Роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и оптимизация лечения больных с диастолическими нарушениями с учетом их тяжести и выраженн

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Медицинские науки
Страниц:
310


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Актуальность проблемы.

На долю диастолической сердечной недостаточности приходится до 50% всех случаев сердечной недостаточности.1 Диастолическая сердечная недостаточность — тяжёлое заболевание с неблагоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость составляет 70%, а риск повторных госпитализаций такой же, что и у больных с систо

2с лической сердечной недостаточностью. Более того, уже в ближайшие 10−15 ч лет эти группы должны сравняться по уровню смертности, поскольку у больных с диастолической сердечной недостаточностью, в отличие от больных с систолической сердечной недостаточностью, прогноз нисколько не улучшается, что связано с отсутствием эффективных средств лечения этого заболевания. Считается, что основной причиной прогрессирования диастолической дисфункции левого желудочка является повышение жёсткости миокарда, связанное с его фиброзом. В ряде исследований показано, что у больных с диастолической дисфункцией уровень биохимических маркеров баланса коллагена ассоциируется с выраженностью фиброза миокарда, а также с индексом массы миокарда и жёсткостью левого желудочка. 7−12 Однако не ясно, на какой стадии диастолической дисфункции происходит формирование фиброза левого желудочка. Также не установлен точный механизм перехода от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности- не исключено, что ключевую роль при этом как раз играет изменение баланса коллагена в миокарде. Несмотря на всю значимость диастолической сердечной недостаточности, на сегодняшний день отсутствуют эффективные способы её лечения. Ни в одном из крупных международных исследований (СНАЯМ-РгеБеп/ес!, РЕР-СЖ и КРгеэегуе) ч не была доказана эффективность блокаторов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) по влиянию на прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью. 13−15 Во многом это связано с тем, что эти больные представляют собой гетерогенную группу, при лечении которой наиболее оправдана тактика & laquo-точечного»- лечебного вмешательства, когда конкретные препараты назначаются лишь определённым больным, у которых можно ожидать наибольшую эффективность от данного вмешательства.

Другой причиной отсутствия в этих исследованиях положительного влияния бло-каторов РААС на прогноз заболевания может явиться тот факт, что в этих исследованиях не была достигнута достаточно полная блокада РААС — системы, играющей ключевую роль в фиброзе левого желудочка. Использование же более агрессивной & laquo-антифибротической»- стратегии, например, в виде сочетанного приёма блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдостерона, возможно, будет положительно влиять на диастолическую функцию левого желудочка и течение заболевания. По крайней мере, в многочисленных одноцентровых исследованиях была доказана способность блокаторов РААС уменьшать выраженность фиброза миокарда и тем самым улучшать состояние диастолической функции. Основной причиной развития диастолической сердечной недостаточности является гипертоническая гипертрофия левого желудочка. Для того чтобы улучшить диастолической функцию у таких больных, необходимо уменьшить гипертрофию. Считается, что наибольшую реверсию гипертрофии левого желудочка вызывают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотен

27 зиновых рецепторов. С учетом различий в механизме действия между этими препаратами возникли предпосылки к их совместному применению у больных с

28 гипертрофией левого желудочка. Эффективность подобного сочетания препаратов была подтверждена в ряде исследований, где совместное использование блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ превосходило влияние на фиброз и гипертрофию каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности.

35

В этих исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РААС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приёма этих препаратов. Подобная схема лечения мало применима в реальной клинической практике, где больные с тяжелой артериальной гипертонией, несмотря на приём сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокое артериальное давление. И в этой ситуации целесообразность совместного назначения двух блокаторов РААС будет продиктована, прежде всего, необходимостью усиления гипотензивной терапии. При этом сочетанное применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, по-видимому, должно сопровождаться суммацией как гипотензивных, так и гипотрофических и антифиброти-ческих эффектов препаратов.

Наконец, у больных с хроническим повышением давления наполнения левого желудочка (т.е. с выраженной диастолической дисфункцией) одним из эффективных способов лечения могут явиться диуретики. Поскольку высокое давление наполнения у таких больных связано как со скрытым повышением объёма циркулирующей крови, так и с низкой податливостью левого желудочка, преимущество будет иметь препараты, которые способны не только контролировать венозный возврат, но и улучшать механические свойства миокарда (нормализовать содержание коллагена). Из петлевых диуретиков подобным эффектом обладает тора

36−38 39−41 семид, что может иметь самостоятельное клиническое значение и расширяет наши возможности в отношении патогенетического воздействия на поражённый миокард.

Цель исследования: оценить роль нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка и разработать пути оптимизации лечения больных с диастолическими нарушениями с учётом их тяжести и выраженности клинических проявлений.

Задачи исследования:

1. Оценить роль фиброза миокарда (по данным биохимических маркеров баланса коллагена в крови) при переходе от бессимптомной диастолической дисфункции левого желудочка к диастолической сердечной недостаточности.

2. Оценить роль фиброза миокарда в прогрессировании диастолической дисфункции левого желудочка у больных с различной её клинической выраженностью и различными формами сердечной недостаточности.

3. Оценить связь между тяжестью диастолической дисфункции левого желудочка и выраженностью функциональных ограничений у больных с различными формами сердечной недостаточности.

4. Определить роль тестов на определение биохимических маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического гормона в оценке тяжести диасто-лической дисфункции левого желудочка, а также в оценке эффективности лечения у больных с различной тяжестью и клинической выраженностью диасто-лической дисфункции левого желудочка.

5. Оценить влияние комбинированной терапии блокаторами РААС эналаприлом и кандесартаном на клиническое течение, гипертрофию левого желудочка, диастол и чес кую функцию и состояние баланса коллагена у больных с гипертонической гипертрофией и бессимптомной диастолической дисфункцией левого желудочка.

6. Оценить влияние различных антифибротических стратегий (приём блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана изолированно или в сочетании с антагонистом альдостерона спиронолактоном) на клиническое течение, диасто-лическую функцию левого желудочка и состояние баланса коллагена у больных с диастолической сердечной недостаточностью.

7. Оценить возможность коррекции диастолической дисфункции левого желудочка с помощью петлевого диуретика с дополнительными антифибротиче-скими свойствами торасемида у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка.

8. Разработать алгоритм назначения блокаторов РААС и петлевых диуретиков у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка с учётом её тяжести и выраженности клинических проявлений.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

Показано, что основным фактором, определяющим переход от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности, является фиброз миокарда. Определены ключевые факторы прогрессирования диастолической дисфункции и тяжести сердечной недостаточности у больных с различными её формами: фиброз миокарда при диастолической сердечной недостаточности и расширение левого желудочка при систолической. На стадии бессимптомного течения заболевания прогрессирование диастолической дисфункции зависит главным образом от гипертрофии левого желудочка.

У больных с сердечной недостаточностью основной причиной сердечной одышки и низкой переносимости физической нагрузки является высокое давление наполнения левого желудочка. При этом у больных с диастолической сердечной недостаточностью тяжесть сердечной недостаточности не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ, а у больных с систолической сердечной недостаточностью & mdash-от сократимости левого желудочка.

Больные с диастолической сердечной недостаточностью характеризуются более выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (более высоким биохимическим соотношением Р1Р/С1ТР) по сравнению с больными с систолической сердечной недостаточностью, однако это различие исчезает при прогресси-ровании диастолической дисфункции левого желудочка, что оправдывает использование антифибротических препаратов у больных с выраженной диастолической дисфункцией вне зависимости от формы сердечной недостаточности. У больных с сердечной недостаточностью вне зависимости от её формы уровень мозгового натрийуретического гормона (ЫТ-ргоВЫР) тесно соотносится с давлением наполнения левого желудочка. При переходе от бессимптомной диастолической дисфункции к диастолической сердечной недостаточности синтез мозгового натрийуретического гормона перестаёт зависеть от гипертрофии левого желудочка и начинает зависеть от выраженности диастолической дисфункции. Это подтверждается и данными по динамике уровня 11Т-ргоВМР на фоне лечения. Так, у бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ изменение содержания ЫТ-ргоВМР в целом соответствует изменению индекса массы миокарда ЛЖ, однако не связано с изменением состояния диастолической функции левого желудочка. У больных же с диастолической сердечной недостаточностью, наоборот, изменение содержания 11Т-ргоВЫР в первую очередь отражает динамику диастолической функции.

При сопоставлении больных с диастолической сердечной недостаточностью с различным типом гипертрофии левого желудочка по тяжести диастолической дисфункции и уровню давления наполнения определена наиболее вероятная последовательность структурной перестройки левого желудочка в ходе естественного течения диастолической сердечной недостаточности: концентрическое ремоде-лирование -> концентрическая гипертрофия -> эксцентрическая гипертрофия. При этом переход от концентрического ремоделирования к концентрической гипертрофии сопровождается смещением баланса коллагена в сторону фиброза: повышением синтеза коллагена и уменьшением его распада. Дальнейшее же прогрес-сирование заболевания (переход к эксцентрической гипертрофии), наоборот, сопровождается уменьшением фиброза.

При диастолической сердечной недостаточности допплеровское соотношение Е/ё более точно отражает выраженность фиброза миокарда по сравнению с & laquo-традиционной»- оценкой тяжести диастолической дисфункции по типу наполнения левого желудочка (соотношению E/A). Из всех допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения, наивысшую диагностическую точность в выявлении лиц с тяжёлой сердечной недостаточностью (Ш-им функциональным классом) среди больных с диастолической сердечной недостаточностью показало допплеровское соотношение Е/ё, а среди больных с систолической сердечной недостаточностью — соотношение E/A.

Как у больных с бессимптомной диастолической дисфункцией, так и у больных с диастолической сердечной недостаточностью улучшение диастолической функции при приёме блокаторов РААС связано с реверсией фиброза. При этом лишь одновременный приём двух блокаторов РААС (ингибиторов АПФ и блокаторов ан-гиотензиновых рецепторов при бессимптомной гипертонической гипертрофии левого желудочка и блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдо-стерона при диастолической сердечной недостаточности позволяет добиться реверсии фиброза и, соответственно, улучшения диастолической функции. Показано, что больные с мерцательной аритмией и сердечной недостаточностью с нормальной фракцией выброса левого желудочка имеют выраженную диастоли-ческую дисфункцию (высокое давление наполнения) и фиброз левого желудочка, и тактика лечения таких больных должна быть такой же, что и у больных с синусовым ритмом и выраженной диастолической дисфункцией.

У больных с бессимптомной гипертонической гипертрофией левого желудочка отсутствует параллелизм между снижением артериального давления и реверсией гипертрофии левого желудочка при приёме блокаторов РААС, что указывает на наличие у блокаторов РААС иных, помимо устранения высокого уровня после-нагрузки, механизмов влияния на гипертрофию левого желудочка. Показано, что при диастолической сердечной недостаточности для оценки эффективности лечения наряду с традиционными клиническими и ультразвуковыми показателями можно воспользоваться серийным определением уровня мозгового натрийуретического гормона в крови, который тесно соотносится с выраженностью функциональных нарушений и давлением наполнения левого желудочка (допплеровским соотношением Е/ё). Серийное же определение содержания биохимических маркеров баланса коллагена нецелесообразно из-за существенного «перехлёста» их уровней у больных с разным давлением наполнения/типом наполнения левого желудочка.

У больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка эффективность петлевых диуретиков не зависит от формы сердечной недостаточности (диастолической или систолической). Однако чем выше давление наполнения левого желудочка, тем большего гемодинами-ческого эффекта при приёме петлевых диуретиков удаётся достичь. Основным механизмом дисфункции левого предсердия у больных с высоким давлением наполнения левого желудочка является посленагрузочное разобщение предсердия (в виде чрезмерно высокого давления в левом желудочке в момент предсердной систолы), и для того, чтобы восстановить насосную функцию предсердия достаточно снизить давление наполнения (например, с помощью петлевых диуретиков).

Показано, что улучшение типа наполнения левого желудочка возможно лишь за счёт гемодинамической разгрузки сердца (снижения давления в левом предсердии), то есть без изменения диастолических свойств миокарда.

Выводы

1. При переходе от бессимптомной диастолической дисфункции к диастоличе-ской сердечной недостаточности отмечается нарастание фиброза миокарда (повышение уровня TIMP-1), изменение типа структурной перестройки ЛЖ (смещение от концентрической к эксцентрической гипертрофии) и усиление диастолической дисфункции ЛЖ (увеличение доли лиц с выраженной диастолической дисфункцией).

2. На стадии бессимптомной диастолической дисфункции её прогрессирование зависит главным образом от тяжести гипертрофии ЛЖ и не связано с нарастанием фиброза ЛЖ. У больных же с диастолической сердечной недостаточностью прогрессирование диастолической дисфункции, наоборот, связано со смещением баланса коллагена в сторону фиброза и не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ.

3. В отличие от больных с диастолической сердечной недостаточностью, у больных с систолической сердечной недостаточностью прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ не связано с усилением фиброза миокарда, однако сопровождается расширением ЛЖ. И именно размер ЛЖ является независимым предиктором тяжёлой диастолической дисфункции и высокого давления наполнения ЛЖ у больных с систолической сердечной недостаточностью.

4. Основной причиной функциональных ограничений у больных с сердечной недостаточностью является высокое давление наполнения ЛЖ: как у больных с диастолической, так и у больных с систолической сердечной недостаточностью повышение функционального класса сердечной недостаточности ассоциируется с ростом давления наполнения ЛЖ (повышением допплеров-ских соотношений Е/ё, S/D и E/A). При этом тяжесть сердечной недостаточности у больных с диастолической формой заболевания не зависит от выраженности гипертрофии ЛЖ, а у больных с систолической формой & mdash-от сократимости ЛЖ.

5. У больных с диастолической сердечной недостаточностью уровень NT-proBNP тесно соотносится с давлением наполнения ЛЖ (г=0,53- р& lt-0,0001). По диагностической точности в выявлении больных с выраженной сердечной недостаточностью (Ш-илл функциональным классом) и тяжёлой диастоличе-ской дисфункцией ЛЖ (степенью III) NT-proBNP не уступает основным доп-плеровским показателям (соотношениям E/A и Е/ё) и превосходит биохимические маркеры баланса коллагена. Кроме того, у больных с диастолической сердечной недостаточностью содержание NT-proBNP точно отражает динамику давления наполнения, что позволяет использовать тест на NT-proBNP для оценки эффективности терапии у этих больных. У больных с бессимптомной диастолической дисфункцией синтез NT-proBNP зависит в основном от гипертрофии ЛЖ (г=0,б4- р& lt-0,001), и изменение содержания NT-proBNP не связано с изменением показателей диастолической функции ЛЖ, что не позволяет использовать тест на NT-proBNP у этой категории больных для оценки эффективности терапии.

6. У бессимптомных больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ лишь комбинированный приём ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов оказывает антифибротический эффект (в виде достоверного повышения уровня ММР-1). Несмотря на наличие у этих больных тесной связи между гипертрофией ЛЖ и состоянием диастолической функции, уменьшение диастолических нарушений в первую очередь связано с реверсией фиброза, а не с уменьшением гипертрофии ЛЖ.

7. У больных с диастолической сердечной недостаточностью изолированный приём блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана не препятствует прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ, что проявляется достоверным повышением допплеровского соотношения Е/ё. Приём же кандесартана в сочетании со спиронолактоном предотвращает ухудшение диастолической функции (отсутствие повышения соотношения Е/ё), а у больных с тяжёлой диастолической дисфункцией даже способствует её улучшению. Лишь в группе комбинированной терапии наблюдается реверсия фиброза.

8. У больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ петлевые диуретики торасемид и фуросемид улучшают функциональный статус и снижают давление наполнения ЛЖ, что в большинстве случаев сопровождается улучшением типа наполнения ЛЖ. Клинико-гемодинамический эффект петлевых диуретиков не зависит от формы сердечной недостаточности, однако в случае торасемида он выражен в большей степени, что, по всей видимости, связано с наличием у препарата антифиб-ротического эффекта (в виде достоверного снижения уровня PIP в крови).

Практические рекомендации:

1) У больных с диастолической сердечной недостаточностью совместное определение уровней NT-proBNP и CITP позволяет существенно повысить точность диагностики высокого давления наполнения ЛЖ по сравнению с использованием каждого теста в отдельности. Если уровень NT-proBNP > 520 пг/мл, a CITP < 2,5 мкг/л, то это с чувствительностью 90% и специфичностью 70% укажет на наличие у больного высокого давления наполнения ЛЖ.

2) У больных с диастолической сердечной недостаточностью изолированное назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов возможно лишь на стадии незначительных диастолических нарушений: при замедленном расслаблении или допплеровском соотношении Е/ё < 13. При более тяжёлой диастолической дисфункции (псевдонормальном или рестриктивном типах наполнения ЛЖ, соотношении Е/ё > 13, хронической мерцательной аритмии) их следует использовать в сочетании с антагонистами альдостерона, поскольку лишь в этом случае удаётся предотвратить прогрессирование диастолической дисфункции и добиться реверсии фиброза ЛЖ.

3) Больным с компенсированной сердечной недостаточностью (без признаков задержки жидкости в организме) и высоким давлением наполнения ЛЖ показан ежедневный приём петлевых диуретиков в индивидуально подобранной дозе, причём вне зависимости от формы сердечной недостаточности, поскольку такая терапия позволяет снизить давление наполнения ЛЖ и улучшить состояние больных. При этом:

• предпочтение следует отдавать торасемиду как диуретику, оказывающему положительное влияние на диастолические свойства миокарда ЛЖ за счёт подавления синтеза коллагена-

• если диуретическая терапия не приводит к улучшению типа наполнения ЛЖ, её отменять не следует, поскольку даже в этом случае можно ожидать улучшения функционального состояния больного и снижения давления наполнения ЛЖ.

4) При ультразвуковой оценке давления наполнения ЛЖ с целью контроля за ходом лечения у больных с диастолической сердечной недостаточностью лучше всего ориентироваться на допплеровское соотношение Е/ё, а у больных с систолической сердечной недостаточностью — на соотношение E/A.

ПоказатьСвернуть

Содержание

Сокращения.

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Этап 1. Оценка роли нарушения баланса коллагена в формировании и прогрессировании ДД

Клиническое обследование.

Эхокардиография.

Определение содержания маркеров баланса коллагена и NT-proBNP в крови.

Этап 2. Разработка путей оптимизации лечения больных с ДД.

2.1. Исследование по оценке эффективности блокаторов РААС у больных с ГЛЖ и ДД ЛЖ

2.2. Исследование по оценке эффективности антифибротич. стратегий у больных с ДСН.

2.3. Исследование по оценке эффективности диуретиков у больных с ХСН и высоким ДН. 78 Статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты исследования.

Этап 1: Одномоментное исследование по оценке взаимосвязи между состоянием баланса коллагена и тяжестью ДД ЛЖ и выраженностью её клинических проявлений.

1.1. Сравнение больных с бессимптомной ДД и ДСН.

1.2. Бессимптомные больные с различной тяжестью ДД ЛЖ.

1.3. Сравнение больных с ДСН и ССН.

1.4. Больные с ДСН.

1.5. Больные с ССН.

Этап 2. Разработка путей оптимизации лечения больных с ДД.

2.1. Исследование по оценке эффективности блокаторов РААС у больных с ГЛЖ и ДД ЛЖ

2.2. Исследование по оценке эффективности антифибротич. стратегий у больных с ДСН.

2.3 Исследование по оценке эффективности диуретиков у больных с ХСН и высоким ДН.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Список литературы

1. Redfield М., Jacobsen S., Burnett J., et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003−289: 194−202.

2. Owan Т., Hodge D., Herges R., et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006−355: 251−9.

3. Hogg K., Swedberg K., McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J Am Coll Cardiol 2004−43: 317−27.

4. Bhatia S., Tu J., Lee D., et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006−355: 260−9.

5. Zile M., Baicu C., Gaasch W. Diastolic heart failure — abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med 2004−350: 195−39.

6. Querejeta R., Lopez В., Gonzalez A., et al. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation 2004−110: 1263−8.

7. Querejeta R., Varo N., Lopez В., et al. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation 2000−101: 1729−35.

8. Diez J., Laviades C., Mayor G., et al. Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertension: relation to cardiac alterations. Circulation 1995−91: 1450−6.

9. Diez J., Querejeta R., Lopes B, et al. Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002−105: 2512−7.

10. Lopez В., Gonzalez A., Beaumont J., et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007−50: 859−67.

11. Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K., et al. Effects of cabdesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003−362: 777−81.

12. Massie В., Carson P., McMurray J., et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008−359: 2456−67.

13. Cleland J., Tendera M., Adamus J., et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006−27: 2338−45.

14. Weber K., Brilla С. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991−83: 1849−65.

15. Weber K. Extracellular matrix remodelling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation. Circulation 1997−96: 4065−82.

16. Bastien N., Juneau A., Ouellette J., et al. Chronic ATX receptor blockade and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition in (CHF 146) cardiomyopathic hamsters: effects on cardiac hypertrophy and survival. J Cardiovascular Research 1999−43: 77−85.

17. Brilla С., Funck R., Rupp H. Lisinopril mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000−102: 1388−93. 20.

Заполнить форму текущей работой