Роль отдельных клеточных компонентов в транспорте, связывании и дейодировании тиреоидных гормонов

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Биохимия
Страниц:
111


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Молекулярные механизмы регуляции клеточного эффекта гормонов — актуальная проблема современной эндокринологии. Она включает взаимодействие гормонов с локализующимися в различных субклеточных структурах специфическими белками органов-мишеней, выполняющими транспортную, ферментативную и рецепторную функции. При этом важную роль играет плазматическая мембрана клеток-мишеней. Здесь почти все гормоны взаимодействуют со специфическими рецепторами, которые и обеспечивают реализацию гормонального сигнала. Реакция клеток-мишеней на действие гормонов осуществляется активацией аденилатциклазы и накоплением в клетках-мишенях циклического аденозинмонофосфата (E.W. Sutherland et al., 1968- J. Robins et al., 1967 — Я. Х. Туракулов и др., 1978).

Однако единая теория, объясняющая широкий диапазон дейст -вия тиреоидных гормонов отсутствует, так как еще не удалось найти первичный эффект или же основную субклеточную структуру, через которую йодтиронины реализуют все свои эффекты.

Представления о механизме действия тиреоидных гормонов и регуляции их активности дополнены новыми фактами (g.s. Levey et al., X973- R.N. Smith et al 1978- Я. Х. Туракулов и др., 1980). Показано участие 3'5'-цАМФ в клетках-мишенях. Тироксинчув-ствительные органы или клетки-мишени характеризуются реакциями повышения поглощения кислорода, изменения трансформации энергии в митохондриях, активного синтеза белков и нуклеиновых кислот, возникающими в ответ на действие йодтиронинов. В тканях, не являющихся мишенями, такие реакции не развиваются. Это может обусловливаться не только наличием или отсутствием в клетке специфических рецепторных белков в различных субклеточных структурах (j.h. Oppenheimer et al., 197^, 1975- L. DeGroot et al., 1977- J.D. BaxterJ979- K. Sterling et al., 1976,1978), НО И неоднозначностью процессов клеточного метаболизма гормонов (М. Мирахмедов, 1979). Такое общее представление типично для тиреоидных гормонов, относительно которых роль отдельных субклеточных структур органов-мишеней в приеме первичного гормонального сигнала, до сих пор активно дискутируется.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что ядра и митохондрии клеток-мишеней — не единственные точки приложения для тиреоидных гормонов. В опытах in vivo a in vitroобнаружено повышение содержания цАМФ в клетках-мишенях при гиперти-реозе или при добавлении тиреоидных гормонов к изолированным срезам органов-мишеней (С. Далимова, 1982). Показано также, что на изолированных тимацитах (I. Goidfine et al, 1975) и на культивируемых клетках сердца куриного эмбриона (Segal et al., 1975) тиреоидные гормоны увеличивают транспорт и поглощение клетками лейцина и аминоизобутиловой кислоты. Этот эффект развивается через несколько минут после добавления гормона. Расшифровка конкретных механизмов действия тироксина осложняется неясностью вопроса о путях внутриклеточного транспорта, взаимосвязи метаболизма и рецепции, а также роли отдельных клеточных структур в этом процессе. Более того, до сих пор не известно, каким образом гормоны щитовидной железы избирательно захватываются клетками-мишенями из крови, аккумулируются в них и транспортируются из цитоплазмы в ядро. Не ясен также механизм гетерогенности реакции клеток отдельных органов на действие тиреоидных гормонов и значение особенностей метаболизма гормонов в этом процессе. Поэтому представляется актуальным изучение транспорта,

— б связывания и метаболизма тироксина в субклеточных структурах органов-мишеней. «

Основная наша цель заключалась в определении роли субклеточных структур органов-мишеней в распределении, связывании и метаболизме тиреоидных гормонов. Все эти вопросы очень важны при выяснении патогенеза заболеваний, связанных с гипер- и гипофункцией щитовидной железы. Главное внимание мы уделяли нарушению скорости конверсии тироксина в трийодтиронин, локализации этого процесса внутри клеток печени и почки у экспериментальных животных и лейкоцитах крови у больных гипо- и гипертиреозом. Полученные результаты позволяют утверждать, что нарушения транспорта, связывания и дейодирования тироксина занимают одно из основных мест в генезе гипер- и гипотиреоза у людей.

Зля достижения намеченной цели были определены следующие задачи:

1. изучить особенности распределения, связывания и дейодирования тироксина в тканях, чувствительных и нечувствительных к гормону-

2. изучить связывание тиреоидных гормонов с плазматической мембраной клеток ткани печени-

3. изучить субклеточную локализацию процесса конверсии Т^ в Т^ в клетках ткани печени и почки- изучить связывание тиреоидных гормонов с белками клетки ткани печени-

5. определить влияние цитоплазматических йодтиронинтранспор-тирующих белков на связывание их в клеточном ядре-

6. изучить связывание и конверсию Т^ в лейкоцитах крови больных с тиреоидной патологией-

7. изучить влияние гормонов на активность Т^-Б'-дейоди-назы путем измерения уровня трийодтиронина в сыворотке крови у экспериментальных животных.

— 8

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I.I. Внутриклеточный транспорт тиреоидных гормонов

Применение меченых тиреоидных гормонов с высокой удельной активностью и радиоиммунного анализа дали возможность определить содержание, распределение и внутриклеточный транспорт гормонов щитовидной железы в периферических тканях, а также установить основной путь их обмена в субклеточных структурах.

Непременное условие физиологического действия тироксина -проникновение его внутрь клетки и взаимодействие с суоклеточными структурами. Механизм этого процесса привлекал и привлекает специалистов, изучающих метаболизм и механизм действия тиреоидных гормонов.

Многочисленные исследования по распределению и обмену тиреоидных гормонов в организме животных осуществили главным образом французские ученые группы Роша и Мишеля (J. Roche et ai., 1952−1962). Они, используя меченые тиреоидные гормоны, определяли наличие тироксина и трийодтиронина в крови, лимфе крыс и изучали их обмен в органах этих животных. J. Roche и его сотрудники (1955) показали, что при введении крысам меченных по йоду-131 тироксина и трийодтиронина они быстро исчезают из крови. Значительное количество гормонов авторы обнаружили в ткани печени, в желчи, почке и сердечной мышце.

A. Sturm, w. wernitz (1956), вводя крысам и морским свинкам радиоактивный йод под кожу, проводили радиоавтографическое изучение распределения йода в передней и задней долях гипофиза, в гипоталамусе, коре мозга и мозжечке. Через 2 ч в мозге была обнаружена меньшая степень связывания йода, чем в печени. Во второй серии исследований через 24 и 48 ч после инъекции отмечалось значительное накопление йода в передней, задней долях гипофиза и гипоталамусе. В меньшем количестве он накапливался в клетках мозга.

A. Sturm, w. wernitz не определяли фракций йода, однако они показали, что через 24 и 48 ч он представляет собой гормональный йод.

Позже распределение йодтиронинов было изучено более детально.

H.G. Irvine (1974) исследовал концентрацию тироксина в различных органах у овец. Он установил, что концентрация йодтиронинов в клетках печени и почки почти в 12 раз больше, чем в других органах. После однократной инъекции меченого гормона равновесие йодтиронина между сывороткой крови и тканями на уровне клеток печени и почки достигалось через 1−2 ч, в стенках кишечника — через 4 ч, в мышцах, коже и мозге — через 36 ч.

Аналогичные данные получили M.J. Obregon et ai. (1979). Авторы использовали методики изотопного равновесия и радиоиммунологического анализа гормонов. Самую высокую концентрацию тиреоидных гормонов (в 7−10 раз выше, чем в сыворотке) они обнаружили в печени и почке, в меньшем количестве тиреоидные гормоны накапливались в легких и мозге.

Молекулярный механизм накопления тиреоидных гормонов и продуктов их обмена в высоких концентрациях в различных органах, а также его биологическое значение все еще неясны.

Для получения глубокого и всестороннего представления о механизме действия тиреоидных гормонов необходимо остановиться на значении специфических йодтиронинсвязывающих белков сыворотки крови в их транспорте и метаболизме.

ВЫВОДЫ

1. Показаны существенные различия в распределении, связывании и метаболизме тироксина в клетках-мишенях и немишенях: а) гормональный йод трудно- и легкодиссоциируемых фракций накапливается в клетках печени, почки и сердца в высоких концентрациях- б) накопление и длительная задержка йодтиронинов обусловлены наличием специфических высокосродственных макромолекул, локализованных в субклеточных структурах органов-мишеней- в) основное количество Т^ превращается в Т^ в клетках-мишенях (печень, почки и сердце). В клетках нечувствительных к Т^ органов (селезенка, легкие, мозг и яичник) конверсии Т^ в Т^ почти не наблюдается.

2. В клетках печени выявлено множество йодтиронинсвязываю-щих белков, различающихся по физико-химическим свойствам и сродству к йодтиронинам. Они локализуются, в частности в белках плазматической мембраны клеток, один из которых по электрофоретичес-кой мобильности и сродству к гормонам щитовидной железы аналогичен тироксинсвязывающему преальбумину. По связывающей емкости

Т^ имеет более высокое сродство к белкам плазматической мембраны, чем Т3.

3. Монодейодирование тироксина в трийодтиронин протекает преимущественно в постмитохондриальной фракции и плазматической мембране клеток печени и почки.

Уровень тиреоидных гормонов в крови в существенной степени влияет на скорость проникновения трийодтиронина в клетку печени и связывание его с ядерными фракциями.

5. Проникновение и связывание трийодтиронина с ядром клетки печени после добавления цитозольного белка снижаются.

6. Активация скорости процесса превращения тироксина в трийодтиронин в лейкоцитах крови больных токсическим зобом сопровождается повышением потребления кислорода в них.

7. Адреналин и инсулин повышают скорость превращения тироксина в трийодтиронин, тогда как гидрокортизон-ацетат ингиби-рует данный путь обмена этого гормона в организме у экспериментальных животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Пути проникновения тироксина и трийодтиронина в клетку, взаимодействия их со специфическими белками различных ультраструктурных компонентов ткани-мишени, а также их физиологическое значение находится в центре внимания специалистов, изучающих метаболизм и механизм действия тиреоидных гормонов.

Нами было показано, что связывание Т^ с наружной поверхностью плазматической мембраны, очевидно, является начальным этапом специфического взаимодействия его с тканевыми гормонсвязываю-щими макромолекулами, так как при этом образуется активный внутриклеточный метаболит его — 3,5,3'-Tj. Возможно, что гормон, связанный с клеточной мембраной, затем диффундирует через нее и проникает в клетку.

Тиреоидный гормон в большом количестве накапливается преимущественно в тех органах, которые наиболее чувствительны к нему. Можно полагать, что существует положительная взаимосвязь между образованием труднодиссоциируемой фракции гормон-белкового комплекса в клетках разных органов и способностью их превращать Т^ в 3,5,3& raquo--Т3.

В процессе отщепления атома йода от 5'-положения тирокси-новой структуры, очевидно, осуществляется первый прием гормонального сигнала на уровне органов-мишеней. Дальнейший внутриклеточный эффект на уровне как ядра, так и митохондрий выявляется за счет З^З'-Т^. Поэтому, чтобы объяснить значение реакции частичного дейодирования Т^ для реализации клеточного эффекта гормона, следует остановиться на участии отдельных йодтиронинсвя-зывающих белков и субклеточных структур органов-мишеней в связывании и дейодировании йодтиронинов.

Основное количество введенных йодтиронинов моментально связываются как с растворимыми, так и с нерастворимыми в кислом бутаноле белками клеток-мишеней. Гормональный йод и йодаминокис-лоты образуют с белками в клетках-мишенях два основных типа взаимодействия:

— связь первого типа весьма лабильна и легко разрывается под влиянием различных органических растворителей. Это так называемый обратимый тип связи-

— связь второго типа — труднодиссоциируемый гормон-белковый комплекс, который не разрушается под влиянием бута-нола и этанола, а также различных детергентов.

Хотя молекулярный механизм образования труднодиссоциируе-мой фракции гормон-белкового комплекса пока неясен, биологическое значение его в превращении Т^ в Т-^, очевидно, очень существенно.

При рассмотрении вопроса о взаимодействии между связыванием, метаболизмом тироксина и образованием труднодиссоциируемой фракции гормон-белкового комплекса — лимитирующего фактора биологической активации гормона на уровне клеток-мишеней необходимо учитывать следующее. В физиологических условиях существует определенный уровень соотношения Т^ и Т^ как в крови, так и в клетках органов-мишеней. Это значит, что в норме как в клетках щитовидной железы, так и в периферических тироксинчувствитель-ных органах, главным образом в печени и почке, по необходимости образуется Т^ из Т^.

Абсолютная концентрация трийодтиронина в ткани печени и почки в несколько раз выше, чем в сыворотке крови (табл.Ш. 1). Причем более 80% ежедневного Т^ образуется из Т^ в периферически] органах (R.D. utiger, 1980). Имеется тесная взаимосвязь между степенью накопления гормонов и их биологической активацией в органах-мишенях. Кроме того, в ткани печени тиреоидине гормоны длительно задерживаются преимущественно в неизмененной форме, в составе как структурных, так и растворимых белков. При необходимости они вновь диффундируют в кровь в виде Т^. Такой механизм в норме обеспечивает постоянное соотношение тироксина и трийодтиронина в циркуляции.

Таким образом, можно считать, что печень и почка активно участвуют в регуляции гормонального баланса организма.

Результаты, полученные после многократных инъекций меченного йода-125, а также тироксина, меченного по йоду-125, показали, что в ткани, наиболее чувствительной к данному гормону, тру-днодиссоциируемой фракции гормонального йода, как правило, значительно больше, чем в тканях-немишенях. Очевидно, в клетках-мишенях существует значительное количество макромолекул, которые каким-то образом & quot-узнают"- отдельные формы различных йодтиронинов и активно участвуют в регуляции их действия.

Сам по себе факт интенсивного накопления тиреоидных гормонов в тех гормончувствительных органах (печень, почка и сердце), где этот процесс сопровождается повышением поглощения кислорода, трансформацией энергии в митохондрии, усилением синтеза белков и нуклеиновых кислот, вероятно, далеко не случаен. Латентный период, по-видимому, необходим для метаболизма, биологической активации Т^ и взаимодействия активной формы гормона или продуктов его обмена с его специфическими рецепторами.

Результаты, полученные при гельфильтрации на колонках с сефадексом $ -75 растворимых белков клетки печени, проинкубированных с 1251-Т4, и при фракционировании йодтиронинсвязывающих белков, выделенных из ткани печени крыс после многократных инъекций ^ I-T^, свидетельствуют о гетерогенной природе специфических гормонсвязывающих макромолекул.

Оказалось, что в ткани печени и почки у людей много йодти-ронинсвязывающих белков (S. Hamada et al., 1976- L.D. Schuster et al., 1979), различающихся как по электрофоретической подвижности, так и по сродству к отдельным формам йодтиронинов.

Таким образом, результаты наших исследований и данные литературы позволяют утверждать, что в ткани печени и почки имеются неоднородные йодтиронинсвязывающие белки.

При изучении роли клеточных компонентов органов-мишеней в связывании и метаболизме гормонов нами было установлено, что Т^ имеет высокое сродство к одной электрофоретически более мобильной белковой фракции плазматической мембраны клетки печени. На основании результатов исследования взаимодействия тиреоидных гормонов с плазматической мембраной клетки-мишени мы выдвинули гипотезу, согласно которой Т^ специфично связывается с йодтиронинсвязываю-щей белковой фракцией плазматической мембраны, диффундирует в толщу ее, где и теряет один атом йода. После этого комплекс диссоциирует с высвобождением Т-^. Освободившийся переносчик вновь диффундирует к наружной поверхности мембраны, где соединяется с новой молекулой гормона и цикл повторяется.

Таким образом, мы впервые отметили возможность превращения основного количества тироксина в трийодтиронин на уровне плазматической мембраны клетки-мишени. При этом указано, что тироксин на уровне плазматической мембраны связывается со специфическим белком и образует фермент-субстратный комплекс. Результаты последующих исследований в этом направлении подтвердили справедливость такого взгляда, т. е. установлено, что высокая активность процесса превращения тироксина в трийодтиронин локализуется на уровне плазматической мембраны клеток печени и почки.

Плазматическая мембрана, ее физико-химические свойства -наиболее вероятная мишень как в механизме биологической активации, так и в действии тиреоидных гормонов. Несомненно, что именно с этой позиции может быть раскрыт механизм первичного приема гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны клетки-мишени при действии на нее йодтиронинов.

Наши данные о локализации процесса превращения тироксина в трийодтиронин в клетках-мишенях совпадают с результатами других ученых (D.L. Gefener et al1975-j.L. Leonard et al., 1978- м.В. Maciel et al., 1979). Они открывают новые возможности в понимании и интерпретации особенностей реакции клеток органов-мишеней при действии тиреоидных гормонов.

Для всестороннего и глубокого обоснования такого предположения мы совместно с М. Мирахмедовым осуществили дополнительные эксперименты, в результате которых была установлена высокая активность процесса превращения тироксина в трийодтиронин в плазматической мембране клеток печени и почки.

Фермент Б'-дейодиназа тироксина в плазматической мембране и некоторых других субклеточных структурах обнаруживался главным образом в анаэробных условиях. При насыщении инкубационной среды кислородом мы наблюдали ингибирование начального этапа частичного дейодирования тироксина и превращения его в трийодтиронин.

Если принять во внимание существенное значение сульфгид-рильных групп ферментной системы в механизме превращения тироксина в трийодтиронин (м.м. Kaplan et al., 1979), то можно допустить, что в анаэробных условиях его окисление предотвращается другими клеточными факторами, что ускоряет конверсию тироксина в трийодтиронин.

При разбавлении гомогената клеток-мишеней скорость начального этапа частичного дейодирования основного гормона щитовидной железы — Т^ также увеличивается.

Приведенные выше результаты наших исследований свидетельствуют о том, что первый прием гормонального сигнала происходит на уровне плазматической мембраны клеток-мишеней в процессе монодей-одирования тироксина и на этапе превращения его в трийодтиронин.

Мы установили, что при гипертиреозе активность Иа+К+АТФ-азы в плазматической мембране печени крыс удваивается (16,6+ 1,1 моль/мг белка в I ч при 9,7+0,7 моль/мг белка в 1ч в норме). У тиреоидэктомированных животных иа+К+АТФ- азная активность снижается почти на 50%.

Таким образом, ца+К+АТФ- аза является одним из-чувствительных ферментов плазматической мембраны.

Многие внутриклеточные реакции, возникающие под действием тиреоидных гормонов, объясняются изменением активности иа+К+АТФ-азы — одного из маркерных ферментов плазматической мембраны (i.s. Edelman et al., 1975). Поэтому можно считать, что первый эффект тироксина на метаболизм клетки происходит на уровне плазматической мембраны во время его превращения в 3,5,3'-Т3.

Катионная форма йода, отщепленного от 5'-положения тирокси-новой структуры, очевидно, взаимодействует с группой двойной связи, находящейся в составе ненасыщенных жирных кислот, что может служить инициирующим фактором активации отдельных ферментов на уровне клеток-мишеней. Этот эффект гормона, действительно, характеризуется изменением активностей таких маркерных ферментов, как Na+K+ АТФ-азы и 5'-нуклеотидазы, и других параметров, тесно связанных с функцией плазматической мембраны.

При изучении транспорта, метаболизма и биологической активации тиреоидных гормонов как во всем организме, так и в отдельных субклеточных структурах установлено, что на поверхности плазматической мембраны клетки-мишени имеются механизмы, принимающие участие в конверсии Т^ в Т^. Возможно, что гетерогенность связи йодтиронинов с плазматической мембраной необходима для быстрого переноса из одного места связи в другое, более специфическое. Если принять во внимание, что тироксин является основным циркулирующим, а трийодтиронин — внутриклеточным гормоном щитовидной железы (М. Мирахмедов, 1979), то становится очевидным, что физиологическое значение конкуренции между этими йодтиронинами на уровне белковых молекул заключается в облегчении процесса проникновения в клетку.

Детальные исследования J.D. Baxter е. а (1979) показали, что рецепторы тиреоидных гормонов локализуются в составе хроматина ядра клетки печени и гипофиза и являются высокоспецифическими по отношению к Т^. Только после превращения тироксина в трийодтиронин последняя форма гормона может ассоциироваться с рецепторами ядерного хроматина.

Мы изучали роль специфических йодтиронинсвязывающих белков в процессе ядерно-цитоплазматических взаимоотношений тиреоидных гормонов в клетках печени. Выявлено, что цитоплазматические йод-тиронинсвязывающие белки ингибируют процесс проникновения трийодтиронина в ядерную фракцию клетки печени.

Цитозольный Т^-связывающий белок образует обратимо-диссоциируемый комплекс с гормоном, и свободная форма йодтиронина легко проникает в различные субклеточные структуры, в частности в ядро, где ассоциируется с собственными рецепторами, находящимися в мембране и хроматине ядра. Мы отмечали это ранее (Я.Х. Тураку-лов, М. Мирахмедов, Д. А. Хамидходжаева, И*Б" Збарский и др., 1977).

В условиях целостного организма и в клетках-мишенях существует множество факторов, регулирующих скорость превращения тироксина в трийодтиронин в организме. В опытах in vitro мы наблюдали один из терминальных этапов сложного процесса биологической активации основного гормона щитовидной железы и рецепции продуктов его обмена — 3,5,3*-Т3 на уровне ядра и митохондрий клеток-мишеней, где и реализуется каллоригенный и генотропный эффект гормона.

Таким образом, гормонсвязывающие белки обуславливают транспорт, поглощение, обмен, биологическую активацию Т^ и, следовательно, участвуют в его действии. Частичное дейодирование Т^ в плазматической мембране и превращение его в Т^ - первый этап реализации биологической активации гормона. Этот процесс, очевидно, происходит на внутренней оболочке плазматической мембраны. В результате взаимодействия с фосфолипидной фракцией мембраны снижается электрическая сопротивляемость цитомембраны.

Можно полагать, что первый эффект йодтиронина связан с перестройкой барьера как плазматической, так и других цитомембран. Изменения важных показателей проницаемости плазматических мембран клетки печени у г. ипо- и гипертиреоидных животных (и а+К+ АТФ-азы, 5*-нуклеотидазы), с одной стороны, и локализация в них значительного количества йодтиронинсвязывающих белковых фракций -с другой, очевидно, не случайны. Действительно, без учета процессов, протекающих на уровне плазматической мембраны клетки-мишени при гипо- и гипертиреозе, трудно объяснить последующие внутриклеточные эффекты йодтиронина, так как & quot-посадочной площадкой& quot- для гормонов щитовидной железы также является плазматическая мембрана-клеток-мишеней.

Проведенные данные свидетельствуют о том, что монодейодирование тироксина и превращение его в трийодтиронин занимает одно из центральных мест в развитии симптомономплекса гипер- и гипотиреоза. Справедливость такого предположения была подтверждена при исследовании связывания и дейодирования тироксина в лейкоцитах крови больных токсическим зобом и гипотиреозом.

Прежде чем анализировать результаты исследований частичного дейодирования и дыхания в лейкоцитах крови больных гипо-и ги-пертиреозом, следует отметить, что лейкоциты служат клетками-мишенями для тиреоидных гормонов (Я.Х. Туракулов и др., 1964,1975).

Результаты изучения дыхания лейкоцитов и монодейодирования Т^ как у доноров, так и у больных гипо- и гипертиреозом подтверждают мнение о том, что нарушение скорости конверсии Т^ в 3,5,3'-Т^ является одним из центральных звеньев в патогенезе гипотиреоза и токсического зоба.

Нами установлена тесная взаимосвязь между реакцией монодейодирования основного гормона щитовидной железы и дыханием лейкоцитов крови больных: чем больше скорость конверсии Т^ в Т^, тем больше скорость дыхания, и наоборот (табл. У. З).

Для всестороннего и глубокого обоснования физиологического значения связывания и частичного дейодирования тироксина в регуляции тиреоидиого статуса организма мы провели дополнительные исследования. Изучали влияние некоторых гормонов на процесс активации основного гормона щитовидной железы в условиях целостного организма.

Известно, что в условиях целостного организма на клетки-мишени действуют целый поток гормонов, каждый из которых обладает специфическими биологическими свойствами и в определенной мере участвует в регуляции клеточного эффекта другого. Начальным этапом в реализации клеточного эффекта гормонов является взаимодействие их со специфическими рецепторами на уровне плазматической мембраны органов-мишеней, что и обеспечивает реализацию гормонального сигнала.

Учитывая наличие специфических рецепторов для адреналина и инсулина на уровне плазматической мембраны и других субклеточных структур, мы изучали влияние их на скорость процесса превращения тироксина в трийодтиронин в целостном организме.

Наши данные (табл. У1. 1) свидетельствуют о том, что адреналин и инсулин повышают скорость конверсии тироксина в трийодтиронин. Это было установлено путем определения последней формы гормона в сыворотке крови у интактных, гипо- и гипертиреоидных животных.

Следует отметить, что катехоламины значительно повышают активность специфического фермента Т^-5'-дейодиназы на уровне плазматической мембраны клеток-мишеней. Следовательно, адреналин неизвестным путем повышает активность данного фермента на уровне клетки-мишени.

Известно (I. J. Chopra et al., 1977- M.M. Kaplan «

1979), значение изменения содержания сульфгидрильных групп в процессе активации преимущественного превращения тироксина в трийодтиронин.

Катехоламины увеличивают число сульфгидрильных групп в тканях различных органов, главным образом в печени и селезенке (В.И. Кулинский, 1976).

Весьма вероятно, что в условиях нашего эксперимента механизм активации процесса превращения Т^ в Т^ был обусловлен увеличением числа сульфгидрильных групп на уровне плазматической мембраны. О роли плазматической мембраны в процессе превращения Т^ в

Т^ говорилось в предыдущем разделе.

Катехоламины не только повышают скорость дейодирования гормонов щитовидной железы в клетках ткани печени, но и усиливают мочевую экскрецию продуктов их обмена (v.A. Golton, 1965). Очевидно, под влиянием катехоламинов у крыс усиливается поступление тироксина из крови в клетки-мишени.

T.p. Ciraidi et al. (1978) изучали влияние пропилтиоурацила и тироксина на JI -адренорецепторы сердца и оболочки клеток ткани у крыс. Было показано возрастание связывания тироксина в мембранах сердца после 7-дневного введения йодтиронина (25 мкг/ЮО г массы/день), которое снижалось приблизительно на 30% после 11-дневного введения животным с питьем пропилтиоурацил (0,1% раствора). Пропилтиоурацил уменьшал число J* -адренорецепторов в сердечной мышце. С другой стороны, известно, что под действием тиреоидных гормонов увеличивается число ^ -адренорецепторов в клетках органов-мишеней (2. Tse et al., 1980).

Не вдаваясь в подробности этих мало изученных проблем, следует отметить, что между метаболизмом тиреоидных гормонов и действием на этот процесс катехоламинов, а также между механизмами их действия существует тесная взаимосвязь (Y. Tse et ai., 1980).

В аналогичных условиях эксперимента обратную картину мы наблюдали после введения гидрокортизона-ацетата. Иными словами, гидрокортизон-ацетат ингибировал скорость конверсии Т^ в Т^.

Анализируя представленные данные, еледует отметить, что многочисленные эффекты тиреоидных гормонов, хотя и развиваются под действием тироксина, в конечном итоге являются результатом сочетайного действия многих гормонов.

Для взаимодействия любых гормонов обязателен клеточный этап& raquo- который мы изучали в условиях эксперимента. Основное внимание было уделено их взаимодействию на уровне плазматической мембраны и в отдельных субклеточных структурах. Необходимо отметить, что взаимодействие гормонов на уровне как целостного организма, так и клеточных и субклеточных структур сравнительно мало изучено.

Один из молекулярных механизмов регуляции клеточного эффекта гормонов, очевидно, обусловлен влиянием их антагонистов или синергистов на их метаболизм или рецепцию.

Таким образом, многочисленные эффекты тиреоидных гормонов в клетках-мишенях и на уровне целостного организма, хотя и развиваются под действием тироксина, в конечном итоге являются результатом сочетайного действия многих гормонов.

Показать Свернуть

Содержание

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Внутриклеточный транспорт тиреоидных гормонов

1.2. Биологическое значение специфических йодтиронинсвязы-вающих белков в транспорте и метаболизме тиреоидных гормонов.

1.3. Связывание тиреоидных гормонов с клеточными белками.

1.4. Физиологическое значение отдельных путей метаболизма тиреоидных гормонов.

П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Ш. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ОРГАНАХ-МИШЕНЯХ И НЕМЙШЕНЯХ

1У. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И СВЯЗЫВАНИЕ ИХ С СУБКЛЕТОЧНЫМИ СТРУКТУРАМИ ТКАНИ ПЕЧЕНИ И ПОЧКИ

1У.1. Связывание тиреоидных гормонов с белками клетки ткани печени.

1У.2. Распределение тироксина и трийодтиронина в субклеточных структурах.

1У.З. Роль субклеточных структур в процессе превращения тироксина в трийодтиронин

IV.4. Связывание тиреоидных гормонов с рецепторами ядра клетки печени у гипо- и гипертиреоидных крыс

V. ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СВЯЗЫВАНИЯ И ДЕЙОДИРОВАНИЯ ТИРОКСИНА В ЛЕЙКОЦИТАХ КРОВИ ВОЛЬНЫХ ТОКСИЧЕСКИМ

ЗОБОМ. бб

Я. ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ НА ПРОЦЕСС ПРЕВРАЩЕНИЯ ТИРОКСИНА В

ТРЙЙОДТИРОНЙН ПРИ ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

Список литературы

1. Абдукаримов А. А., Адылова А., Арипджанов А., Гулямова Т., Хамидов Д. Х. Влияние тироксина на РНК-полимеразную активность клеток печени крыс и куринных эмбрионов. — ДАН УзССР, 1978, № 2, с. 64−67.

2. Валуева Г. В. Обмен тиреоидных гормонов при старении. -Автореф. Дис.. докт. мед. наук. — Киев, 1980, 44 с.

3. Гагельганс А. И., Гайдина Г. А., Гольбер Л. М., Мирахмедов А. К., Салахова Н. С., Туракулов Я. Х. Тиреоидные гормоны. -Ташкент, 1972, 329 с.

4. Гольдштейн Б. И., Готовцева Е. П. Влияние гормона щитовидной жедезы на сульфгидрильные группы и серосодержащие аминокислоты белка оксидазы qL -аминокислот. — Биохимия, 1957, т. 22, с. 995−998.

5. Гуламова Ф. Я. Функциональное состояние гипофизарно-ти-реоидной системы и метаболизм тироксина у матери и плода при беременности, родах и некоторых воздействиях. — Автореф. Дис. канд. биол. наук. — Ташкент, 1981, 26 с.

6. Давыдова С. Я. Плазматические мембраны нормальных и опухолевых клеток. — В кн.: Биологические мембраны. М., 1973, с. 189−195.

7. Далимова С. Н. Действие тиреоидных гормонов на аденилат-циклазную систему. — Автореф. Дис.. канд. биол. наук. — Ташкент, 1982, 22 с.- 92

8. Збарский И. Б., Перевощекова К. А., Делекторская Л. Н. -Изоляция ядерных мембран. Докл. АН СССР, 1967, т. 177, с. 445−450.

9. Кабак Я. М. В кн.: Практикум по эндокринологии. Моск. университет. 1968, с. 271−274.

10. Калликорм А. П., Эстер К. М., Цилшер К. Я. Тиреоидные гормоны и белки сыворотки крови. — Мат. симп. Регуляция ферментных систем гормонами щитовидной железы и надпочечников. -Таллин, 1974, с. 44−47.

11. Калликорм А. П. Биохимические критерии оценки функции щитовидной железы и транспорта тиреоидных гормонов в циркуляции. — Автореф. Дис.. докт. мед. наук. — Ташкент, 1977, с. 41.

12. Касымова К. К. Состояние интенсивности дыхания и отдельных цитохимических реакций в лейкоцитах крови у больных с ти-реоидной патологией. — Автореф. Дис.. канд. биол. наук. — Ташкент, 1975, 26 с.

13. Колли Е. А., Помов А. П. Распределение меченого Т^ в некоторых эндокринных железах крыс. — Пробл. эндокрин., 1968, т. ИУ, № 3, с. 90−93.

14. Кузовлева О. Б. Методы электрофоретического исследования тканевых белков. Методич. письма, вып. XIII, I960, с. 18.

15. Кузьмина С. Н., Каландариашвилли Ф. А., Бульдяева Т. В. -Цитохром-оксидаза ядерных оболочек печени крысы и ее взаимоотношение с митохондриальной цитохром оксидазой. Биохимия, 1976, т. 41, с. 1684−1697.

16. Кулинский В. И. Механизм действия катехоламинов (КА) на окислительно-восстановительные процессы. — В кн.: Механизм действия гормонов. Ташкент, 1976, с. 56−62.

17. Маурер Г. Диск электрофорез. М., Мир, 1971, с. 58.

18. Мирахмедов М. М. Дейодирование тироксина в печени. — Вкн.: Физиология и патология щитовидной железы. Ташкент, Наука, 1966, с. 23−28.

19. Мирахмедов М. М., Хамидходжаева Д. А. Сравнительная характеристика йодтиронинсвязывающих белков плазматических и ядерных мембран клетки печени. — Симпозиум по химии и биохимии белков и полипептидов, Ташкент, 1975.

20. Мирахмедов М. М. Значение связывания тироксина и периферического превращения его в трийодтиронин. — В кн.: Механизм действия гормонов. — Ташкент, 1976, с. 163−169.

21. Мирахмедов М., Янгунаев Р., Хамидходжаева Д. А., Жаксыбаева Н. Данные о существовании двух классов мест связывания для йодтиронинов в ядрах клеток печени. — В тез. докл. П конференции биохимиков республик Средней Азии и Казахстана, Фрунзе, 1976, с. 24−25.

22. Мирахмедов М., Янгунаев Р., Туракулов Я. Х. Значение различий в сродстве йодтиронинов и специфических гормонсвязывающих белков крови и клетки печени. — В тез. докл. П-го съезда эндокринологов УССР, Киев, 1977, с. 49.

23. Мирахмедов М. Роль метаболизма йодтиронинов в регуляции тиреоидного статуса организма. — Автореф. Дис.. докт. мед. наук. — М ., 1979, с. 40.

24. Мирахмедов М. Методы исследования гормонов щитовидной железы в тиреоидной ткани и продуктов их обмена в организме. -Методические рекомендации. — Ташкент, 1981, с. 24.

25. Рачев P.P., Ещенко Н. Д. Тиреоидине гормоны и субклеточные структуры. — М., 1975, с. 267.

26. Саипов Т. Д. Метаболизм и транспорт тиреоидных гормонов в период эмбрионального развития. — Автореф. Дис.. канд. биолог. наук, Ташкент, 1975, с. 28.

27. Туракулов Я. Х. Биохимия гормонов щитовидной железы в норме и при тиреоидной патологии. — Ташкент, 1962, с. 181.

28. Туракулов Я. Х. Биохимия и патохимия щитовидной железы. — Ташкент, 1963, с. 344.

29. Туракулов Я. Х., Мирахмедов М., Янгунаев Р. Исследование тироксинсвязывающих белков и тканевых йодпротеинов в печени. -Бюлл. экспериментальной биологии и медицины, 1972, N2 12, с. 41−44.

30. Туракулов Я. Х., Касымова К. К. Некоторые биохимические исследования лейкоцитов крови в норме и при тиреоидной патологии. — Мед. журн. Узбекистана, 1973, № 10, с. 45−50.

31. Туракулов Я. Х., Мирахмедов М., Янгунаев Р. Связывание тиреоидных гормонов белками ткани печени. — В кн.: Материалы У П конференции эндокринологов. Тарту, 1974, с. 97.

32. Туракулов Я. Х. Новые данные о взаимодействии с внутриклеточными компонентами и молекулярном механизме действия гормонов щитовидной железы. — В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. Киев, 1977, с. 65−79.

33. Туракулов Я. Х., Мирахмедов М., Янгунаев Р. Дамидходжаева

34. Фабри З. И. Функция щитовидной железы и состояние s-s и SH групп при атеросклерозе. — Автореф. Дис.. канд. биол. наук.- Львов, 1968, с. 27.

35. Хамидходжаева Д. А., Янгунаев Р., Касымова К. К. Связывание и метаболизм тироксина в лейкоцитах крови у больных с тиреоидной патологией. — В тез. докл. П Всесоюзный съезд эндокринологов, Л., 1980, с. 535−536.

36. Чередеев А. Н., Пиедра Д. В., Сотоложа К. К. Исследование спонтанных розеткообразующих клеток периферической крови человека. — Лаб. дело, 1975, № 6, с. 350−354.

37. Штольц В. Сравнение различных методов определения йода в биологическом материале. — Проблемы эндокринологии и гормонотерапии., 1963, № 2, с. 56−62.

38. Albert A., Keating Р. The role of the gastro-intestinal tract including the liver, in the metabolism of radiothyroxine.- Endocrinol., 1952, vol. 51, p. 427−435.

39. Albright B.C., Larson F.C., Tust R.H. In vitro of thyroxine to triiodothyronine by kidney alicob. — Proc. Soc. expt. Biol. Med., 1954, vol. 86, p. 137−140.

40. Barker S.B. Possible interrelationships between biological action of thyroxine and its metabolism. Physiologycal Control et Iodine metabolism. — Gurma Symposia on Endocrinol., 1966, N 3, p. 181−203.

41. Baxter j.d., Eberhardt H.L., Aprilett j.w. et al. Thyroid hormone receptors and responses. — Rec Progr. Horm. Res., 1979, vol. 35, P. 97−153.

42. Burger A., Socoloff C. Serum 3,3,-L-diiodothyronine, a direct radioimmunoassay in human serum: method on clinical results. — J. Clin. Endocrinol., 1977, vol. 45, Р& raquo- 384−391.

43. Cavalieri R.R., McManon F.A., Costle J. II. Preparation of labeled human thyroxine-binding alpha-globulin and its turnover in normal and hypothyroid subjects. — J. Clin. Invest., 1975, vol. 56, p. 79−87.

44. Ciaraldi T.P., Marinetti G.V. Hormone action at the membrane level. V111. Adrenergie receptors in rat heart and adipocytes and their modulation by thyroxine. — Biochim et biophys., 1978, vol. 541, Ю, p. 334−346.

45. Chopra I.J. An assessment of daily production and significance of thyroidal secretion of 3,3*5*-triiodothyronine (r T^) in man. — J. Clin. Invest., 1976, vol. 58, p. 32−40.

46. Chopra I.J. A study of extrathyroidal coversion of thyroxine (T4) to 3,5,3*-triiodothyronine (T^) in vitro. — Endocrinol., 1977, vol. 101, p. 453−463.

47. Chopra I.J., Wu S.Y., Nakamura Y., Solomon D.M. Monodeiodi-nation of 3,5,3'-triiodothyronine and 3,3*5'-triiodothyronine to 3,3*-diiodothyronine in vitro. — Endocrinol., 1978, vol. 102, p. 1099−1103.

48. Chopra I.J. Alterations in monodeiodination of iodothyroni-Sines in the fasting rat: effects of reduced non-protein sulfhydryl groups and hypothyroidism. Metabolism, 1980, vol. 29, N2, p. 161−167.

49. Chopra I.J. A radioimmunoassay for measurement of 3'-mo-nodeiodothyronine. — J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1980a, vol. 51″ p. 117−122.

50. Chopra I.J. Characteristics of outer ring (Э'-ог-З*) — mono -deiodination of 3'5'- and 3,34-diiodothyronine: evidence suggesting one outer ring monodeiodinase for various iodothyronines. — Endocrinol., 1981, vol. 108, H2, p. 464−471.

51. Christensen L.K. The binding to the serum protein of acetic and propionic acid analogues of thyroxine and triiodothyronine. -Endocrinol., 1960, vol. 67, p. 407−410.

52. Davis R.E., Agranoff B.W. Stages of memory formation in goldfish: evidence for an environmental trigger. — Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1966, vol. 55, p. 555−559.

53. Davis P.I., Spaulding S.W., Gregerman R.I. The free thyro-xine-binding proteins in rat serum binding capacities and effect of binding inhibitors. — Endocrinol., 1970, vol. 87, p. 978−984.

54. Davis P.I., Handwerger S.B., Gregerman P.J. Thyroid hormone binding by human serum prealbumin (TBPA). Electrophoretic studies of triiodothyronine TBPA in fraction. — J. Clin. Invest., 1972, vol. 51, p. 515−521.

55. De Groot L.I., Torresani J. Triiodothyronine binding to isolated liver nuclei. — Endocrinol., 1975, vol. 96, p. 357−361.

56. De Groot L., Rue P. Uptake of T^-receptor complex by liver cell nuclei in vitro. — Acta Endocrinol., 1980, vol. 93, p. 201−208.

57. Edelman I.S., Ismall-Beigi F. Thyroid thermogenesis and active sodium transport. — Rec. Prog. Hormone Res., 1975, vol. 30, p. 235−267.

58. Etling N., Barker S.B. Metabolism of thyroxine during prolonged kidney cortex incubation. — Endocrinol., 1959, vol. 64, p. 753−756.

59. Flock E.V., Bollman I.L., Grindlay I.H. Conjugates of triiodothyronine and its metabolism. — Endocrinol., 1960, vol. 67, p. 419−421.

60. Galton V.A. Thyroid hormone-catecholamine interrelationships. — Endocrinol., 1965, vol. 77, p. 278−284.

61. Gefener D.L., Azukizawa M, Herhman J.M. Propylthyouracil blocks extra thyroidal conversion of thyroxine to triiodothyronine and augmant thyrotropin secretion in man. — J. Clin. Invest., 1975, vol. 55, P. 224−227.

62. Gerstner I.В., Kaplan M.M. Hyperthyroidism with normal concentrations of total serum thyroxine and triiodothyronine. — J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1976, vol. 42, p. 64−71.

63. Gharbi J. Torresani J. High affinity thyroxine-binding to purified rat liver plasma membranes. — Biochem. and Biophys. Res. Commun., 1979, vol. 88, N 1, p. 170−177.

64. Gharbi J., Torresani J. Thyroid hormone binding to plasma membrane preparations: studies in different thyroid states and tissues. — J. Endocrinol. Invest., 1981, vol. 4, N 2, p. 177−183.

65. Goldfine I., Simons C.G. Endocrinol., 1975, vol. 96, p. 802 808.

66. Gordon A.H., Gross J., O’Connor D., Pitt-Rivers R. Nature of the circulating thyroid hormone plasma protein complex. — Nature, 1952, vol. 169, p. 19−22.

67. Green A.M., Marchall I.S., Pensky I., Stanbury I.B. Thyroxi-ne-binding globulin: characterization of the binding site with afluorescent dye as a probe. Science, 1972, vol. 175, p. 1378−1380.

68. Gross J.I., Leblond C.P. Distribution of a large dose of thyroxine labeled with radioiodine in the organs and tissues of the rat. — J. Biol. Chem., 1947, vol. 171, p. 309−315.

69. Gruenstein E. A molecular mechanism of action of thyroxine. Modification of membrane phospholipid by iodine. — J. Theor. Biol., 1970, vol. 26, p. 343−350.

70. Hamada S., Fukase M. Demonstration and some properties of cytosol-binding proteins for thyroxine and triiodothyronine in human liver. — J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1976, vol. 49, p. 303 309.

71. Hamada S., Hakamura H., Uanno M., Imura H. Triiodothyronine-induced increase in rat liver nuclear thyroid-hormone receptors associated with increased mitochondrial -glycerophosphate dehydrogenase activity. — Biochem. J., 1979, vol. 182, Ж 2, p. 371−375.

72. Hesch R.D., Brunner G., Soling H.D. Conversion of thyroxine (T^) and triiodothyronine (T^) and the subcellular localization of the converting enzyme. — Clin. Chim. Acta., 1975″ vol. 59, p. 209−213.

73. Hillier A.P. The binding of thyroid hormones to phospholipid membranes. — J. Physiol. (bond.), 1970, vol. 211, p. 585−597.

74. Hillier A.P. The mechanism of thyroxine transport from plasma to tissue binding sites. — J. Physiology, 1971, vol. 217, p. 635−639.

75. Hillier A.P. Diodination of thyroid hormones by the perfused rat liver. — J. Physiol. (London), 1972, vol. 222, p. 475 485.

76. Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers on human T and В lymphocytes. I. A large population of lymphocytes forming honimmune rosettes with sheep red blood cells. — J. Exp. Med., 1972, vol. 136, N 1, p. 207−215.

77. Jothy S., Bilodeau J., Champsar Н& raquo-, Simpkins H. The early enhancement of rat liver deoxyribonucleic acid — dependent ribonucleic acid polymerase 2 activity by T^. — Biochem. J., 1975, vol. 150, p. 133−135.

78. Kaplan M.M., Utiger R.D. Iodothyronine metabolism liver and kidney homogenates from hyperthyroid and hypothyroid rats. — Endocrinol., 1978, vol. 103, p. 156−161.

79. Kaplan M.M. Subcellular alterations causing reduced hepatic thyroxine-5*-monodeiodinase activity in fasted rats. — Endocrinol., 1979, 11 104, p. 58−64.

80. Kaplan M.M. Thyroxine 5*-monodeiodination in rat anterior pituitary homogenates. — Endocrinol., 198o, U 106, p. 567−576.

81. Kot P.A., Klitgaard H.M. Elimination of 14C-labelled thyroxine in the bile, urine and expired air of rats in altered thyroid states. — Endocrinol., 1959, U 64, p. 319−321.

82. Kozyreff V., Surks M.I., Oppenheimer I.H. Demonstration of Membrane-linked iodoprotein in following metabolism of the thyroid hormones. — Endocrinol., 1970, Ж 81, p. 781−789.

83. Maciel R.M., 0zawa P.J., Chopra I.J. -Subcellular localization- 102 of and reverse (rlB^) outer ring monodeiodinase activities. Endocrinol., 1979, vol. 104, p. 365−371.

84. MacLeod K.M., Baxter J.D. Шк binding thyroid hormone receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1975, vol. 62, P. 577−583.

85. Marshall I.S. and Pensky I. Studies on thyroxine-binding globulin (TBG). III. Some physical characteristics of TBG and its interaction with thyroxine. Arch. Biochem. Biophys., 1971, vol. 146, p. 76−83.

86. Michel R., Etling N. Sur la presence de petites quantite’s d*acide 3"5,3*-triiodothyroacetique (T^Ac) dans la bile du rat apres administration de L-3,5,3'-triiodothyronine. -Compt. rend. Soc. Biol., 1957, vol. 151, p. 36−39.

87. Michel R., Pitt-Rivers R., Rocheet J., Varrone S. Sur la formation d*acide 3,5,3,~triiodothyrolactique a partir de 3,5,3f-triiodo-L-thyronine. Biochim. Biophys. Acta, 1962, vol. 57, P. 335−338.

88. Myant N.B. Biliary excretion of thyroxine in humans. Clin. Sci., 1956, N 15, P. 227−230.

89. Nakamura H., Hamada S., Imura H. Seguential changes in rat liver nuclear triiodothyronine receptors and mitochondrial-glycerophosphate dehydrogenase activity after administration of triiodothyronine. Biochem. J., 1979, vol. 182, N 2, p. 377−382.

90. Nakano M., Danowski T.S. Metabolism of 3,5-diiodo-L-thyronine by 1-amino acid oxidase. Endocrinol., 1960, vol. 67, p. 484−4-86.

91. Nauman A., Kaminski Т., Pastuszko D. Konwersja L-tyroksyny do L-tro'ooodotyroniny w watrobie szezura. Wplyw wieku na reak- 103 еде odjowania. Endocrinol. Pol., 1979, Bd. $ 0, N 1, P. 9−13.

92. Neville D.M. Pactionation cell membrane protein by diselect-rophoresis. Biochim. Biophys. Acta, 1967, N 133, p. 168−170.

93. Nilsson S.P., Peterson P.A. Evidence for multiple thyroxine-binding sites in human prealbumin. J. Biol. Chem., 1971, N 246, p. 6098−6105.

94. Nilsson S.P., Peterson P.A. Studies on thyroid hormone-binding proteins. The submit structure of human thyroxine-binding globulin and its interaction with ligands. J. Biol. Chem., 1975, N 250, p. 8543−8553.

95. Obregon M. J*, Morreale M., Escobar G., Ray P. Evidence against a major role of L-thyroxine at the pituitary liver, Endocrinol., 1980, N 106, p. 1827−1836.

96. Oppenheimer J.H., Surks M.L., Haver H. Binding of thyroxine by serum proteins evaluated by equilibrium dialysis and elect-rophoretic technique alterations in nonthyroidal illness. -J. Clin. Invest., 1963, N 42, p. 1769−1784.

97. Oppenheimer J.H., Surks M.L. Determination of free thyroxine in human serum: a theoretical and experimental analysis. -J. Clin. Endocrinol, a. Metab., 1964, N 24, p. 785−793*

98. Oppenheimer J.H. Limited binding capacity sites for L-T^ inrat liver nuclei. Nuclear-cytoplasmic interrelation binding- ген constants and crossreactivity with L-T^. J. Clin. Invest., 1974, vol. 53, N 4, p. 768−777.

99. Oppenheimer J.H., Schwartz H.L., Surks M.J. Determination of common parameteres of iodothyronine metabolism in man by noncompartmental analysis. J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1975, N 41, p. 329−338.

100. Tork, 1967, N 1, p. 383−490. Roche J., Michel R., Tata I. Sur le metabolism de la L-thyroxi-ne marques par le iode radioactif en differentes positions. Compt. rend. Soc. Biol., 1952, vol. 146, p. Ю03-Ю09.- 105

101. Roche J., Michel R., Michel 0., Tata I. Sur l1elimination bi-liaire de la triiodothyronine et de la thyroxine et sur le-ur glucuroconjugaison hlpatique. Biochem. Biophys. Acta, 1954, N 13, p. 471−478.

102. Roche J., Michel R., Iouan P., Wolff W. Sur la presence de e’acide 3,5,3'-triiodothyroacetique dans le rein de rats apres administration de 3,5,3*-triiodothyronine. Сотр. rend. Acad. Sci., 1955, vol. 24−1, p. 1880−1883.

103. Roche J., Michel R., Etling N., Nunez I. Sur le metabolisme de la 5,3'5'-triiodothyronine. Biochim. Biophys. Acta, 1956, N 22, p. 550−554.

104. Roche J., Lissitzky S., Benevent M. Sur la desiodation desiodothyrosines par le tissue hepatique. Compt. rend. Soc. Biol., 1957, vol. 151, p. 1666−1670.

105. Roche J., Michel R., Closon I., Michel 0. Sur le metabolisme de e’ester sulfurique de la 3,5,3,-triiodo-L~thyronine (IZD^) chez le rat thyroide’ctomise'. Compt. rend. Soc. Biol., 1958, vol. 152, p. 245-W.

106. Roche J., Michel R., Nunez I., Iacquemin I. On the metabolism of 3,3T-diiodothyronine and 3,3"5'-triiodothyronine. Endocrinol., 1959, vol. 65, p. 402−410.

107. Roche J., Michel R. Caracterisation de la c-metylthyroxine (MeT^) dans e’urine de rat. Compt. rend. Soc. Biol., i960, vol. 154, p. 1148−1154. t

108. Roche J., Michel R., Thieblemont P., Michel 0. Sur le metabolisme p^rypherique de la 3,5,3'-triiodo-L-thyroxine et de la L-thyroxine chez le chien thyroidectomise'. Bulletin de la Sociate de chimie biolog., 1961, N 9, p. 1043−1047.

109. Roche J., Nunez I., Jacquemin C. Sur le metabolism cellulaire- 106 d’hormones thyroidiennes marques par le tritium. Biochim. Biophys. Acta, 1962, N 64, p. 475−477.

110. Segal J., Schwartz H., Gordon A. J. Endocrinol., 1977, vol. 101, If. 141, p. 141−149.

111. Schueider W.C., Hogeboon G.H. Intracellular distribution of enzymes. — J. Biol. Chem., 1950, N 183, p. 123−126.

112. Schuster L.D., Schwartz H.L., Oppenheimer J.H. Nuclear receptors for 3,5,3*-triiodothyronine in human liver and kidney. -J. Clin. Endocrinol., 1979, N 48, p. 627−632.

113. Singh S.P., Kydd D.M., Costan R.R. Interaction between thyroid hormones and erythrocyte membranes. — Endocrinol. Res. Commun. 1976, vol. J, N 2, p. 119−131.

114. Smith R.N., Osborn-Y/hite W.S., King R.A. Changes in the sar-colemma of the hypothyroid heart. — Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, N 80, p. 715−721.

115. Snyder S.M., Cavalieri R.R., Goldfine I.D., Ingbar S.H., Jon-gensen E.C. Binding of thyroid hormones and their analogues to thyroxine-binding globulin in human serum. — J. Biol. Chem., 1976, N 251, p. 6489−6492.

116. Spaulding S.M., Davis P.J. Thyroxine binding to soluble proteins in rat liver and its sex dependence. — Biochim. Biophys. Acta, 1971, N 229, p. 279−283.

117. Spoot W.E., MacLagan N.F. Metabolism of thyroid hormones. The deiodination of thyroxine and triiodothyronine in vitro. -Biochemica, 1955, vol. 59, p. 288−291.

118. Stanbury J.В., Morris M.L., Corrigan H., et al. Thyroxinep. deiodination by microsomal preparation reguiring Pe oxigen and cysteine or glutathione. Endocrinol., 1960, vol. 67, p. 362−367.

119. Sterling K., Hamada S., Takemura I., Brenner M.A., Newman E.S. , — 107 1. ada M. Preparations and properties of thyroxine-binding alpha-globulin (TBG). — J. Clin. Invest., 1971,'U 50, p. 1758−1771.

120. Sterling K., Milch P.O. (Thyroid hormone-binding a component of mitochondrial membrane. — Proc. Hat. Acad. Sci. USA, 1975, IT 72, p. 3225−3235.

121. Sterling K. Free T^ and T^. — Clin. Lab. Sev., 1976, vol. 2, N 2, p. 223−242.

122. Sterling K., Milch P.O., Brenner M.A., Lazarus I. Thyroid hormone action: the mitochondrial pathway. — Science, 1977, vol. 197, И 4307, p. 996−999.

123. Sterling K., Lazarus I. Mitochondrial thyroid hormon receptor: localization and physiological significance. — Science, 1978, vol. 201, N 4361, p. 1126−1129.

124. Sterling K. Thyroid hormone action at the cell level. -N. Engl.J. Med., 1979, vol. 300., p. 117−123.

125. Sturm A., Wernitz W. Hormonjod im Gehim. — Klin. Wochenschr. j 1956, Bd. 34, s. 93−95.

126. Tabachnick M., Korcek L. Thyroxine-protein interactions. Binding site on human thyroxine-binding globulin. — Biochem. et Biophys. Acta, 1978, vol. 537, IT 1, p. 169−175.

127. Tanabe Y., Ishii Т., Tamaki Y. Comparison of thyroxine-binding plasma proteins of various vertebrates and their evolutionary aspects. — Gen. Сотр. Endocrinol., 1969, N 13, p. 14−21.

128. Tata J.R. A cellular thyroxine-binding proteins fraction.- 108

129. Biochim. et Biophys. Acta, 1958, N 28, p. 91−102.

130. Tata J.R. The purification of thyroxine-binding globulin and thyroxine-binding prealbumin. — Clin. Chem. Acta, 1961, N 6, p. 819−823.

131. Taurog A. 1^1I-labeled-L-thyroxine. An unidentified excretion product in bile. — J. Biol. Chem., 1951, vol. 191, p. 127−130.

132. Taurog A., Briges P.W. 1^1I-labeled L-thyroxine. Nature et the excretion product in bile. — J. Biol. Chem., 1952, vol. 194, p. 635−636.

133. Taurog A. Conjugation and excretion on hormone. — Brockhoven Symposia, 1954, N 4, p. 111−114.

134. Taurog A. Spontaneo us Deiodination of j}^- labeled thyroid extracts on filter paper. — Endocrinol., 1963, vol. 73, p. 57−60.

135. Thieblemont P. Recherch. es sur la repartition des iodothy-ronines dans L’organisme et sur leur metabolisme. — Paris, 1961,

136. Utiger R.D. Decreased extrathyroidal triiodothyronine production in nonthyroidal illness: benefit or harm. — Amer. J. Med., 1980, vol. 69, p. 807−810.

137. Westgren U., Ahren В., Burger A., Melander A. Stimulation of peripheral T^ formation by oral but not by intravenous glucose administration in fasted subjects. — Acta Endocrinol., (Kbh), 1977, vol. 85, p. 526- 530.

138. Widnell С.С., Tata I.R. Studies on the stimulation by ammonium sulphate of the DNA-dependent RITA polymerase of isolated rat liver nuclei. — Biochem. Biophys. Acta, 1966, vol. 123, p. 478−492.

139. Woeber K. Effects of salicylate on the binding of thyroxine by human serum proteins at pH 7,4. — Endocrinol., 1963, vol. 73, p. 118−119.

140. Woeber K.A., Ingbar S.H. The contribution of thyroxine-binding prealbumin to the binding of thyroxine in human serum, as assessed by immunoadsorption. — J. Clin. Invest., 1968, vol. 47, p. 17Ю-1721.

141. Woeber K.A. Sulfhydryl group modulation and triiodothyronine generation in the human polymorphonuclear leukocyte. — J. of Clin. Endocrinol. and Metab., 1980, vol. 50, If 5, p. 972−974.

142. Wynn I., Gibbs R. Thyroxine degradation. Products of thyroxine degradation by rat liver microsomes. — J. Biol. Chem., 1962, U 237, p. 1832−1835.

143. Yoshio Ushijima, Kunihiko Suwa., Minoru Nakano. Degradationof thyroxine by microsomal particles from rat liver. 11. Purificati-2+on of Fe*- -dependent particles and some of their properties. -Biochimica et Biophysica Acta, 1973, vol. 320, p. 284−294.

Заполнить форму текущей работой