Органические комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с лекарственными препаратами

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Органическая химия
Страниц:
99


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Актуальность темы. Иммобилизация биологически активных органических соединений на поверхности различных биоматериалов при помощи ковалентного или комплексного связывания с матрицей, чаще всего полимерной, является одним из современных и перспективных направлений при разработке лекарственных препаратов и изделий для медицины. При этом достигается снижение токсичности, увеличение длительности действия лекарственных средств, а также обеспечивается более эффективная их & laquo-доставка»- к органам-мишеням.

Ковалентная связь между матрицей и биологически активным соединением осуществляется, как правило, с помощью различных сшивающих реагентов, например, диаминов, глутарового диальдегида, эпоксисоединений, карбодиимидов и дигидразидов карбоновых кислот. Анализ химических методов и реагентов, применяющихся для модификации полимерной поверхности, показывает, что их набор является достаточно разнообразным, но практически неприемлемым для фиксации лекарственных веществ на поверхности живых тканей. По этой причине представляется актуальным поиск и изучение свойств относительно безопасных для организма соединений из класса катионных красителей, при помощи которых возможно эффективное закрепление некоторых лекарственных препаратов на поверхности органов и тканей человека и животных.

В связи с этим целью настоящей работы является получение органических комплексов катионных красителей метилецового синего и 2-этокси-6,9-диаминоакридина (риванола или этакридина) с некоторыми лекарственными препаратами и разработка новых технологий их фиксации на поверхности различных биоматериалов.

Научная новизна. Получены органические комплексы красителей метиленового синего и этакридина с некоторыми биологически активными 5 веществами, а именно: с антикоагулянтом гепарином, противовоспалительными препаратами — салицилатом натрия и ацетилсалициловой кислотой, а также с антибиотиками цефалоспоринового ряда. Изучены состав, структура и свойства этих комплексов, а также способы их фиксации на поверхности соединительной ткани человека и животных с целью создания эффективной локальной концентрации соответствующих лекарств в зоне хирургической операции.

Впервые получен и охарактеризован полимерный амид, синтезированный реакцией гепарина с 5-аминосалициловой кислотой, который обладает антикоагулянтным и противовоспалительным действием. Последний способен также образовывать прочные комплексы с катионными красителями.

Практическое значение работы заключается в том, что на основе органических комплексов красителей метиленового синего (МС) и этакридина с различными лекарственными препаратами разработаны Новые медицинские технологии в сосудистой и абдоминальной хирургии. Получен новый лекарственный препарат, синтезированный из гепарина и 5-аминосалициловой кислоты полимерный амид с антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами. Разработаны методики фиксации лекарственных средств с помощью катионных красителей на поверхности соединительной ткани человека и животных.

ВЫВОДЫ

1. Получены органические комплексы состава 1:1 красителей метиленового синего и 2-этокси-6,9-диаминоакридина (этакридина) с бензоатом натрия, салицилатами и антибиотиками цефазолином, цефоперазоном и солютизоном, изучены их физико-химические свойства.

2. Определены значения растворимости полученных комплексов метиленового синего и этакридина с лекарственными препаратами в физиологическом растворе при 37& deg-С.

3. Независимо от природы аниона, входящего в состав комплексов с метиленовым синим, полученные соединения имеют свойство образовывать в водных растворах ассоциаты. Спектрофотометрически оценены значения константы устойчивости комплексов метиленового синего с салицилатами, антибиотиками цефазолином и солютизоном.

4. Осуществлена схема химической модификации гепарина 5-аминосалициловой кислотой. Показано, что реакция между аминогруппами 5-АСК и карбоксильными группами полисахарида с участием водорастворимого 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида происходит с образованием амидной связи и высокой степенью превращения карбоксильных групп гепарина. Установлена структура полученного соединения.

5. Найдено, что количество гепарина, комплексно связанного с тиазиновыми или акридиновыми красителями и поверхностью биоматериала, зависит от агрегационных свойств красителей, вида биоматериала и пропорционально времени контакта красителей с поверхностью.

6. Синтезированные в данной диссертационной работе органические комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с лекарственными препаратами успешно прошли фармакологические иклинические испытания и используются

ПоказатьСвернуть

Содержание

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Свойства и применение тиазиновых красителей.

1.1.1. Физико-химические свойства тиазиновых красителей в водных растворах.

1.1.2. Комплексы тиазиновых красителей с биомолекулами и & laquo-органическими анионами& raquo-

1.2. Акридиновые красители, свойства и применение

1.3. Модификация поверхности биологических и синтетических полимерных материалов

1.3.1. Способы повышения тромборезистентности материалов

1.3.2. Способы модификации биоматериалов с помощью антимикробных препаратов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение и спектрофотометрическое исследование комплексов метиленового синего и этакридина в равновесных условиях

2.2. Получение комплексов красителей в неравновесных условиях. Установление состава и исследование свойств.

2.3. Модификация гепарина 5-аминосалициловой кислотой

2.4. Иммобилизация комплексов красителей с лекарственными препаратами на поверхности биологических тканей. Новые медицинские технологии

2.4.1. Комплексы тиазиновых и акридиновых красителей с гепарином

2.4.2. Комплексы метиленового синего с салицилатами

2.4.3. Органические комплексы метиленового синего с цефалоспориновыми антибиотиками.

2.4.4. Применение комплексов этакридина с салицилатами и цефалоспоринами.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Количественное определение гепарина, комплексно связанного с красителем и поверхностью соединительной ткани

3.2. Количественное определение салициловой и ацетилсалициловой кислот в составе комплексов

3.3. Формирование комплексов красителей с лекарственными препаратами на поверхности биологических тканей

3.4. Получение материалов с антимикробными свойствами

3.5. Определение состава и растворимости комплексов этакридина

3.6. Определение антибиотика цефазолина в составе комплексов с красителями

ВЫВОДЫ

Список литературы

1. Граменицкий Е. М. Прижизненная окраска клеток и тканей — JL: Гос. изд. мед. лит., 1963. — 151 С.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства Харьков: Торсинг, 1997. — Т. 1. 543 С. -Т. 2. -590 С.

3. Ашмарин П. А. Метиленовый синий как аналог окислительного фермента //Рус. физиолог, журнал. 1921. -№ 4. — С. 171−191.

4. Сазыкин Ю. О. О взаимодействии антибиотиков неомициновой группы с метиленовой синью и о невозможности использования метода Тунберга для изучения действия неомицинов на дегидразы бактерий / Антибиотики. 1959. -Т. 4,-№ 4. -С. 96−99.

5. Колодин A.B. О сочетанном влиянии пенициллина и метиленовой синьки на стафилококковые инфекции / Современные методы исследований. Вып. 1,-Томск, 1968, — С. 109−119.

6. Гавва Л. Н., Игнатов В. В., Панасенко В. И. Влияние метиленового синего на поверхностные структуры клеток золотистого стафилококка / В кн. Стафилококковые инфекции и персистенция микроорганизмов. М. -1980. -С. 7−8.

7. Лесовой В. С. Чувствительность возбудителей некоторых глубоких микозов к метиленовому синему / Тр. Волгогр. мед. инст. 1971. — Т. 24. — С. 601−602.

8. Досычев Е. А., Меркулова Т. Б. Об эффективности лечения чешуйчатого лишая хлористым аммонием и метиленовой синью // Врачебное дело. -1973. -№ 1,-С. 121−123.

9. Бункус P.M. О фотодинамическом действии метиленовой сини на токсины возбудителей газовой гангрены / Тр. Иркутск, инст. эпидемиологии и гигиены. Иркутск, 1960. — № 5. — С. 163−167.

10. Блинова М. И. Инактивация вируса клещевого энцефалита фото динамическим действием метиленового синего // Вопросы вирусологии. 1962. — № 1. -С. 59−62.

11. Корецкая JI.C. Фото динамическое действие метиленовой сини на патогенные бактерии кишечной группы, измененные под влиянием бактериофага / Тез. докл. I научн. конф. Таджик, биохим. общ. Душанбе, 1962. -С. 11−13.

12. Munns R.K., Holland D.C., Roybal J.E. et al. Liquid chromatografic determination of methylene blue and its metabolites in milk // J. AO AC Int. 1992. -V. 75. -№ 5. -P. 796−800.

13. Jlynna X. Основы гистохимии M.: Мир, 1980. — 343 С.

14. Кононский А. И. Гистохимия Киев: Вища школа, 1976. — 278 С.

15. Bergmann К., O’Konski С.Т. A spectroscopic study of methylene blue monomer, dimer, and complexes with montmorillonite // J. Phys. Chem. 1963. — V. 67. -N10. -P. 2169−2177.

16. Mukeree P., Ghosh A.K. The «isoextraction» method and the study of the self-association of methylene blue in aqueous solution // JACS. 1970. — V. 92. — N 22. — P. 6403−6407.

17. Ghosh A.K., Mukeree P. Multiple association equilibria in the self association of methylene blue and other dyes // JACS. 1970. — V. 92. — N 22. — P. 64 086 412.

18. Ghosh A.K., Mukeree P. Ionic strength effects on the activity coefficient of methylene blue and its self-association // JACS. 1970. — V. 92. — N 22. — P. 6413−6415.

19. Mukeree P., Ghosh A.K. Thermodynamic aspects of the self-association and hydrophobic bonding of methylene blue. A model system for stacking interactions // JACS. 1970. — V. 92. — N 22. — P. 6419−6424.

20. Акбарова Д. М., Левшин JI.B. Влияние структуры молекул красителей на спектроскопические проявления их ассоциации // Ж. прикл. спектроскопии. 1969. — Т. 10. -№ 2. — С. 269−275.

21. Looyahdeh F., Moore J.S., Phillips G.O. Polyanions and their complexes. Part 9. Binding affinities of inorganic ions to heparin // J. Chem. Soc. Perkin II. -1974. -P. 1468−1471.

22. Lawton J.B., Phillips G.O. Polyanions and their complexes. Part 10. Mechanism of dye binding to chemically different sites // J. Chem. Soc. Perkin II. -1977. -P. 38−44.

23. Smith P.K., Mallia A.K., Hermanson G.T. Colorimetric method for the assay of heparin content in immobilizied heparin preparations // Anal. Biochem. -1980. -V. 109. -P. 466−473.

24. Яжебински Дж., Тонска С. О некоторых комплексных соединениях гепарина. IV. Гравиметрическое и колориметрическое определения мукополи-сахарида в виде комплексов с некоторыми красителями // Acta pol. pharm. 1986. — Т. 43. — № 5. — С. 454−460.

25. Enescu М., Lindqvist L. Excited state deactivation mechanism in methylene blue — nucleotide complexes: A picosecond trasient absorption study // J. Phys. Chem. — 1995. — V. 99. -N 20. — P. 8405−8411.

26. Tuite E., Kelly J.M. Beddard G.S., Reid G.S. Femtosecond deactivation of thionine singlet states by mononucleotides and polynucleotides // Chem. Phys. Lett. 1994. — V. 226. — N 5−6. — P. 517−524.

27. Bellin J.S., Yankus C.A. Effects of photodynamic degradation on the viscosity of deoxyribonucleic acid // Biochim. et biophys. acta. 1966. — V. 112. — N 2. -P. 363−371.

28. Jockusch S., Lee D., Turro N.J., Leonard E.F. Photoinduced inactivation of viruses: adsorbtion of methylene blue, thionine and thiopyronine on Qp bacteriophage // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1996. — V. 93. — N 15. — P. 7446−7451.

29. Saitow F. Nakaoka G. Photodynamic action of methylene blue on the Paramecium membrane // Photochem. And Photobiol. 1996. — V. 63. — N 6. — P. 868 873.

30. Способ получения лекарственного препарата для фотохимиотерапевтиче-ского лечения опухолей мочевого пузыря / Пат. ГДР N 272 033.

31. Способ получения лекарственных средств для тепловой обработки опухолевых тканей / Пат. ГДР 259 351. 32. Яп. заявка 3.1 146 829.

32. Tuite Е., Norden В. Sequence specific interactions of methylene blue with polynucleotides and DNA. A spectroscopic study // J. Amer. Chem. Soc. -1994. — V. 116. — N 17. — P. 7548−7556.

33. Fujimoto B.S., Clendenning J.B., Delrow J.J. et al. Fluorecence and photo-bleaching studies of methylene blue binding to DNA // J. Phys. Chem. 1994. -V. 98. -N. 26. -P. 6633−6643.

34. Touitou E., Fishen P. Prevention of molecular self-association by sodium salicylate: effect on methylene blue. // J. Pharm. Sci. 1986. — V. 75. -N. 4.

35. Hamai S. Complex formation in cationic dye-organic anion systems in aqueuos solutions // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. — V. 58. — N 7. — P. 2099−2106

36. Зеленин A.B. Взаимодействие аминопроизводных акридина с клеткой. -М. :Наука. 1971. — С. 231.

37. Diakun G.P., Edwards Н.Е., Allen J.C., Phillips G.O., Cundall R.B. A simple purpose-built fluorimeter for the titrimetric assay of glycosaminoglycans // Anal. Biochem. 1979. — V. 94. — P. 378−382.

38. Хачатуров E.H., Смирнова E.A. Применение риванола-БОг для цитофлуорометрии ДНК // Изв. АН СССР, сер. биол. 1966. — N 6. — С. 900−904.

39. Русанов В. М., Скобелев Л. И. Фракционирование белков плазмы в производстве препаратов крови М.: Медицина. — 1983. — 224 С.

40. Тукачинский С. Е., Моисеева В. П. Связывание риванола с сывороточными белками // Биохимия. 1961. — Т. 26. -N 1. — С. 120−125.

41. Шараев П. Н., Иванов В. Г. и др. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани // Инф. письмо. Ижевск,-1980. -С. 15.

42. Tatibouet A, Demeunynsk M., Lhomme J. Synthesis of polyfunkctionalezed Troger’s Base analogs derived from ethacridine (6,9-diamino-2-ethoxyacridine) // Synth. Commun. 1996. — V. 26. -N 23. — P. 4375−4395.

43. Бармин Д. А., Гончаренко С. Б., Сернов JI.H. Антигипоксическая активность производных 9-аминоакридина. Тез. докл. // 3 Рос. нац. конгресс & laquo-Человек и лекарство& raquo-. Москва, 1996. — Сборник докл. — С. 9.

44. Carrington S., Qarawi М.А., Moss S., Pouton C.W., Blagbrough I.S. // 9-Aminoacridine-spermine conjugates are cytotoxic against murine melanoma cells // J. Pharm. and Pharmacol. 1997. — V. 49. — N 4 — C. 102.

45. Лакин K.M. Современные антитромботические средства (обзор) // Хим,-фарм. журн. 1985. — № 10 — С. 1180−1192.

46. Kitamoto G., Tomita М., Kiyama S. et al. Antithrombotic mechanisms of urokinase immobilized polyurethane // Thromb. Haemostasis. 1991. — V. 65. — N l. -P. 73−75. 50. PCT 90 00,343. 51. PCT 89 10,377.

47. Барбараш Л. С., Барбараш Н. А., Журавлева И. Ю. Биопротезы клапанов сердца Кемерово, 1995. — 399 С.

48. Лакин К. М., Балуда В. П. Фармакологическая регуляция жидкого состояния крови / Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1981. — С. 456−460.

49. Новикова С. П., Немец Е. А., Беломестная З. М. Способ повышения тромборезистентности полимерных материалов / А. С. 1 391 652 (СССР).

50. Allen В.Т., Sparks R.E. // J. Surg. Res. 1984. — V. 36. -N 1. — P. 80−88.

51. Ленковски Ф., Нейринк Н. Г., Глезер С. В. Применение ацетилсалициловой кислоты при ИБС. // Терапевтич. Архив. 1996. -N. 8. — С. 79−83.

52. Бычков С. М. Новые данные о гепарине (обзор) // Вопр. мед. химии. -1981. Т. 27. — N 6. — С. 726−735.

53. Панов В. П., Овсепян A.M. Физико-химическое изучение гепарина (обзор) // Хим. -фарм. журнал. 1979. — N 12. — С. 72−86.

54. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры М.: Химия. -1986. -293 С.

55. Валуев Л. И. Гепаринсодержащие полимерные материалы // Итоги науки и техники. Сер.: Химия и технология высокомолекулярных соединений. -М.: ВИНИТИ, 1981. -Т. 16. -С. 168−210.

56. Жозефович М., Жозефович Ж. Гепаринсодержащие и гепариноподобные полимеры // Журн. Всесоз. хим. общ. им. Д. И. Менделеева. 1985. — Т. XXX,-N4. -С. 410−419.

57. Davidson G.W.R., Peppas N.A., Tornhill J.A., Ash S.R. Assesment of biomaterials as components of a reciprocating dialyser during canine dialysis // Biomaterials. 1984. — V. 5. — N 4. — P. 227−233.

58. Neenan T.X., Allock H.R. Synthesis of the polyorganophosphazene with heparin // Biomaterials. 1982. — V. 3. — N 2. — P. 78−80.

59. Basmadjian D., Sefton M.V. Relationship between release rate and surface concentration for heparinized materials // J. Biomed. Mater. Res. 1983. — V. 17. — N 3. — P. 509−518.

60. Cholakis X., Sefton M.V. Chemical fixation of heparin in heparin-PVA complex // Amer. Chem. Soc. Polym. Preprints. 1983. — V. 24. — N 1. — P. 15−19.

61. Evangelista R.A., Sefton M.V. Coating of two polyetherpolyurethanes and polyethylene with a heparin-poly (vinylalconol). // Biomaterials. 1986. — V. 7. -Nl. -P. 206−211.

62. Labbare D., Lindon J., Silane J.W. et al. Synthesis and properties of covalently bound heparin surfaces // Adv. Biomater. 1982. — V. 3. — P. 475−480.

63. Tanzawa H., Mori Y., Harumiya N. Et al. Preparation and evaluation of a new athrombogenic heparinized hydrofilic polymer for use in cardiovascular system // ASAIO Trans. 1973. — V. 19. — P. 188−194.

64. Полимеры медицинского назначения / Под. ред. Сэноо Манабу (пер. с яп.). М.: Медицина. — 1981. — 248 С.

65. Larm О., Larsson R., Olsson P. A new non-thrombogenic surface prepared by selective covalent binding of heparin via a modified, reducing therminal residue //Biomater. Med. Dev. Artif. Organs. -1983. — V. 11. -P. 161. 71. PCT91 09,113.

66. Venkataramani E.S., Senatore F., Feola M., et al. Nonthrombogenic small-caliber human umbilical vein vascular prosthesis // Surgery. 1986. — V. 6. -P. 735−741.

67. Антушев А. Ф. Профилактика инфицирования сосудистых протезов и тромбоза эндартерэктомированных артерий /Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. 1985.

68. Афиногенов Г. Е., Панарин Е. Ф. Антимикробные полимеры С-Петербург: Гиппократ. — 1993. — 261 С.

69. Лебедев JT.B., Плоткин JI. JL, Смирнов А. Д. Протезы кровеносных сосудов- Л.: Медицина. 1975. — 159 С.

70. Schieholz J., Jansen В., Steinhauser Н. et al. Drug release from antibiotic-containing polyurethanes // New Polym. Mater. -1991. V. 3. — N 1 — P. 61−72.

71. Абакголат, ТУ-42−7424−02−093.

72. Смолянская A.3., Дронова O.M., Жуковский В. А. Исследование in vitro активности хирургических шовных материалов, содержащих цефалоспориновые антибиотики // Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39. -N5. -С. 45−48.

73. Вирник А. Д., Пененжик М. А., Кондрашова Г. С. Новое в области получения антимикробных волокнистых материалов и их использование.- М.: ЦНИИТЭИЛегпром. 1980. — 56 С.

74. Брюсов П. Г., Иноятов И. М., Переходов С. Н. Профилактика несостоятельности сигморектальных анастомозов после передней резекции прямой кишки по поводу рака // Хирургия. -1996. N 2. -С. 45−48.

75. Коренман И. М. Новые титриметрические методы. М.: Химия. — 1983. -173 С.

76. Carbohydrate analysis. A practical approach / Edited by M.F. Chaplin & J. F Kennedy. ILR Press, Oxford, 1986. — 228 P.

77. Булатов М. И., Калинкин И. П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. — 432 С.

78. Fukusawa М., Girdis W., di Zerega G.S. // Int. J. Fertil. -1991. -V. 36. -T. 5. -P. 296−301.

79. Торчилин В. П., Максименко А. В., Клибанов А. Л., Паписов А. В. Новые подходы к использованию полимеров в качестве носителей терапевтических и диагностических функций / Сб. Полимеры медицинского назначения, — М.: ИНХС АН СССР. 1988. — С. 95−110,

80. Benedetti L.M., Торр Е. М., Stella V.J. Microspheres of hyaluronic acid esters fabrication methods and in vitro hydrocortizone release // J. Conrolled Release. — 1990. — V. 13. -N 1. — P. 33−41.

81. Preparation of water-insoluble derivatives of hyaluronic acid as surgical aids and drug delivery systems. US 5, 017, 229.1. Больница. скорой. медицинской помощи г. Уфы. иаз5"як" учреждения)1. АКТоб использовании предложения

82. Название предложения. .". СПО.С.О.б. антжб. акте. ржальн ОЙзадиты. анастомоз & copy-в. при. ре зе кдаях. кшечнжа". свидетельство о приоритете Ш9 110 963 от 2. 0б. 99 г.

83. Авторы. Р^нафин. М.С. У,. Понеде лжща.И. Ю. Абдуллжн.У. М,

84. Башнатов С. А., Джемилвв У. М., Хасанов А. Г., Тимербуашов- Ъ’М ' & quot-Калашё' & quot-Р -т,& quot- квшюж '"VA-.:.

85. Использовано с «. .9.». Cftffi? HW. 19 99 г.

86. Предложение использовадо в ходе оперативноголвченш ЯЗ больных& raquo- у которых потребовалась, ре зе*щш. тонкого. и. то лотов? о. кщечнжа. с. положительным результатом. Случаев несостоятельности, других осложнений не отмечен Руководитель учреждения:

87. Главный врач: к. адд. мед. науд. йщааме тов Г. Ш*

88. Заведующий подразделением. аб ломинальнои. хирургии профе ссор. Р.М. Гаршюв1.1. Больница.. скороймедицинйкоё. помоди г. Уфыказвавие учреждения)1. АКТоб использовании предложения

89. Название предложения. ,& quot-СпрООб. профИЛакТЖЖ. СПаечНШболезни брюшины& quot-, свидетельство о приоритете & 99 106 107 от 5. 04. 1999 г.

90. Авторы МГС. Л ПонеделБкина И.Ю., Хасанов А. Г. ,

91. Абдуллин У. М., Вашкатов С. А., Джемилав У. М. ,

92. Тишр^латов • В-. М-." у • -Каланов- Р. 37.- у • -Талинов • Р'.М.

93. Использовано с «.4.». СвЯ-^РЯ. 19 99 г.

94. Заведующий подразделением: абдошншшной. хирургиипрофессор Р.М. Г^РШОВ5..

95. Реквизиты учреждения: Республика Башкортостан, г. Уфа, улица Шафиева& gt-2 городская клиническая больница № 6,отделение хирургия сосудов1. АКТоб использовании изобретения2 мая 2000 года& quot-

96. Регистрационный номер 99 113 894 от 07. 07. 99

97. Название изобретения: Способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах.

98. Иатользовано с 25 января 1996 г. в отделении хирургии сосудов в соответствии с описанием изобретения. Л

99. Руководитель учреждения л ^ Р.Г. Ахметгареев

100. Зав. отделением, //??^ ' ' Р. Ш Лагьшов

101. Городская клиническая больница № 6 (предприятие, учреждение)1. АКТ ВНЕДРЕНИЯ7″. июня 2000 г.

102. Регистрациошшй номер Госкомизобретений заявки на патент: 98 119 761, положительное решение от 02. 11. 1998 г.1. Название предложения:

103. Способ получения материала с антимикробными свойствами

104. Шовные материалы с антимикробными свойствами, полученные по разработанной методике, использованы в отделении гнойной хирургии ГКБ № 6 города Уфы при экстренних операциях на органах брюшной полости у 7 больных с «1» апреля 2000 года.

105. Заместитель главного врача по хирургии: ГКБ № 6

106. Заведующий отделением гнойной хирургии:

Заполнить форму текущей работой