-6 в суспензии эритроцитов. Подтверждением наличия антиагрегантного эффекта у исследуемых соединений является достоверное влияние на интенсивность флуоресценциции зонда ДСМ, что в свою очередь может свидетельствовать об увеличении электроотрицательности мембран эритроцитов.

В результате проведенного исследования установлено антиагрегантное влияние соединения С-83 и пентоксифиллина в отношении тромбоцитов. Однако полученные данные как для исследуемого соединения так и для препарата сравнения статистически не значимы

Известно, что лейкоциты при патологических состояниях могут нарушать нормальное структурирование кровотока в микрососудах и создавать значительное сопротивление кровотоку, приводящее к его замедлению и даже полной остановке (Мчедлишвили Г. И., 1996). Изучаемые соединения приводили к снижению адгезии лейкоцитов при экспериментальном синдроме повышенной вязкости крови.

Таким образом, по результатом проведенного исследования можно сделать заключение, что соединение С-83 преимущественно оказывает влияние на эритроцитарный компонент реологии крови.

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Реологическое поведение крови — один из главных механизмов, определяющих характер внутрисосудистой микроциркуляции (Петрищев

H.H., 2001- Сторожок С. А., 1997- Катюхин JI.H. и др., 1996). Реологические свойства крови в норме и при патологии определяются функциональноструктурным состоянием эритроцитарной мембраны и составом плазмы t крови, обуславливающих вязкость крови и плазмы, деформационные и агрегационные свойства клеточных элементов крови (Michiels J.J. et. al., 2004- Мельников A.A. и др., 2004). Изменение гемореологического статуса является одним из патогенетических факторов, определяющих тяжесть заболевания, его течение, а иногда исход (Habon Т., 2001). Имеются многочисленные экспериментальные, а также клинические данные о наличие микроциркуляторных расстройств при сахарном диабете (Балаболкин М.И. и др., 2005- Колосова М. В. и др., 2001- Максимов Г. В. и др., 2005), гипертонической болезни (Медведев И.Н. и др, 2003- Белоусов Ю. Б. и др., 2001- Шабанов В. А. и др., 2001), ишемической болезни сердца (Алиев О.Б., 2004- H. JI. Цапаева и др., 1999), нарушении мозгового кровообращения (Вознюк И.А. и др., 2003- Мирзоян P.C. и др., 2000) аутоиммунных остояниях (Фирсов Н.Н.и др, 2003- Богомолов В. П. и др., 2001) и других патологических состояниях. Изменения реологических свойств крови возникают сравнительно в ранние сроки. На сегодняшний день гемореологическая терапия является общепринятой в мире и неотъемлемой частью фармакотерапии многих заболеваний.

Концепцией фармакотерапии гемореологических нарушений является улучшение реологических свойств эритроцитов, а в первую очередь снижение агрегации эритроцитов. Препаратов селективного механизма действия, изолированно снижающих процесс агрегации эритроцитов на сегодняшний день нет. Современными препаратами, которые назначаются при нарушениях микроциркуляции являются: антиагреганты — блокаторы Р2У-рецепторов тиклопидин, клопидогрел- еазоактивные препараты — пентоксифиллин, дипиридамол, угнетающие активность фосфодиэстеразы (приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ) — биофлавоноиды — диквертин, танакан, механизмом гемореологического действия которых является защита мембранных липидов от перекисного окисления- антагонисты кальция, оказывающие мембраностабилизирующее (повышение эластичности мембраны эритроцитов) и антигемолитическое действие. Однако недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспептические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Петров В.И., 1996- Зборовский А. Б., Тюренков И. Н., 2003).

С целью создания гемореологически активных средств, ведутся исследования ингибиторов протеинкиназ (Tsuchiya М. et al., 2002), средств улучшающих микровязкостные свойства мембран (ТА-993 и МВЗ) (Katoh М. et al., 2001). Известно, что флавоноид- и экдистероидсодержащие растения могут быть перспективными источниками для разработки гемореологических средств (Плотников М.Б. и др., 2003). В настоящее время установлено, что коррекция & laquo-синдрома повышенной вязкости крови& raquo- асковертином, связанна со способностью ограничивать патологические изменения в липидном бислое мембран эритроцитов при перекисном окислении (Плотников М.Б., 2005). Противомигренозный препарат, антагонист серотониновых рецепторов (5-НТ2) тропоксин оказывает влияние на агрегационную способность тромбоцитов. Антиагрегантные свойства также обнаружены у тромоседана (Rusu G., Danila G., and Nechifor M., 1993), антигельминтного препарата нокодазола (Yung S.M., 1981), этомерзола (5-этокси-2-этилтиобензимидазола) (Плотников М.Б., 1994). Гемореологическая активность также отмечена у препаратов обладающих антиоксидантной активностью (Шилов В.В. и др., 2000- Кармен Н. Б., 2004- Медведев И. Н., 2000).

Интерес к препаратам, улучшающим реологические свойства крови, постоянно возрастает. Однако, число лекарственных препаратов используемых в клинической практике весьма ограничено и на сегодняшний день лидирующие положение в терапии гемореологических нарушений занимает пентоксифиллин (Зудин A.M. и др., 2004), относящийся к производным ксантина. Это определяет большой интерес к поиску корректоров синдрома повышенной вязкости крови среди производных ксантина для создания на их основе высокоэффективных лекарственных препаратов для коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции, превосходящих пентоксифиллин. Настоящая работа является продолжением& laquo- ранее проведенных исследований по поиску гемореологически активных средств среди гетероциклических соединений.

На первом этапе исследования был произведен скрининг 20 веществ, относящихся к производным ксантина. Для скрининга соединений, обладающих влиянием на гемореологический статус, использовалсяметод воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro (Плотников М.Б. и др., 1996), заключающийся в инкубировании крови при 42,5 & deg-С в течение 60 минут. Термостатирование проб крови приводит к выраженному сдвигу реологических свойств крови: увеличению агрегационнойл способности эритроцитов и значительному повышению вязкости крови. Длительное воздействие повышенной температуры in vitro ухудшает микрореологические свойства эритроцитов в связи с уменьшением в них уровня& raquo- АТФ и дефосфорилированным состоянием спектрина.

В результате проведенного скрининга среди производных ксантина выявлено, что наиболее эффективными являются соединения под лабораторными шифрами С-83 и С-82.

Для данных соединений была изучена зависимость реологического эффекта от доз веществ, экспериментально определен токсикологический показатель LD50, а так же произведен расчет условного терапевтического индекса. Полученные результаты позволили определить для дальнейшего углубленного изучения наиболее эффективное соединение под лабораторным шифром — С-83, т.к. по показателю ЕС2о данное соединение превосходило пентоксифиллин в 4,58 раза. Кроме того, соединение С-83 оказалось наименее токсичным, а по широте терапевтического действия в 4,5 раза превосходило пентоксифиллин.

Гемореологические свойства (ЕС20), показатели острой токсичности (ЬИ^о) и условного терапевтического индекса наиболее активных соединений.

Лабораторный шифр соединения ес2о (ммоль/л) 1л)5о (мМоль/кг) Крысы в/в УТИ= ЬБ5о / ЕС20

С-83 0,043 0,380 8,80

С-82 0,069 0,404 5,83

Пентоксифиллин 0,197 0,379 1,92

Анализ взаимосвязи между структурой и гемореологической активностью производных ксантина позволил определить, что для проявления данного вида биологической активности имеет значение п строение заместителей у N и в 8 положении. Наиболее активными, среди исследованных веществ оказались ТчГ7-тиетанил замещенных производные ксантина С-83 и С-82, имеющие в С8 положении тиогидразидный заместитель. Причем введение окси-групп в тиетанильный радикал у соединения С-83 повышает выраженность данного вида активности.

В результате проведенного анализа зависимости гемореологической активности производных ксантина от их физико-химических характеристик построена классическая регрессионная модель Хэнча. Статистические характеристики полученного регрессионного уравнения показывают, что оно с высокой достоверностью описывает зависимость гемореологической активности производных ксантина от их физикохимических параметров. Это дает возможность утверждать, что с помощью полученной зависимости можно с достаточной точностью, на основании структурной формулы, производить расчетную оценку гемореологической активности новых, в том числе планируемых к синтезу, производных ксантина с целью оптимизации поиска высокоактивных веществ этого ряда:

Анализ полученного регрессионного уравнения свидетельствует о том, что значительную вклад в проявление гемореологической активности соединений вносят электронные и липофильные параметры, в то время как стерические не имеют значения.

Проведенный подсчет уровня гемореологической активности на основании полученного регрессионного уравнения показал, что для соединения С-83 расчетная оценка совпадает с экспериментально полученными величинами.

Таким образом, в результате поиска потенциальных' корректоров синдрома повышенной вязкости крови среди изучаемых соединений самым активным оказалось соединение С-83:

8-ацетогидразид-3-метил-7-(1,1 диоксотиетанил-3)ксантин

Известно, что вязкость крови — один из наиболее информативных и доступных для исследования гемореологических параметров (Плотников М.Б., 2003- Ройтман Е. В. и др., 2000). Вязкость крови обусловливается, с одной стороны, взаимодействием между компонентами, составляющими суспензионную среду и твердую фазу крови, и с другой — внутренним трением между составными элементами крови в процессе течения (Мищук О

И.И., 1993). Оценка вязкостных свойств чрезвычайно важна при выборе фармакотерапии с использованием препаратов влияющих на реологические свойства крови (Добровольский Н.А. и др., 1988).

Соединение С-83 при исследованиях на крови кроликов с экспериментально смоделированным синдромом & laquo-повышенной вязкости крови& raquo-, в концентрациях 10 мкМ, 50 мкМ и 100 мкМ, приводило к снижению показателя вязкости крови. При этом соединение С-83 превосходило по активности препарат сравнения как по влиянию на вязкость крови, так и по величине показателя ЕСзо- Следует отметить, что данные соединения преимущественно снижают вязкость крови при низких скоростях сдвига. В свою очередь, это может свидетельствовать об их влиянии преимущественно на агрегацию эритроцитов. Полученные данные подтверждаются снижением индекса агрегации эритроцитов под действием изучаемых веществ (соединение С-83 достоверно превосходит препарат сравнения).

При действии изученных веществ на вязкость образцов крови доноров не было выявлено достоверных отличий от контроля.

У больных сахарным диабетом, выявлено увеличение вязкости крови во всем диапазоне изучаемых скоростей сдвига по сравнению с вязкостью крови доноров. Многими исследователями убедительно доказано изменение структурно-функциональных характеристик эритроцитов при сахарном диабете, большинство из которых особенно выражены при течении болезни, осложненном микро- и макро-васкулярными нарушениями (Балаболкин М.И., 2005- Vague Р. et. al, 2004- Galeone., 1998- Дедов И. И. и др., 2000- Балашова Т. С. и др., 1996). Усиление адгезивных и агрегационных свойств эритроцитов, изменение фосфолипидного состава, усиление процессов перекисного окисления липидов мембран, нарушение ионного транспорта через мембрану красных клеток крови усугубляет течение заболевания.

Соединение С-83, при добавление в образцы крови больных сахарным диабетом, нормализует вязкость крови во всем диапазоне скоростей сдвига, не уступая по активности препарату сравнения. Это свидетельствует о влиянии соединений, как на процессы агрегации, так и на пластические свойства эритроцитов. Также следует отметить, что наибольшую активность соединение С-83 и пентоксифиллин демонстрируют в концентрации 100 мкМ. При этом наблюдается четкая зависимость величины эффекта от его концентрации в пробах. Полученные данные также подтверждаются снижением индекса агрегации эритроцитов. Однако, по влиянию на данный показатель, в образцах крови больных сахарным диабетом, соединение С-83 практически не отличается по активности от препарата сравнения.

Таким образом, в результате изучения влияния соединения С-83 in vitro на вязкость крови кроликов с & laquo-синдромом повышенной вязкостью крови& raquo-, доноров и больных сахарным диабетом, показали наличие у него гемореологической активности. Учитывая этот факт, представилось целесообразным изучение влияния соединения С-83 и пентоксифиллина (в качестве препарата сравнения) на реологические свойства крови в условиях целостного организма при синдроме повышенной вязкости крови (стрептозотоцин-индуцированный сахарный диабет, панкреатэктломизированные собаки, адъювантный артрит).

Моделирование тяжелой формы стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета (содержание глюкозы в крови более 17 ммоль/л) на крысах, а так же удаление поджелудочной железы у собак позволило выявить выраженные нарушения реологических свойств крови по отношению к интактным животным. Стрептозотоциновый сахарный диабет проявляется снижением или полным отсутсутствием I фазы секреции инсулина, которая характеризует в основном способность организма утилизировать глюкозу (Баранов В.Г., 1983). Исследования на панкреатэктомизированных собаках проводили на 7 день после операции, когда концентрация глюкозы в крови собак достигала 23−26 ммоль/л, так как по данным Power С. (1964), инсулин исчезает из крови оперированных животных после удаления поджелудочной железы не сразу и определяется в крови еще в течение 3−4 дней после операции. Также, выраженные гемореологические нарушения наблюдаются и при адъювантном артрите. Многими исследователями доказано появление тяжелых нарушений микрореологических свойств крови при аутоиммунных заболеваниях (Фирсов Н.Н.и др., 2003- Носков С. М. и др., 1999).

При исследовании гемореологического статуса у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом (СД), панкреатэктомизированных собак (ПЭС) и крыс с адъювантным артритом (АА) был выявлен ряд изменений. Так, показатель вязкости крови достоверно возрастал во всем диапазоне скоростей сдвига. Повышение вязкости крови при высоких скоростях на 35% (СД), 39,9% (ПЭС) и на 7,25% (АА), а при низких скоростях на 58,6% (СД), на 71,44% (ПЭС) и на 21,6% (АА) по сравнению с интактными животными (р& lt-0,05), что по-видимому связано со снижением деформируемости эритроцитов и повышением их внутрисосудистой агрегации. Это подтверждается увеличением индекса агрегации как у животных с сахарным диабетом, так и с адъювантным артритом.

Деформируемость эритроцитов — одно из главных свойств, определяющих их нормальное функционирование и продолжительность жизни. Деформируемость обеспечивается структурой мембраны эритроцитов (Апсатаров Э.А. и др., 1994). В данном исследовании установленное снижение деформируемости эритроцитов также было выявлено вискозимитрическим и фильтрационным методами у крыс с сахарным диабетом и адъювантным артритом. Так при скоростях сдвига 300 с& quot-1 наблюдается достоверное увеличение вязкости взвеси эритроцитов по отношению к контрольной группе на 6,31% (СД) и на 35,1% (АА). При низких скоростях сдвига данный показатель составил 22,07% (СД) и 38,3% (АА), что в свою очередь может свидетельствовать о снижении вязкостноэластических свойств мембраны эритроцитов. Также было < выявлено достоверное снижение скорости фильтрации эритроцитов на

68,6% при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете и на 39,6% при адъювантном артрите (р& lt-0. 05). Данные изменения могут приводить к уменьшению доставки кислорода в ткани, что и подтверждается достоверным уменьшением индекса доставки кислорода в ткани на 19,02% у животных с адъювантным артритом.

В настоящем исследование установлено выраженное изменение механическихг свойств красных клеток крови. Так показатели осмотической И' кислотной резистентности достоверно, по отношению к 1 интактным животным, снижались у крыс с сахарным диабетом на 25,6% и

21,4% соответственно, а у крыс с адъювантным артритом на 17,9% и I

19,0%. Известно, что снижение отрицательного заряда эритроцитов и как

• следствие, электрофоретической подвижности эритроцитов свидетельствует об изменение реологических свойств крови, определяя повышение агрегабельности эритроцитов и тромбообразования (Крылов В.Н. и др., 2005- ЗШкэ. ГЛ7. е1. а1., 1991). Так, у крыс больных сахарным диабетом и адъювантным артритом выявлено достоверное снижение заряда мембран эритроцитов, определяющего силу их взаимного отталкивания, на 45,4% и 28,5%, соответственно (р& lt-0. 05).

Хорошо известно, что свойство эритроцитов образовывать агрегаты внутри сосудов связано не столько с изменениями в мембранах самих эритроцитов, сколько с концентрацией в плазме высокомолекулярных белков, в первую' очередь фибриногена, а также некоторых глобулинов (Б^раИ Ь. Е1 а1., 2003- МаЛоп Ъ. е1 а1., 2001- Гущин А.Г." и др. 2000-

МчедлишвилиТ.И., 1991).

В формирование сосудистых осложнений- при сахарном диабете может вносить вклад нарушение функции тромбоцитов. Повышение внутриклеточного кальция в тромбоцитах больных сахарным диабетом является одной из причин повышенной активности тромбоцитов, которая сохраняется и при компенсации углеводного обмена (Кубатиев A.A. и др., 1995). Так, у крыс с сахарным диабетом, при использовании в каческтве индуктора АДФ (5 мкМ), выявлено значительное повышение индекса агрегации тромбоцитов, а так же скорости агрегациштромбоцитов.

Формирование сахарного диабета и адъювантного артрита приводило к изменению показателей свертывания крови. Так, отмечается достоверное повышение содержания фибриногена в плазме на 65,2% (СД) и 41,5% (АА), что дает возможность предположить о возникновение агрегации эритроцитов преимущественно по & laquo-мостиковому»- типу. Тромбиновое время уменьшалось на 38,4% (СД) и 17,1% (АА) (данные достоверны по отношению к контрольной группе крыс), а величина растворимых фибрин-мономерных комплексов увеличивалась на 89% (СД) и 76% (АА). Все это может свидетельствовать о повышение свертываемости крови у экспериментальных животных.

Таким образом, наличие выраженных микроциркуляторных нарушений при экспериментально моделируемом сахарном диабете и адъювантном артрите подтверждается достоверными изменениями всех изучаемых реологических параметров.

Чтобы изучить влияние соединения С-83 и пентоксифиллина на реологические показатели крови, у животных с сахарным диабетом, было проведено две серии экспериментов. В первой сери изучаемые соединения вводили однократно внутривенно крысам со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом, а во второй серии панкреатэктомизированным собакам. Крысы с адъювантным артритом были разделены на две группы. Первой группе животных соединения вводились однократно внутривенно, а второй группе проводилось курсовое введение (двукратное ежедневное введение в течение 7 суток).

У крыс с развившимся сахарным диабетом по сравнению с интактными животными уровень глюкозы был выше в 4,3 раза. Исследуемые соединения при однократном внутривенном введении приводили к некоторому снижению уровня гипергликимии. Так, соединение С- 83 снижало уровень глюкозы на 24,74%, а пентоксифиллин на 20,44% (данные достоверны по отношению к диабетическому контролю).

Соединение С-83 приводило к снижению вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига. Так, при скорости сдвига 300 с& quot-1 снижало вязкость крови на 2,14%, а препарат сравнения на 1,36%. Следует отметить, что при высокой скорости сдвига, данные не носили достоверный характер. При низких скоростях сдвига соединение С-83 достоверно снижает вязкость крови на 13,1%, превосходя по активности пентоксифиллин на 3%. Полученные данные подтверждаются снижением индекса агрегации эритроцитов под действием соединения С-83 на 9,17%.

Соединение С-83, вводимое внутривенно, улучшает реологические свойства крови у панкреатэктомизированных собак при всех скоростях сдвига. Уже через 30 минут после введения соединения С-83 панкреатэктомизированным собакам наблюдается достоверное снижение вязкости крови при высоких скоростях сдвига на 39,9%, а при низких скоростях сдвига — на 71,44%. Пентоксифиллин снижал вязкость крови в данном диапазоне скоростей сдвига на 36,6% и 67,97%. Наиболее эффективное снижение показателей вязкости крови для соединения С-83 наблюдается к первому часу исследования. При этом пентоксифиллин уступал по активности исследуемому соединению на 13,3% (300 с& quot-1) и 4,25% (3 с& quot-1). Затем наблюдалась стабилизация вязкости крови, которая находилась на стабильном уровне вплоть до 8 часа исследования. На 8 часу исследование у панкреатэктомизированных собак получавших соединение С-83, по сравнению с шестым часом, наблюдается статистически недостоверное повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига на 33,3% при скорости 300 с& quot-1, 50% при скорости 30 с& quot-1, 50,5% при скорости 3 с& quot-1. Пентоксифиллин к 8 часу исследования снижал вязкость крови достоверно лишь при, низкой скорости сдвига (Зс& quot-1) — на 47,2%.

Также, исследуемые соединения проявили значительное влияние на показатели вязкости крови у крыс с, адъювантным артритом. Так соединение С-83', вводимое однократно, статистически не достоверно снижало вязкость крови при высоких скоростях, сдвига- на 6,28%), а при низких скоростях сдвига на 8,39% (р& lt-0. 05). Соединение С-83, вводимое в течение 7 дней, также снижает вязкость крови во всем диапазоне скоростей ¦ сдвига: При- высокой& quot- скорости сдвига исследуемое соединение снижало вязкость крови на 3,5% не уступая по’активности пентоксифиллину (2,39%). При- низких скоростях сдвига соединения* С-83 достоверно снижало вязкость: крови на 17,4%, при этом по активности превосходя препарат сравнения на 4,7%. Кроме того, под действием соединения С-83 и пентоксифиллина отмечается снижение индекса агрегации эритроцитов при^ однократном введение на 9,17%, а при курсовом введение на 14,25%). Следует отметить, что при курсовом введение наблюдается- повышение реологической& quot- активности соединения С-83, а так же его превосходство, по влиянию на показатели вязкости крови, над пентоксифиллипом.

Таким образом- исследуемое соединение С-83 снижало вязкость крови при всех скоростях сдвига у животных с экспериментальной патологией- оказывая: воздействие, как на деформационный так и на агрегационный компоненты показателя: Следует отметить, что наиболее выраженное1 влияние на показатели- вязкости крови соединение С-83 демонстрирует при курсовом введении..

Улучшение деформируемости эритроцитов установлено также вискозиметрическим и фильтрационным методами. Так, соединение. С-83, у крыс со стрептозотоцингиндуцированном сахарном диабетом-- при скорости сдвига 300' с& quot-1 снижало вязкость взвеси: эритроцитов на 3,6%,. пентоксифиллин при: данной скорости практически не оказывал реологического эффекта (р& gt-0. 05). Наибольшую эффективность исследуемое соединение продемонстрировало при низкой скорости сдвига (3 с'1) — 19,7%, превосходя при этом препарат сравнения на 10,2% (р& lt-0. 05). Также соединение С-83' достоверно повышает скорость фильтрации взвеси эритроцитов в 2 раза, при этом на 6,4%, превосходя по активности препарат сравнения.

Изучаемое соединение препятствовало развитию структурно функциональных изменению мембран эритроцитов ^ крыс с адъювантным артритом: Следует отметить, что- соединение^ С-83, вводимое в течение недели, оказывает более: выраженное: влияние на данные процессы- Так, при скорости 300 с& quot-', соединение С-83 и пентоксифиллин снижали вязкость взвеси эритроцитов на^ 4% и 2,47% (р& gt-0,05). При: низкой скорости сдвига соединение: С-83 снижало вязкость, взвеси' эритроцитов на 14,8%, не уступая' по активности пентоксифиллину (р& lt-0,05). Скорость фильтрации эритроцитов достоверно- увеличивалась, на 67% (С-83) и 61,3% (пеитокси ф ил л и н):

При стрептозотоцин-иидуцированиом сахарном диабете соединение С-83 проявило выраженное влияние на механические свойства эритроцитов. Так, исследуемое соединение достоверно? увеличивало, осмотическую резистентность эритроцитов 24,29%, практически не уступая по активности препарату сравнения (24,82%). Устойчивость эритроцитов к действию соляной кислоты увеличивалась на 7,45% под действием соединения С-83, при этом активность пентоксифиллина составила лишь 2,16% (данные статистически, не значимы). Интенсивность флуоресценции- соединение С-83 повышало на 32,3%, уступая по активность пентоксифиллину на 6,2% (р& lt-0,05),

Изучаемое соединение, вводимое внутривенно, в течение 7 дней крысам с адъювантным- артритом, наиболее выражено, по сравнению с однократным введением, увеличивало- электроотрицательность заряда мембран, эритроцитов на 78,6%, превосходя по — активности пентоксифиллин на 13. 9%. Соединение 0−83 приводило к достоверному увеличению осмотической резистентности эритроцитов на 14,95%, превосходя по активности пентоксифиллин на 3,36%. Устойчивость к действию соляной кислоты соединение С-83 и пентоксифиллин повышали на 23,3% и 22,1% соответственно (р& lt-0,05). Однако наиболее выраженное влияние на данные показатели соединение С-83 проявило при однократном введение.

Снижение степени гемолиза, под влиянием соединений, может свидетельствовать об увеличении степени торрои дальности, т. е уменьшения соотношения площади и объема клетки, с образованием кренированных и кап-форм эритроцитов (Катюхин Л. Н, 2000- Сторожок С. А, 1997). Повышение интенсивности флюоресценции зонда ДСМ4& quot-, может свидетельствовать о увеличение электроотрицательность заряда мембран эритроцитов, что в свою очередь также определяет устойчивость эритроцитов к неблагоприятным воздействиям (Крылов В.Н. и др, 2005- Креницкий А. П, 2001).

Соединение С-83 оказывало корректирующее влияние на состояние гиперагрегации тромбоцитов при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете у крыс. Так исследуемое соединение достоверно по отношению к группе крыс с сахарным диабетом ингибировало процесс агрегации на 67,7%, превосходя по активности пентоксифиллин на 52,4%. Скорость агрегации тромбоцитов1 под действием соединения С-83 снижается на 80,4%, при этом препарат сравнения уступал по эффективности на 46,2% (р& lt-0. 05). Индекс дезагрегации, характеризующий параметры разрушения образовавшихся агрегатов, для соединения С-84 составил 77,35%, а для пентоксифиллина 21,42% (данные статистически не достоверны).

При экспериментальном сахарном диабете и адъювантном артрите соединение С-83 оказывало выраженное влияние на коагуляционный статус. На активность факторов свертывания внутреннего и внешнего путей активации у крыс с сахарным диабетом соединение С-83 оказывало относительно нормализующее действие. Однако, нормализуя показатели коагулограммы при адъювантном артрите, данное соединение практически не превышает по эффективности препарат сравнения.

Острое нарушение кровотока является результатом критического снижения кровотока в< ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

ПоказатьСвернуть

Содержание

ГЛАВА 1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ РЕОЛОГИИ КРОВИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Физиологические аспекты микроциркуляции и реологических свойств крови.

1.2. Реологический статус организма при патологии.

1.3. Фармакологическая коррекция нарушений реологических свойств крови.!.

ГЛАВА 2. ПОИСК ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА.

2.1. Материалы и методы исследования.

2.2. Влияние производных ксантина на гемореологические свойства крови.

2.3. Зависимость гемореологических свойств изучаемых веществ от их химической структуры.

2.4. Зависимость гемореологических свойств изучаемых веществ от их физико-химических свойств.

Список литературы

1. Акопов, С. Э. Исследование фильтруемости крови и ее коррекциянафтилдрофурилом у больных цереброваскулярными заболеваниями / С. Э. Акопов, В. Ж. Дабринян, Г. О. Ованесян // Невропат, и психиатр, им. С. С. Корсаковского. -1996, № 10. -С. 25−29.

2. Балаболкин, М. И. Диабетология / М. И. Балаболкин. -М.: Медицина, 2000. -С. 672.

3. Балаболкин, М. И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете / М. И. Балаболкин // Сахарный диабет. -2002, № 5. -С. 8−16.

4. Баркаган, З. С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови / З. С. Баркаган, // Терапевтический архив. -1989, № 5. -С. 104 110.

5. Баркаган, З. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А.П. Момот-М.: «Ньюдиамед-АО» 1999., С. 3−15.

6. Баркаган, З. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. -М.: & laquo-Ньюдиамед»-, 2001. -С. 285.

7. Блума, Р. К. Влияние присутствия гемоглобина в образце на флуоресценции зонда ДСМ и пропранолола / Р. К. Блума, К. В. Окунь, Т. Н. Шибаева // Люминесцентный анализ в медико-биологических исследованиях: Сб. науч. тр. -Рига, 1990. -С. 69−71.

8. Булегенов, К. Е. Агрегация эритроцитов в присутствии алцианового голубого / К. Е. Булегенов // Кардиология. -1993, № 3. -С. 42−44.

9. Викулов, А. Д. Реологические свойства кровищу спортсменов / А. Д. Викулов, A.A. Мельников, И. А. Осетров // Физиология человека. -2001, № 5. -с. 24−132.

10. Вознюк, И. А. Возможности реопозитивной терапии при острой ишемии головного мозга / И. А. Вознюк, М. М. Одинак, О. Г. Есипова, А. Н. Кузнецов // Регионар. Кровообр. и микроциркуляция. — 2003. -Т. 2, №.1. -С. 21−27.

11. Воложин, А. И. Нарушения реологических свойств крови при хроническом генерализованном пародонтите в сочетание с заболеваниями гастродуаденальной области / А. И. Воложин, В.Ю.

12. Широков // Пат. Физиология и экспр. терапия. 2005.- № 4. -С. 1011.

13. Галенок, В. А. Гемореология при нарушениях углеводного обмена /

14. B.А. Галенок, Е. В. Гостинская, В. Е. Диккер. Новосибирск: Наука, 1987−232 с.

15. Гущин, А. Г. Муравьев A.B., Шаечкина И. К. Оценка комплекса гемореологических параметров при эритроцитозе / А. Г. Гущин, А. В. Муравьев, И. К. Шаечкина // Физиология человека. 2000. № 2.1. C. 111−114.

16. Дегтярев, А. Н Антиагрегантные свойства и механизм действия новых производных бензимидазола на реологические показатели крови: Дисс. канд. мед. наук / А. Н. Дегтярев. Волгоград, 2001, -185 с.

17. Дедов, И. И. Введение в диабетологию / И. И. Дедов, И. И. Фадеев. -М.: Изд. Берг, 1998. С. 147−150.

18. Джанашия, П. Х. Нарушения реологических свойств крови у больных ИБС и гипертонической болезнью. / П. Х. Джанашия, С. М. Сороколетов, Е. В. Жиляев и др. // Реологические исследования в медицине: Сб. науч. тр. М.: НЦХ РАМН. 1998. -С. 68−74.

19. Добрецов, Г. Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеинов / Г. Е. Добрецов. М.: Наука, 1989. & mdash-277с.

20. Добровольский, H.A. Анализатор вязкости крови / H.A. Добровольский, Ю. М. Лопухин, A.C. Парфенов и др. // Реологические исследования в медицине: Сб. науч. тр. М.: НЦХ РАМН, 1998. — с. 45−51.

21. Духанин, A.C. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов / A.C. Духанин, Ф. Р. Губаева // Эксперим. и клин, фармакология, — 1998, № 4. С. 66−71.

22. Зборовский, А. Б. Осложнения Фармакотерапии / А. Б. Зборовский, И. Н. Тюренков М: Медицина. -2003. 27. 3инчук, B.B. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты / В. В. Зинчук // Физиол. чел. -2001, № 2. -С. 154−160.

23. Зудин, A.M. Нарушение реологических свойств крови и их коррекция1 при посттромбофлебитическом синдроме / А. М1 Зудин, Г. С. Кротовский, А. Е. Котов игдр. // Хирургия. -2004, № 2. -С. 33−36.

24. Иванов, К. П. Роль лейкоцитов в динамике микроциркуляции в норме и при патологии / К. П. Иванов, H.H. Мельникова // Общ. биол. -2004, № 1,-С. 3−13.

25. О. Ивашкина, Е. П. Методы оценки функциональной активности тромбоцитов у больных гемофилией, А / Е. П. Ивашкина, С. А. Садков, JI.H. Тарасова // Вестн. служб, крови России. 1999, № 1. — С. 31−34.

26. Карандашов, В. И. Фототерапия гемореологических нарушений при сердечной недостаточности / В. И. Карандашов, Е. Б. Петухов и др. // Клин. мед. 2003, № 11. -С. 30−32.

27. Карандашов, В. И. Фототерапия гемореологических нарушений при сердечной недостаточности / В. И. Карандашов, Е. Б. Петухов // Клин, мед. -2003, № И. -С. 30−32.

28. Кармен, Н. Б. Влияние плеторического введение перфторана на параметры структурно-функционального состояния мембран эритроцитов / Российский биомедицинский журнал. Т. 5, Ст. 32. -С. 128−129.

29. Катюхин, JI.H. Реологические детерминанты вязкостных свойств крови человека при’дыхании гипоксической смесью / JI.H. Катюхин, А. К. Добрылко // Авиакосмос и экологическая медицина. -2000, № 5. -С. 29−32.

30. Катюхин, JI.H. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования. / Физиолог, жур. им. И. М. Сеченова. -1995, № 6. -С. 122−129.

31. Катюхин, JI.H. Роль реологических детерминант эритроцитов в регуляции структуры кровотока. / JI.H. Катюхин. // Клин. лаб. Диагностика. -2001. № 12, -С. 22 25.

32. Катюхин, JI.H. Роль реологических параметров эритроцитов в поддержании структуры кровотока у стрессированных крыс / JI.H. Катюхин // Авиакосмос и экологическая медицина. -2002, № 1. -С. 64−67.

33. Китаев, Н. Д. Микрореологические нарушения эритроцитов у больных гипертонической болезнью / Н. Д. Китаев, В. А. Шабанов, Г. Е. Левин, В. А. Костров //Кардиология. -1991, № 1. -С. 51−53.

34. Колосова, М. В. Характеристика Ca «индуцированного ответа эритроцитов больных с опухолями различной локализации / М. В. Колосова, И. В. Петрова, И. Б. Соколова, Е. А. Степовая и др. / Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990, № 1. -С. 77−80.

35. Коркушко, О. В. Изменение отдельных показателей внутрисосудистого гемостаза в развитие циркуляторной гипоксии при старении / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Российский биомедицинский журнал. -2002, № 3. -С. 262.

36. Крылов В. Н. Типовые изменения электрофоретической подвижности эритроцитов при стрессовых воздействиях / В. Н. Крылов, A.B. Дерюгина // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -2005, № 4. -С. 364−366.

37. Кубатиев, A.A. Индуцированная АДФ и тромбином мобилизация внутриклеточного Са2+ в тромбоцитах больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями / A.A. Кубатиев, Т. С. Балашова, E.H. Томилова // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1996, № 1. -С. 112−115.

38. Лебедева Е. А. Фармакологическая блокада гликозилирования белков при сахарном диабете производными сульфонилмочевины ибигуанидами / Е. А. Лебедева // Экс. и клин, фармакология. -1996, № 5. -С. 40−42.

39. Леонова, М. В. Некоторые аспекты антиагрегантного действия дилтиазема и кордафена у больных ишемической болезнью сердца / М. В. Леонова, Д. О. Румянцева, Ю. Б. Белоусов // Кардиология. -1991, № 2. -С. 13−15.

40. Лиховецкая 3. М. Реологические свойства крови у больных гемофилией / 3. М. Лиховецкая, Л. И. Ершова, Г. М Курбанова и др. // Реологические исследования в медицине: Сб. науч. Тр./ НЦХ РАМН. -1998. С. 55−58.

41. Люсов, В. А. Современные проблемы терапии нарушений реологических свойств крови у больных ишемической болезнью сердца/В.А. Люсов, М. П. Савенков //Кардиология. -1988, № 5 -С. 58.

42. Маколкин, В. И. Микроциркуляция при артериальной гипертензии / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, В. И. Павлов, В. В. Самойленко // Кардиалогия. -2003, № 5. -С. 60−67.

43. Максимов, Г. В. Исследование роли вязкости и проницаемости плазматической мембраны эритроцита в изменениях связывания кислорода гемоглобином при сахарном диабете / Г. В. Максимов // Бюллетень эксп. биологии и мед. -2005, Т. 140,. № 11 -С. 519−522.

44. Матюшичев, В. Б. Связь электрофоретической подвижности эрироцитов с их концентрацией в крови крыс / В. Б. Матюшичев,

45. В. Г. Шамратова // Бюллетень эксп. биологии"И'мед. -2005, Т. 139. № 3 -С. 250−251.

46. Медведев, И. Н. Коррекция тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при1 метаболическом синдроме / И. Н. Медведев, Н. И. Громнацкий, И. В. Волобуев и др. // Клиническая медицина. -2006, № 1. -С. 46.

47. Медведев М. И. Синдром гипервязкости при артериальной гипертонии и его лечение тренталом // М. И. Медведев, A.C. Петрухин, К.Ю.* Мухин // Клин, фармакология и терапия.- 1998, № 7 -С. 53−54.

48. Механизмы нарушения микроциркуляции при иммунном воспалении / O.A. Назарова, В. А. Бобкова, М.Н. Кирпикова^и др. // Материалы Второй международной конференции & laquo-Микроциркуляция и гемореология& raquo-. -Ярославль Москва, 1999. -С. 82−84.

49. Минкин, В. И. Теория строения молекул / В. И. Минкин, Б. Я. Симкин, P.M. Миняев Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. — С. 560.

50. Мирсаева Г. Х. Влияние танакана- на свободно-радикальное окисление и систему гемостаза у больных гемореологической лихорадкой с почечным синдромом / Г. Х. Мирсаева, Р. Ф. Фазлыева, Ф. Х. Камилов // Нефрология. -2001, № 4. -С49−54.

51. Михайлов, В. П. Влияние лактоферина на развитие острого и хронического адъювантного артрита / В. П1 Михайлов, A.B. Данилов, Т. Г. Данилов // Эксперим. и клин, фармак. -2003, № 2. -С. 30−31.

52. Мищук, И. И. Изменения реологических свойств крови у тяжелобольных и их коррекция- (лекция для врачей* интернов, анестезиологов — реаниматологов 3-го года обучения) / И. И. Мищук. // Эксперим. и клин, фармак. -1993, № 5. -С. 70−74.

53. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия / И: Н. Мокеев -М: Издательство Мокеев, 1998. -С. 107

54. Муравьев, A.B. Гемореологические профили у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании^ синдромом гипервязкости

55. A.B. Муравьев, B. B Якусевич, JI.Г. Зайцев, A.M. Сироткина и др. // Физиология человека. -1998, № 2. -С. 113−117.

56. Муравьев, A.B. Реологические механизмы, обеспечивающие эффективность транспорта кислорода кровью / A.B. Муравьев, B.C. Шинкаренко, И. А. Баканова, A.A. Муравьев // Тромбоз, гемостаз и реология. -2000, № 4: -С. 11.

57. Мчедлишвили, Г. И. Нарушения нормального структурирования кровотока в микрососудах как причина гемореологических расстройств / Г. И. Мчедлишвили // Физ. жур. им. И. И. Сеченова. -1996, № 12. -С. 41−47.

58. Нетяженко, В. З. Реологические свойства крови у больных инфарктом миокарда / В. З. Нетяженко, В. Н. Крамарева, Я. М. Ена, Е. А. Сушко // Кардиология. -1992, № 3. -С. 15−19.

59. Петрищев, H.H. Сравнительная оценка эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда у крыс / H.H. Петрищен, Т.Д. Власов^ В. Г. Сиповский и др. // Кардиология. -2001, № 10. -С. 53−56.

60. Плотников, М. Б. Влияние экстракта левзеи сафлоровидной на реологические свойства крови крыс с артериальной гипертензией / М. Б. Плотников, О. И. Алиев, A.C. Васильев, М. Ю. Маслов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2001, № 6. -С. 45−47.

61. Плотников, М. Б. Гемореологические эффекты полиэтиленоксида у крыс с острой ишемией миокарда / М. Б. Плотников, Е. А. Чернышова, М. С. Невзоров и др. // Эксп. клин, фармак. -2003, № 1. -С. 37−39.

62. A.A. Колтунов, М. Ю: Маслов* // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. -1998, № 8. -С. 150−151,

63. Потемкин, В1 В. Метаболические показатели и.- структура мембран эритроцитов при ожирении и метаболическом синдроме у женщин /

64. B. В. Потемкин, С. Ю. Троицкая,. A-F. Максина // Российский медицинский журнал. 2006, jY"1. -С. 35.

65. Приезжаев, A.B. Уменьшение деформируемости эритроцитов-у крыс с ишемией мозга // A.B. Приезжаев, А. Ю. Тюрина, O.E. Фадюкова, В-Б. Кошелев // Бюллетень эксп. биологии и мед. -2004, № 3. С. 352 355:

66. Розенблит, А.Б., Логико-комбинаторные методы- в^конструировании-лекарств / А. Б Розенблит, В.Е. Голендер-Рига: Зинатне, 1983. -С352.

67. Ройтман,. Е. В. Биореология. Клиническая& mdash- гемореология:. Фундаментальные основы, показатели, приборы / Е. В. Ройтман // Клин, лаб: диагн. -2001, №'5. -С. 25−32.

68. Самохина, М. И. Гемореологические свойства конденсированных производных бензимидазола, проявляющих антиоксидантный эффект: Дисс. канд. биол. наук / М. П. Самохина. Волгоград, 2003,-178 с.

69. Саркисов, К. Г. Микроциркуляция и гемореология при старении человека / К.Г. О. В Саркисов, А. С. Коркушко, Ступина и др. // Проблемы старения и долголетия. -1998, № 3. С. 269 — 278.

70. Смирнова Т. А. Роль нарушений реологических свойств крови в этиопатогенезе внематочной беременности // Т. А. Смирнова // Сб. науч. Тр. -М. :НЦХ РАМН, 1998. -С. 11−19.

71. Создание гипогликемических препаратов с антиагрегантными свойствами на основе конденсированных производных бензимидазола / A.A. Спасов, Г. П. Дудченко, А. Ф. Турчаева и др. // Вестн. Волгогр. мед. акад. -1995. -№ 1. -С. 33−36.

72. Сторожок, В. А. Молекулярная структура мембран эритроцитов и их механические свойства / В. А. Сторожок, А. Г. Санников, Ю. М. Захаров -Тюмень.: Медицина, 1997. -110 с.

73. Топчян, A.B. Лазерный доплеровский' флоуметр и изучение фармакологических воздействий на микроциркуляцию корыголовного мозга крыс / А. В. Топчян, Р. С. Мирзоян, М. Г. Баласанян //i

74. Методология флоуметрии, 1997.- С. 129−136.

75. Турчани, П. Пр’опентофиллин-фармакологическое действие и терапевтическая эффективность при сосудистых заболеваниях мозгаи деменциях / П. Турчани, М. Турчани // Словакофарма ревю.- 1998, № 4. -С. 128−135.

76. Фирсов H.H. Классификация тяжести гемореологических расстройств/ Н. Н. Фирсов, Т. В. Коротаева, М. А. Вышлова // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003, № 1.- С. 14−15

77. Фисенко, В. П. Анализ наиболее перспективных исследований по созданию новых лекарственных средств / В. П. Фисенко, А. П. Дрожжин, М. Т. Абидов // Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России, 2000. -48 с.

78. Царев, O.A. Возможности неинвазивного конроля показателей, характеризующих реологические и коагуляционные свойства крови / O.A. Царев, Ф. Г. Прокин, А. И. Набегаев //Ангиология и сосудистая хирургия.- 2004, Т. 10 -С. 52−53.

79. Чернышева, Г. А, Взаимосвязь реологических и гемодинамических изменений при синдроме длительного раздавливания у крыс / Г. А. Чернышева, М. Б. Плотников, В. И. Смольякова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001, № 11. -С. 509−511.

80. Шабанов, В. А. Изменения реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью / В. А. Шабанов, Е. В. Терехина, В. А. Костров // Терапевт, архив. -2001, № 10. -С. 70−73.

81. Шамов, И. А. Состояние микроциркуляции при железодефицитной анемии / И. А. Шамов, Н. Р. Моллаева // Гематология и трансфузиология. 2005, № 2 -С. 33.

82. Шилов, A.M. Влияние бисопролола на реологические свойства крови при артериальной / A.M. Шилов, М. В. Чубаров, С. А. Князева и др. // Thromb. Res. -1981, № 23. -С. 401−410.

83. Abbitt, К.В. Rheological properties of the blood influencing selectin-mediated adhesion of flowing leukocytes / K.B. Abbitt, G.B. Nash // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2003. -№ 1. P. 229−240.

84. Arntz, H.R. Blood rheology in acute myocardial infarction: effects of high dose i. v. streptokinase compared to placebo / H.R. Arntz, G. Perchalla, D. Roll et al. // Eur. Heart J. -1992. — Vol. 13.- № 2. P. 275−280.

85. Arslan O. Effects of replacement fluids on plasma viscosity used for therapeutic plasma exchange / O. Arslan, I. Тек, M. Arat et al. // Ther Apher. -2004, № 8(2). P. 144−147.

86. Bae, S.H. Platelet activation in patients with diabetic retinopathy / S.H. Bae, J. Lee, K.H. Roh, J. Kim. // J. Ophthalmol. -2003. -№ 17. P. 140 144.

87. Barone, F. A pivotal role for cADPR-mediated Ca2+ signaling: regulation of endothelin-induced contraction in peritubular smooth muscle cells / F. Barone, A. A Genazzanti., A. Conti et. al. // FASEB J 2002, № 16 (7). P. 697−705.

88. Baskurt, O.K. Blood rheology and hemodynamics / O.K. Baskurt, H.J. Meiselman // Semin. Thromb. Hemost. -2003. -№ 29. P. 435−450.

89. Baskurt, O.K. Protection of erythrocytes from sub-hemolytic mechanical damage by nitric oxide mediated inhibition of potassium leakage / O.K. Baskurt, M. Uyuklu, H.J. Meiselman // Biorheology. -2004. -№ 41. P. 79−89.

90. Birks, J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia / J. Birks, E.V. Grimley, M. Van Dongen // Cochrane Database Syst Rev. -2002, № 4. C. 312.

91. Boisseau, M.R. Are rheological markers of poor prognosis present in diabetic arteriopathies / M.R. Boisseau // J Mai Vase. -2001, № 26(2). P. 117−21.

92. Borberg, H. The current state of extracorporeal haemorheotherapy: from haemodilution via cascadefiltration to rheohaemapheresis / H. Borberg, R. Brunner, M. Tauchert, R. Widder // Transfus Apheresis Sci. -2001,24(1). P. 57−64.

93. Buchwald, H. Effect of plasma cholesterol on red blood cell oxygen transport / H. Buchwald, T.J. O’Dea, H.J. Menchaca et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. -2000, № 27(12). P. 951−5.

94. Buchwald, H. Plasma cholesterol: an influencing factor in red blood cell oxygen release and cellular oxygen availability / H. Buchwald, H.J. Menchaca, V.N. Michalek et al. // J Am Coll Surg. -2000, № 191(5).1. P. 490−7.

95. Burkert, U.N.L. Allinger Molecular Mechanics / Burkert U., Allinger N.L. Washington, D.C., USA: ACS, 1982.

96. Cancela, J. M. Specific Ca ~ signalic evoked by cholecystokinin and acetylcholin: The Roles of naadp cadpr, and IP3. // Annu. Rev. Physiol. -2001. -№ 63. P. 99- 117.

97. Chini, E. N. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate: a new intracellular second messenger / E. N. Chini and F. G. S. De Toledo // Am J Physiol Cell Physiol. -2002, № 282 (6). C. 1191 1198.

98. Cicco G. Cytosolic calcium andhemorheological patterns during arterial hypertension / G. Cicco, M.C. Carbonara, G.D. Stingi, A. Pirrelli // Clin Hemorheol Microcirc. -2001, № 24(1). P. 25−31.

99. Ciuffetti G. Clopidogrel: hemorheological effects in subjects with subclinical atherosclerosis / G. Ciuffetti, R. Lombardini // Clin Hemorheol Microcirc. 2001, № 25 (1). P. 31−39.

100. Dawson, D.L. Failure of pentoxifylline or cilostazol to improve blood and plasma viscosity, fibrinogen, and erythrocyte deformability in claudication / D.L. Dawson, Q. Zheng, S.A. Worthy et al. // Angiology. -2002. -№ 53i P. 509−520.

101. Dietrich, G.V. Therapeutic use of phospholipids in thrombocytopenic or thrombocytopathic patients / G.V. Dietrich, D. Sohngen, V. Kretschmer // Semin Thromb Hemost. -1995, № 21. P. 77−78.

102. Dintenfass, L. Modifications of blood rheology during aging and agerelated pathological conditions / L. Dintenfass // Aging (Milano). -1989. -№ l.P. 99−125.

103. Dobbe, J.G. Validation and application of an automated’rheoscope for measuring red blood cell deformability distributions in different species / J.G. Dobbe, M.R. Hardeman, G.J. Streekstra, C.A. Grimbergen // Biorheology. -2004. -№ 41. P. 65−77.

104. Dobberstein H. Correlation between retinal microcirculation and blood viscosity in patients with hyperviscosity syndrome / H. Dobberstein, U. Solbach, A. Weinberger, S. Wolf // Clin Hemorheol Microcirc. -1999, № 20(1). P. 31−35.

105. Dujovne, C.A. Effect of atorvastatin on hemorheologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients / C.A.

106. Dujovne, W.S. Harris, R. Altman et al. // Am J Cardiol. -2000, № 85(3). P. 350−3.

107. Eherli, A.M. Drugs that alter blood viscositi. Their role in therapy / A.M. Eherli // Drugs. -1990. Vol. 39. -№ 2. P. 155−159.

108. Ernst, E. Therapeutische Koncequenzen hamorheologischer Forschung / E. Ernst // Wiener Medizinische Wochenschrifl. -1989. Bd. 139. -№ 34. S. 569−577.

109. Fill, M. Ryanodine Receptor Calcium Release Channels / M. Fill, J. A. Copello // Physiol Rev. 2002, № 82 (4). P. 893 — 922.

110. Franzin-Garrec, M. William Harvey, the secret of blood / M. Franzin-Garrec // Soins. -2004. -№ 1. P. 21.

111. Gaehtgens, P. Physiological relevance of RBC aggregation the «con» viev / P. Gaehtgens, U Takahama., Y. Sorata and C. -Y. Jan. // Medical. Biochemical and Chemical Aspects for Free Rdicals. -Amsterdam, -1998.

112. Gavin, J. Microvascular involvement in cardiac pathology/ Gavin J., Maxwell L., Edgar S. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998.- 30, N12.- P. 2531−2540.

113. Gendron, A. Transient Middle Cerebral Artery Occlusion Influence on Systemic Oxygen Homeostasis and Erythropoiesis in Wistar Rats / A. Gendron, E. Kouassi, S. Nuara et al. // Stroke. -2004. -№ 17.

114. Ghosh, K. Thrombohaemorrhagic balance in diabetes mellitus / K. Ghosh // J. Indian. Med. Assoc. -2002. -№ 100. P. 432−433.

115. Gomez, E. Hyperviscosity syndrome and mental disorders / E. Gomez, C. Roncero, J. De Pablo // Actas Esp Psiquiatr. -2000, № 28 (4). P. 263−266.

116. Guida, Flora Equilibrative and Concentrative Nucleoside Transporters Mediate Influx of Extracellular Cyclic ADP-Ribose into 3T3 Murine Fibroblasts / Guida, S. Bruzzone, L. Sturla et al. // J. Biol. Chem. -2002, № 277 (49). P. 47 097 47 105.

117. Guse, A. H. Transient Tyrosine Phosphorylation of Human Ryanodine Receptor upon T Cell Stimulation / A. H. Guse, A. Y Tsygankov., K. Weber // J. Biol. Chem. 2001, № 276 (37). P. 34 722 -34 727.

118. Hardeman, M.R. Laser-assisted optical rotational cell analyzer measurements reveal early changes in human RBC deformability induced by photodynamic treatment / M.R. Hardeman, G.A. Besselink, I. Ebbing etal. //Transfusion. -2003. -№ 43. P. 1533−1537.

119. Higashida, H. Cyclic ADP-ribose as a potential second messenger for neuronal Ca2+ signaling / H. Higashida, M. Hashii, S. Yokoyama, N. Hoshi, K. Asai, T. Kato // J. Neurochem. -2001'. -№ 76. P. 321−331.

120. Huang, K.T. Modulation of nitric oxide bioavailability by erythrocytes / K.T. Huang, T.H. Han, M.W. Vaughn et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -2001, № 98(20). P. 11 771−6.

121. Influence of prestorage leucocyte depletion and storage time on rheologic properties of erythrocyte concentrates / T. Sollberger, R. Walter, B. Brand, J. Contesse et al. // Vox. Sang. -2002. -№ 82. P. 191 197.

122. Jesty, J. Platelet activation in a circulating flow loop: combined effects of shear stress and exposure time / J. Jesty, W. Yin, P. Perrotta, D. Bluestein // Platelets. -2003. -№ 14. P. 143−149.

123. Kametas, N.A. Pregnancy at high altitude: a hyperviscosity state / N.A. Kametas, E. Krampl, F. McAuliffe et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. -2004. -№ 83. P. 627−33.

124. Katoh, M. Effects of the antiplatelet agent TA-993 and its metabolite MB3 on the hemorheological properties of rat and human erythrocytes / M. Katoh, T. Karasawa, H.' Doi, A. Odawara // Thromb. Res. -2001. -№ 104. P. 105−112.

125. Katiukhin, L.N. Changes of rheologic and hematologic indexes in Wistar and SHR rats in single and multiple treadmill runnings /

126. N. Katiukhin, A.L. Khalma-Murad, L.P. Kisliakova et. al. // Zh Evol Biokhim Fiziol. -2005.- 14(4). P. 725−8.

127. Kensey, K.R. The mechanistic relationships between hemorheologicaLcharacteristics and cardiovascular disease / K.R. Kensey // Curr. Med. Res. Opin. -2003. -№ 19. P. 587−596.

128. Kowal, P. Comparison of whole blood viscosity in vascular diseases / P. Kowal, A. Marcinkowska-Gapinska, W. Elikowski, Z. Chalupka//Pol. Merkuriusz. Lek. -2003. -№ 15. P. 515−517.

129. Kwaan, H.C. Rheological abnormalities and thromboembolic complications in heart disease: spontaneous echo contrast and red cell aggregation / H.C. Kwaan, S. Sakurai, J. Wang // Semin Thromb Hemost. -2003, № 29(5). P. 529−534.

130. Liu, T.Z. Diethylenetriaminopentaacetic acid is unsuitable for long-term preservation of RBCs / T.Z. Liu, D.T. Chiu, A. Stern // Transfusion. 2001. -№ 41. P. 556−559.

131. Long, D.S. Microviscometry reveals reduced blood viscosity and altered shear rate and shear stress profiles in microvessels after hemodilution / D.S. Long, M.L. Smith, A.R. Pries et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -2004. -№ 101. P. 10 060−10 065.

132. Lu Y.F. and R. D. Hawkins Ryanodine Receptors Contribute to cGMP-Induced Late-Phase LTP and CREB Phosphorylation in the Hippocampus / Y.F. Lu, R. D. Hawkins // J Neurophysiol. 2002,№ 88 (3). P 1270 — 1278.

133. Luquita, A. Haemorheological variables as a rheumatoid arthritis activity indicator / A. Luquita, L. Urli, A. Dominighini, M.J. Svetaz et al. // Clin Hemorheol Microcirc. -2004, № 30 (1). P. 9−16.

134. Machiedo, G.W. Red blood cell damage after trauma-hemorrhage is modulated by gender / G.W. Machiedo, S. Zaets, T. Berezina, D.Z. Xu et al. // J. Trauma. -2004. -№ 56. P. 837−44.

135. Magagna, A. Hemodynamic and humoral effects of low-dose aspirin in treated and untreated essential hypertensive patients / A. Magagna, B. Abdel-hag, S. Favilla et al. // Blood Press. -1994, № 3(4). P. 236−241.

136. Marton, Z. Follow-up of hemorheological parameters and platelet aggregation in patients with acute coronary syndromes / Z. Marton, B. Horvath, T. Alexy et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2003. -№ 29. P. 81−94.

137. Marton, Z. Red blood cell aggregation measurements in whole blood and in fibrinogen solutions by different methods / Z. Marton, G. Kesmarky, J. Vekasi et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2001. -№ 24. P. 75−83.

138. Mchedlishvili G. Acute problems of the hemorheological analysis / G. Mchedlishvili // Clin Hemorheol Microcirc. -2001, 24(2). P. 117−118.

139. Meiselman, H.J. Standard aggregating media to test the «aggregabiliti» of rat red blood cells / H.J. Meiselman, M. Bor-Kucukatay, O.K. Baskurt et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2000. -Vol. 22. -№ 2. P. 161−166.

140. Mizuno, T. Ultrastructural alterations in red blood cell membranes exposed to shear stress / T. Mizuno, T. Tsukiya, Y. Taenaka, E. Tatsumi, T. Nishinaka et al. // ASAIO J. -2002. -№ 48. P. 668−670.

141. Molecular identification and characterisation of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antitrombotic drugs / C.J. Foster // J. Clin. Invest. 2001. — V. 107. — P. 1591−1598.

142. Munshi, C. B. Evidence for a Causal Role of CD38 Expression in Granulocytic Differentiation of Human HL-60 Cells / C. B Munshi., R. Graeff, H. C. Lee // J. Biol. Chem 2002, № 277 (51). P. 49 453 -49 458.

143. Navazio, L. Mobilization of Ca2+ by Cyclic ADP-Ribose from the Endoplasmic Reticulum of Cauliflower Florets Plant / L. Navazio, P. Mariani, D. Sanders // Physiology. -2001. -№ 125. P. 2129−2138.

144. Pfister, M. NAD degradation and regulation of CD38 expression by human monocytes/macrophages / M. Pfister, A. Ogilvie, C. P. da Silva et. al. // Eur. J. Biochem. 2001, № 268 (21). P. 5601 — 5608.

145. Philippe F Whole blood viscosity measurement in acute myocardial infarction: feasibility and significance / F. Philippe, C. Lacombe, C. Bucherer et al. // J. Mai. Vase. -2001. -№ 26. P. 243−247.

146. Pries, A.R. Rheology of the microcirculation / A.R. Pries, T.W. Secomb // Clin Hemorheol Microcirc. -2003, № 29(3−4). P. 143−148.

147. Pribush, A. The effect of low-molecular weight dextran on eretrocyti aggregation in normal and preeclamptic pregnancy / A. Pribush, D. Mancuta, H.J. Meicelman et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2000. -№ 2. P. 143−152.

148. Quinn, M.J. Ticlopidine and clopidogrel / M.J. Quinn, D.J. Fitzgerald // Circulation. 1999. — V. 100. — P. 1667−1672.

149. Rampling, M.W. Influence of cell-specific factors on red blood cell aggregation / M.W. Rampling, H.J. Meiselman, B. Neu, O.K. Baskurt // Biorheology. -2004. -№ 41. P. 91−112.

150. Rao, G.H. Physiology of blood platelet activation / G.H. Rao // Indian J Physiol Pharmacol. -1993, № 37(4). P. 263−75.

151. Rochon, G. Hemodilution with stoma-free hemoglobin at physiologically maintained viscosity delays the onset of vasoconstriction/ G. Rochon, A. Caron, M. Toussaint-Hacquard et al. // Hypertension. -2004. -№ 43. P. 1110−1115.

152. Rosenson, R.S. Aspirin. Aspirin does not alter native blood viscosity / R.S. Rosenson, D. Wolff, D. Green, A.H. Boss, K.R. Kensey // J. Thromb. Haemost. -2004. -№ 2. P. 340−341.

153. Rusu, G. Role of nitric oxide in the effect of blood flow on neointima formation / G. Rusu, G. Danila, M. Nechifor // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 1993, № 97(2). — P. 269−271.

154. Shabanov, V.A. Changes in blood rheological properties in patients with hypertension / V.A. Shabanov, E.V. Terekhina, V.A. Kostrov // Ter Arkh. -2001, № 73 (10). P. 70−73.

155. Santos, R.F. Cognitive performance, SPECT, and blood viscosity in elderly non-demented people using Ginkgo biloba / R.F. Santos, J.C. Galduroz, A. Barbieri et al. // Pharmacopsychiatry. -2003. -№ 36. P. 127 133.

156. Sargento, L. Hemorheological effects of sodium fluorescein in rats / L. Sargento, H. Sobral do Rosario, C. Saldanha, J. Martins-Silva // Clin Hemorheol Microcirc. -2001. № 24(3) P. 175−81.

157. Shin, S. Characteristics of blood flow resistance under transverse vibration: red blood cell suspension in Dextran-40 / S. Shin, Y. Ku, J.S. Suh, S.Y. Moon, J.Y. Jang // Ann. Biomed. Eng. -2003. -№ 31. P. 10 771 083.

158. Spengler, M.I. Influence of plasma proteins on erythrocyte aggregation in three mammalian species / M.I. Spengler, M. Rasia // Vet Res Commun. -2001. -№ 25(7) P. 591−9.

159. Spodaryk. K, The influence of low-power laser energy on red blood cell metabolism and deformability / K. Spodaryk // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2001. -№ 25. P. 145−151.

160. Stoltz, J.F. New trends in clinical hemorheology: an introduction to the concept of the hemorheological profile / J.F. Stoltz, M. Donner // Schweiz Med Wochenschr Suppl. -1991, № 43. P. 41−9.

161. Sutton, D.W. Elevation of organ resistance due to leukocyte perfusion / D.W. Sutton, G.W. Schmid-Schonbein // Am J Physiol. -1992, № 262(6 Pt 2). P. 1646−50.

162. Szapary, L. Effects of cardiovascular risk factors on hemorheologic parameters in cerebrovascular patients / L. Szapary, M. Szots, B. Horvath et al. // Orv. Hetil. -2003. -№ 144. P. 1085−1090.

163. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450−1A / P. Savi // Thromb. Haemostasis. 1994. — V. 72. — P. 313−317.

164. Tsai, A.G. Influence of cell-free Hb on local tissue perfusion and oxygenation in acute anemia after isovolemic hemodilution / A. G. Tsai // Transfusion. -2001,№ 41(10). P. 1290−8.

165. Tsai, A.G. Intaglietta M. High viscosity plasma expanders: Volume restitution fluids for lowering the transfusion trigger / A.G. Tsai, M. Intaglietta // Biorheology. -2001, № 38(2−3). P. 229−37.

166. Vague, P. C-peptide, Na+, K (+)-ATPase, and diabetes / P. Vague, T.C. Coste, M.F. Jannot et al. // Exp. Diabesity Res. -2004. -№ 15. P. 3750.

167. Vekasi J. Hemorheologic factors in hypertensive and diabetic retinopathy / J. Vekasi, Z. Marton, G. Kesmarky // Orv Hetil. -2001, № 20. P. 1045−1048.

168. Verderio, C. Evidence of a role for cyclic ADP-ribose in calcium signalling and neurotransmitter release in cultured astrocytes / C. Verderio, S. Bruzzone, E. Zocchi et al. // J. Neurochem 2001, № 78 (3). P. 646 -657.

169. Viscor, G. Hemorheology and oxygen transport in vertebrates. A role in thermoregulation? / G. Viscor, J.R. Torrella, V. Fouces, T. Pages // J. Physiol. Biochem. -2003. -№'59. P. 277−286.

170. Walden, R. Laser Doppler flowmetry in lower extremity ischemia: application and interpretation / R. Walden, A. Bass, M. Balaciano, M. Modan, L. Zulty, R. Adar // Ann Vase Surg. -1992, № 6 (6). P. 511−6.

171. Yusufi, N.K. Differential Mechanisms of Ca2+ Release from Vascular Smooth Muscle Cell Microsomes / N.K. Yusufi, J. Cheng, M.A. Thompson et al. // Experimental Biology and Medicine. -2002. VOL. 227. -№ l.P. 36−44.

172. Zakzook, S.I. Hyperviscosity syndrome in rheumatoid arthritis with Felty’s syndrome: case report and review of the literature /S.I. Zakzook, M.B. Yunus, D.S. Mulconrey // Clin. Rheumatol. -2002. -№ 21. P. 82−85.

173. Zocchi, E. The temperature-signaling cascade in sponges involves a heat-gated cation channel, abscisic acid, and cyclic ADP-ribose / E. Zocchi, A. Carpaneto, C. Cerrano et. al. // PNAS. 2001, № 98 (26). P. 14 859- 14 864.

Заполнить форму текущей работой