Особенности иммунных нарушений при герпетической инфекции глаз и клинико-иммунологическая эффективность различных схем терапии

Тип работы:
Диссертация
Предмет:
Медицинские науки
Страниц:
154


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Среди вирусных заболеваний герпес занимает одно из ведущих мест. Это обусловлено повсеместным распространением вируса простого герпеса (ВПГ), многообразием клинических проявлений заболевания и, как правило, хроническим его течением [220].

В нашей стране, по предварительным данным, собранным вирусологами и специалистами по кожным, глазным и стоматологическим заболеваниям, число только госпитализированных в стационары больных герпесом превышает 2,5 млн. в год. Значительно больше больных лечатся в амбулаториях н поликлиниках. В России ежегодно обращались к офтальмологам от 100 ООО до 300 000 больных с различными формами офтальмогерпеса [16,54,76]. Герпетические кератиты и иридоциклиты составляют около 60% от общего числа больных с поражениями роговицы. Герпес роговицы составляет среди взрослых 20−57%, от числа всех воспалительных заболеваний роговицы. В настоящее время рецидивирующий герпес роговицы стал в странах умеренного пояса основным источником инвалидизирующих помутнений роговицы и одной из ведущих причин экономических потерь по временной нетрудоспособности среди офтальмологических заболеваний [71,79,222,176]. ВПГ способен вызывать острую, хроническую и латентную инфекцию. Латентную инфекцию можно характеризовать как своеобразную форму взаимоотношений вируса и клетки, при которой все известные защитные факторы макроорганизма (интерферон, антитела, ингибиторы, клеточные и общефизиологические реакции) оказываются не в состоянии полностью ликвидировать инфекцию, в то время как вирус, длительно персистируя в организме, не вызывает деструкции клеток [59,11]. Вирусы семейства НегреБУтёае обладают способностью не только персистировать, но и репродуцироваться в клетках иммунной системы, обуславливая табель или снижение функциональной активности иммуноцитов, что способствует развитию вторичных нммунодефи-цитных состояний и поддерживает длительную его персистенцию [52]. Дис-скутабельными остаются вопросы о механизмах персистенции, латенции, реактивации герпетической инфекции, тактики ведения больных. Многими исследователями важное значение отводится роли иммунных нарушений и дисфункций в системе цитокинов. Однако эти вопросы еще далеки от полного и окончательного решения.

Все это обусловливает актуальность проблемы офтальмогерпеса, его патогенеза и лечения.

Цель работы: оптимизировать лечение больных с офтальмогерпесом на основе изучения клинико-иммунолошческих особенностей разных форм заболевания. Задачи:

1. Изучить структуру заболеваемости офтальмогерпесом, среди пациентов, обратившихся в МУЗ Клинико-диагностического центра г. Владивостока с герпетическим поражением органов зрения.

2. Определить роль клеточных факторов иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD4+/ CD84) в формировании ответа на инфицирование ВПГ при конъюнктивите, кератоконъюнктивите, кератите и кератоувеите.

3. Исследовать состояние гуморальных факторов иммунитета по уровню сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, специфических антител (IgM, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов.

4. Оценить содержание провоспалительных цитокинов (ФНОа, ГМ-КСФ, ИЛ-12(р70/р40), ИЛ-2) в сыворотке крови и слезной жидкости больных.

5. Исследовать уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-13) в сыворотке крови и слезной жидкости больных офтальмогерпесом.

6. Разработать схемы рационального лечения пациентов с поражением органов зрения ВПГ, обосновать применение иммунотропных препаратов.

Научная новизна исследований.

Впервые проведено комплексное исследование показателей иммунного статуса, системного и локального профиля про- и противовоспалительных цитокинов у больных с разными формами офтальмогерпеса. Выявлены закономерности иммунного ответа, характеризующие превалирующий тип реакций, характер и степень выраженности функциональных нарушений при поверхностных и глубоких формах офтальмогерпеса при остром (постпервичном) и рецидивирующим процессе.

При поверхностных формах офтальмогерпеса изменения показателей иммунного статуса носят преимущественно функциональный характер. Тогда как при герпетическом кератоувеите регистрируется структурный иммунодефицит по комбинированному типу.

Подтверждено, что снижение количества цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров и недостаточность антител является важным патогенетическим звеном вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС) при офтальмо-герпесе. Впервые установлено, что гиперпродукция ФНО-а связана с нарушением продукции и секреции субтипов ИЛ-12(р70 и р40) и ИЛ-10.

Уточнены механизмы цитокинового дисбаланса. Разработаны новые дополнительные диагностические и прогностические маркеры воспаления на локальном и системном уровне. Обоснована целесообразность комплексной терапии с включением этиотропных иммуномодулирующих препаратов. Практическая значимость работы

Расширены представления о патогенетической роли нарушений локального и общего иммунитета в развитии различных форм офтальмогерпеса. Определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые могут использоваться в диагностике, прогнозе и оценке эффективности терапии.

На основании клинико-лабораторных исследований сформулирован новый подход к комплексной терапии больных с вирусными заболеваниями глаз. Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность комбинированных схем терапии при системном подходе в лечении различных форм офтальмогерпеса. Доказана эффективность комплексного применения иммуномодуляторов полиок-сидония и виферона или имунофана в лечении вирусных поражений органов зрения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены на конгрессах и конференциях международного, российского и регионального уровня: III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Таиланд, 2005) —

V Международном конгрессе молодых ученых & laquo-Наука и Человек& raquo- (Томск,

2004) —

XII Российском национальном конгрессе & laquo-Человек и лекарство& raquo- (Москва,

2005) —

IX и X Всероссийских научных формулах & laquo-Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 2005, 2006) —

II Дальневосточном конгрессе & laquo-Человек и лекарство& raquo- с международным участием (Владивосток, 2005) —

VI и VII Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2005, 2006) — Городской научно-практической конференции & laquo-Герпесвирусные инфекции: мифы и реальность& raquo- (Владивосток, 2006).

Публикации:

По теме настоящей диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации:

Материал диссертации изложен на 154 страницах текста, проиллюстрирован 42 таблицами и 7 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка использованной литературы, содержащего 307 источника (из них — 166 источников отечественных и 141 зарубежных авторов).

ВЫВОДЫ:

1. Герпетическое поражение органа зрения, в основном, приходится на постпервичный офтальмогерпес, преобладают женщины, чаще регистрируются поверхностные формы (конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит), рецидивирующее течение выявлено в 47,6% случаев, при этом при глубоких формах частота рецидивирующего течения нарастает до 75% при кератитах, достигая при кератоувеитах 100%.

2. У больных офтальмогерпесом выявлены нарушения иммунного статуса, тип и выраженность которого зависят от формы течения болезни.

У больных острым герпетическим конъюнктивитом выявлен дефицит CD4+ хелперов, увеличение CD22+, гиперпродукция Ig, А и снижение уровня ЦИК. При рецидивирующем течении болезни отмечается дефицит CD8+ ци-тотоксических клеток на фоне увеличения В-лимфоцитов и Ig А, снижения ЦИК.

При остром герпетическом кератоконъюнктивите установлено снижение уровня Т-хелперов, натуральных киллеров, повышение количества CD22+, секреции ими Ig А, дефицит ЦИК. При рецидивирующем течении керато-конъюнктивита основным нарушением является дефицит цитотоксических клеток (CD8+ и NK) и поликлональная активация В-лимфоцитов без усиления их функции, дефицит ЦИК.

При герпетическом кератите выявлен дефицит CD8+, CD16+ увеличение В-клеток, нарушение образования ЦИК, степень выраженности дефектов усугублялась при рецидивирующем течении.

У больных с кератоувеитом выявлен структурный ИДС по комбинированному типу со снижением количества CD3+, CD8+, CD16+, нарушением ИРИ, увеличением В-лимфоцитов и продукции ими Ig М, с дефицитом ЦИК.

3. При анализе цитокинового профиля сыворотки крови установлен дисбаланс их продукции, являющийся основой формирования разных типов иммунного ответа при офтальмогерпесе.

При остром (постпервичном) конъюнктивите и кератоконъюнктивите превалируют провоспалительные механизмы, опосредуемые ФНОа. Рецидивирующие формы характеризуются ТЬ 2 иммунным ответом, более выраженным при кератоконъюнктивите.

При кератите регистрируется смешанный тип иммунного ответа (ТЬ 1 / ТЬ 2).

При кератоувеите существенно возрастает содержание ИЛ-2, ФНОа, коэффициент ИЛ12р70/р40, истощается продукция ГМ-КСФ, что свидетельствует об активации ТЬ 1 типа.

В крови мужчин уровень ФНОа, ИЛ-2 и коэффициент ИЛ12р70/р40 выше, чем у женщин, что свидетельствует о превалировании у них иммуновос-палительных процессов.

4. Локальный цитокиновый профиль больных офтальмогерпесом отличается от профиля сыворотки крови.

При конъюнктивите выявлено увеличение ИЛ-2 и ИЛ12р40, последний из которых способствует восстановлению баланса Т-хелперов. Тогда как при кератоконъюнктивите установлен ТЬ 2 тип ответа с гиперпродукцией ИЛ-13 и ИЛ12р40. При рецидивирующем течении болезни ведущими нарушениями локального цитокинового профиля являются дефицит ИЛ-10 и гиперпродукция ИЛ-13.

При кератите усиливается активность местных клеточных механизмов при дефиците ИЛ-10. У больных с кератоувеитом определен смешанный тип локального иммунного ответа с дефицитом провоспалительных медиаторов ИЛ-10, ИЛ12р40 и гиперпродукцией ФНОа.

У людей старшей возрастной группы (60−74 лет) выявлена гиперпродукция провоспалительных медиаторов ФНОа, ГМ-КСФ, ИЛ12р70 существенное увеличение ИЛ-13 и дефицит цитокинов, способных ингибировать про-воспалительный каскад ИЛ-10 и ИЛ12р70.

5. Местная терапия при офтальмогерпесе является недостаточно клинически эффективновной (рецидивы зарегистрированы в 38%), не обеспечивает нормализации клеточных показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в слезной жидкости и сыворотке крови большинства больных, что обуславливает необходимость коррекции комплекса иммунотерапевтических мероприятий.

Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность системной этиотропной и иммуномодулирующей терапии полиоксидонием и препаратом а-интерферонов (вифероном) и/или тимомиметиком (имунофан) у больных с поверхностными и глубокими формами офтальмогерпеса.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

Результаты проведенных исследований, рекомендуемые для внедрения:

I. В клиническую практику:

1. При лечении больных с вирусными заболеваниями глаз необходим более тесный контакт врачей клиницистов-офтальмологов со специалистами-иммунологами. Врачам-офтальмологам, аллергологам-иммунологам использовать в работе методические рекомендации & laquo-Патогенез и иммуно-коррегирующая терапия офтальмогерпеса& raquo-.

2. При выявлении или подозрении на офтальмогерпес дополнительно к основным методам диагностики целесообразно исследовать уровень субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+), В-клеток (CD22+) и натуральных киллеров (CD16+).

3. Для оценки глубины повреждения, тяжести заболевания и контролем за эффективностью терапии, рекомендуется исследовать в сыворотке крови уровень ФНОа и ИЛ-12, а в слезной жидкости — ГМ-КСФ и ИЛ-13.

4. Учитывая несбалансированную гиперцитокинемию, офтальмогерпес нужно рассматривать с позиций системного воспалительного ответа с явлениями вторичного ИДС, и в лечении отдавать приоритет системной терапии.

5. Наиболее оптимальной схемой лечения больных с поверхностными формами офтальмогерпеса являются:

— этиотропная терапия ацикловиром 500 мг в/в капельно 2 раза в день 3 дня с переходом на прием препарата per os по 1000 мг в сутки 5−10 дней-

— иммуномодулирующие препараты включаются в схемы лечения как средства патогенетической терапии:

— полиоксидоний 6 мг в/в капельно ежедневно 1 раз в день 5 дней, затем ректально или в/м 20 дней- - виферон — 500 ООО МЕ 2 раза в день ректально до 1 месяца или имунофан 50 мг в/м 1 раз в день, ежедневно, 5−10 дней-

6. Для лечения больных с глубокими формами офтальмогерпеса рекомендуется тот же объем терапии с увеличением продолжительности курса.

7. В условиях комплексной терапии с включением комбинированной имму-нокоррекции в 33% отмечается неполная нормализация показателей клеточного иммунитета и цитокинового статуса, их отставание от клинического выздоровления, что требует решения вопроса о продолжении имму-ноориентированной терапии.

II. В учебный процесс медицинских ВУЗов и последипломной подготовки врачей в институтах повышения квалификации:

— Рекомендуется использовать комплекс новых знаний об иммунных нарушениях на локальном и системном уровнях при разных клинических формах офтальмогерпеса.

— Материалы внедрены в учебный процесс кафедр патофизиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, клинической лабораторной диагностики, офтальмологии Владивостокского государственного медицинского университета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. Показано, что вирусами простого герпеса инфицировано 65−95% детского и взрослого населения. Они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую инфекцию [46,98]. Течение герпетической инфекции обусловлено особенностями взаимодействия вируса простого герпеса с иммунной системой организма. Вирусы семейства Негре5Утс1ае обладают способностью не только персисти-ровать, но и репродуцироваться в клетках иммунной системы, обуславливая гибель или снижение функциональной активности иммуноцитов, что способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний и поддерживает длительную его персистенцию [10]. Одной из основных причин широкого распространения заболеваний, вызванных ВПГ, считают ограниченные возможности иммунной системы человека своевременно распознавать агент инфекции, приспособившейся в процессе эволюции избегать действия механизмов иммунной защиты [146,36].

В нашей стране, по предварительным данным, собранным вирусологами и специалистами по кожным, глазным и стоматологическим заболеваниям, число только госпитализированных в стационары больных герпесом превышает 2,5 млн. в год. Значительно больше больных лечатся в амбулаториях и поликлиниках. В России ежегодно обращались к офтальмологам от 100 ООО до 300 000 больных с различными формами офтальмогерпеса [56]. Герпетические кератиты и иридоциклиты составляют около 60% от общего числа больных с поражениями роговицы. В структуре офтальмогерпеса доминирует воспаление бессосудистой роговицы глаза — кератит [54,73]. Герпес роговицы составляет среди взрослых 20−57% [76]. В настоящее время рецидивирующий герпес роговицы стал в странах умеренного пояса основным источником инвалидизирующих помутнений роговицы и одной из ведущих причин экономических потерь по временной нетрудоспособности среди офтальмологических заболеваний в нашей стране [72]. Учащение и утяжеление клинических проявление этого заболевания многие связывают с широким применением в клинической практике кортикостероидов и развитием имму-нодефицитных состояний.

Попадая в ткани глаза нейрогенным и/или гематогенным путем, герпес-вирусы начинают размножаться в клетках эпителия роговицы и эндотелия сосудистого русла глаза, которые вследствие цитопатических и дистрофических процессов подвергаются некрозу [54,87,250,246]. Обсуждаются механизмы не только прямого повреждающего действия вируса на ткани глаза, но и вероятность запуска вирусом аутоиммунных реакций в роговице [243].

Однако, отсутствует полное представление и единое мнение об иммунных механизмах герпес-вирусного повреждения органа зрения, роли иммунной системы при различном клиническом течении заболевания, процессов репарации и хронизации инфекции.

Офтальмологи в лечении герпес-вирусного повреждения органа зрения придерживаются тактики локальной противовирусной и иммунотропной терапии.

Однако, учитывая патогенез герпетической инфекции, нельзя рассматривать глаз только как забарьерный изолированный орган и лечить только его, необходимо, по нашему глубокому убеждению, лечить больного, назначая препараты системно.

Мы поставили перед собой цель оптимизировать лечение больных с оф-тальмогерпесом на основе изучения иммунологических особенностей различных форм заболевания.

Для достижения поставленной цели нами было сформулировано и последовательно реализовано несколько задач, которые, по нашему мнению, позволили раскрыть или уточнить механизмы иммунопатогенеза офтальмо-герпеса при острой (постпервичной) и рецидивирующей формах заболевания.

При выполнении настоящей работы за период работы с 2004 по 2005 гг. методом случайной выборки было взято 118 человек с офтальмогерпесом в возрасте от 20 до 74 лет. Контрольную группу составили 50 практически здоровых добровольцев.

Все больные были распределены по полу, из них преобладали женщины 81 чел. (68,6%), мужчины составляли 31,4% (37 человек). Подавляющая часть герпетического поражения глаз приходилась на постпервичный офтальмо-герпес — 97% случаев. Первичный офтальмогерпес — 3% характеризовался сочетанием Herpes Zoster с Herpes lobialis.

Среди обследованных больных офтальмогерпесом у 52 человек (54 глаза) диагностирован герпетический конъюнктивит, что составляет 44,1%, из них женщин 40 чел. — 78,4%, мужчин — 12 человек — 21,6%. Кератоконъюнк-тивит — 33 человека (34 глаза), что составляет 28%, из них женщин — 24 чел. (72,7%), мужчин — 9 чел. (27,3%.). Кератитит — 22 человека — 18,6%, из них женщин — 12 чел. (54,5%), мужчин — 10 чел. (45,5%.). Кератоувеит- 11 человек — 9,3%, из них женщин — 5 чел. (45,5%), мужчин — 6 чел. (54,5%).

Таким образом, герпетическое поражение органа зрения, в основном, приходится на постпервичный офтальмогерпес, преобладают женщины, чаще регистрируются поверхностные формы (конъюнктивит, кератоконъюнкти-вит, кератит), рецидивирующее течение выявлено в 47,6% случаев, при этом глубоких формах частота рецидивирующего течения нарастает до 75% при кератитах, достигая при кератоувеитах 100%.

Высокоспециализированный иммунный ответ против антигенов возбудителя (вируса) осуществляет адаптивная иммунная система в тесном взаимодействии с механизмами врожденного иммунитета. Специфический иммунный ответ осуществляется Т- и B-лимфоцитами с участием антигенпред-ставляющих клеток.

Учитывая данные литературы о том, что вирусы семейства Herpesviridae способны инфицировать и размножаться в иммуноцитах [220], последние становятся мишенью для CD4+ и CD8+ ЦТЛ, что может лежать в основе индуцированной вирусами иммуносупрессии [105,233,234].

Однако, как показано нами, не все исследователи единодушны в определении направленности и степени выраженности иммунных нарушений при герпетической инфекции, в том числе при офтальмогерпеспе [123].

Выбор СО-маркеров в нашем исследовании базировался на определении Т-лимфоцитов СЭЗ+ и их субпопуляций (С04+, С08+), В-лимфоцитов (С022+) и натуральных киллеров (С016+).

Установлено, что относительное содержание СОЗ+ клеток у обследованных нами пациентов варьировало в достаточно широких пределах (от 24% до 85%) и, имело тенденцию к снижению по сравнению с контрольными величинами.

Было зафиксировано, что снижение относительного и абсолютного содержания СОЗ+ клеток происходит только у больных с кератоувеитом. Можно отметить тенденцию к снижению СОЗ+ клеток при рецидивирующем течении кератоконъюнктивита и кератита. Установлена тенденция к снижению относительного содержания как С04+ клеток-хелперов, так и С08±лимфоцитов с цитотоксической функцией у больных офтальмогерпесом, в то же время абсолютный уровень С04+ лимфоцитов несколько превышал их количество у здоровых людей. Наиболее значимо изменялось соотношение им-мунорегуляторных клеток, что свидетельствует о дисбалансе клеточного звена иммунитета с преимущественной недостаточностью СЭ8+ у больных с офтальмогерпесом. При этом при поверхностных формах офтальмогерпеса (конъюнктивите и кератоконъюнктивите) относительное содержание С04+ лимфоцитов было низким, однако абсолютный уровень Т-хелперов мало отличался от контрольных величин. Количество СБ8+ клеток было снижено при всех формах офтальмогерпеса, но только у больных с кератитом и кератоувеитом был констатирован дефицит содержания (относительного и абсолютного) Т-цитотоксических лимфоцитов.

С08+лимфоцитам придается большое значение в патогенезе вирусных инфекций, как эффекторным клеткам-специалистам, способных оказывать прямое цитотоксическое действие, инициировать апоптоз инфицированных вирусом клеток и участвовать в процессе регуляции иммунного ответа. Их дефицит может привести к нарушению равновесия Т-хелперов в сторону превалирования ТЬ 2, которые, как было показано при многих вирусных инфекциях, не обеспечивают адекватную противовирусную защиту. С этих позиций, можно утверждать о нарушениях клеточного противовирусного иммунитета, особенно у больных с герпетическим кератитом и кератоувеитом. Зафиксирована тенденция к снижению относительного содержания С016+лимфоцитов. Анализ показателей С016+ в зависимости от клинической формы офтальмогерпеса выявил, что у трети больных с герпетическим конъюнктивитом и у всех больных с более глубокими формами офтальмогерпеса было зафиксировано снижение их уровня. МО-клетки в иммунном ответе занимают особое место своей способностью уничтожать инфицированные вирусом клетки, обуславливая развитие антителозависимой клеточной цитотоксичности — АЗКЦ [123,128,135] и ТЖ-клетки также продуцируют провоспалительные цитокины (ФНОа, ИЛ-1, ИФНу и др.), полученные данные свидетельствуют о нарушении клеточной цитотоксичности, что подтверждает данные о развитии у больных офтальмогерпесом ИДС клеточного типа. С022+ продуцируют иммуноглобулины, участвуя в механизмах гуморального иммунитета, В-клетки секретируют цитокины, активирующие ТЬ 2 лимфоциты, супрессируя клеточно-опосредованный иммунный ответ.

У обследованных нами больных офтальмогерпесом выявлено статистически достоверное повышенное содержание этих лимфоцитов, особенно у больных с герпетическим конъюнктивитом, кератоконыонктивитом и кератитом. При анализе содержания В-клеток у больных с острым (постпевич-ным) и рецидивирующим офтальмогерпесом зафиксировано увеличение количества С022+ клеток у больных в период рецидива офтальмогерпеса.

При проведении корреляционного анализа была установлена прямая корреляционная зависимость средней силы между уровнем В-лимфоцитов и специфических антител при всех формах офтальмогерпеса (г = 0,41−0,62, р& lt-0,05).

При герпесе специфические антитела представлены иммуноглобинами классов 1& sect-А иЕ. Противогерпетические антитела — это один из важнейших механизмов связывания ВПГ и ограничения распространения его крово- и лимфотоком. Ведущую роль в протективном иммунитете играют антитела против оболочных антигенов вируса и мембранных вирусспецифиче-ских антигенов инфицированных клеток. По мнению Т. Г. Сухих с соавт. (1997) противогерпетические антитела активируют сенсибилизированные Т-лимфоциты, ускоряют фагоцитоз, стимулируют выработку ИФН-у. Однако, гуморальные иммунные механизмы не могут предупредить процесс активации латентного ВПГ и возникновения рецидивов [161]. Наиболее вероятно формирование Т-завнсимой продукции антител, при которой В-лимфоциты функционируют как антиген-презентирующие клетки (АПК), а затем дифференцируются в плазматические клетки-продуценты специфических антител.

При оценке уровня иммуноглобулинов основных классов у больных оф-тальмогерпесом нами выявлено увеличение ^ А (р& lt-0,001), тенденция к увеличению М (р& lt-0,1), тогда как уровень в не отличался от его содержания в сыворотке крови здоровых людей

Наиболее высокий уровеньА был зафиксирован в сыворотке крови больных с герпетическим конъюнктивитом (р& lt-0,001). У больных с керато-увеитом выявлен более высокий уровень 1& sect-М (р& lt-0,05) и (р& gt-0,05).

Анализ содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови больных с острым (постпервичным) и рецидивирующим офтальмогерпесом позволил установить, что при первичном проявлении офтальмогерпеса уровень 1& sect-А был выше (табл. 12), при этом у пациентов с конъюнктивитом и кератоконъ-юнктивитом различия достигали статистически значимых величин. Полученные результаты могут рассматриваться как реактивная активация В-лимфоцитов.

Нами зафиксировано статистически значимое снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у всех больных офтальмогерпесом по сравнению с контрольной группой (р& lt-0,001), различия не зависили от возраста и пола обследованных больных. Не было установлено значимых различий в содержании ЦИК у больных с разными клиническими формами оф-тальмогепеса.

Учитывая гиперпродукцию 1ц, А и тенденцию у увеличению 1ц М, существенное снижение ЦИК может свидетельствовать о поликлональной активации В-лимфоцитов и низкой аффинности антител, но нельзя исключать один из механизмов ускользания вируса герпеса от иммунного ответа — его способность соединяться с Рс фрагментом иммуноглобулинов. Независимо от механизмов, низкий уровень ЦИК, по нашему мнению, отражает функциональную недостаточность противогерпетических антител.

Оценка состояния локального и системного цитокинового профиля включала уровень основных цитокинов с провоспалительной функцией: ФНОа, ГМ-КСФ, ИЛ-12, ИЛ-2, которые оказывают влияние на клеточно-опосредованпые механизмы врожденного и адоптивного иммунитета и медиаторов с провоспалительной активностью (ИЛ-10, ИЛ-13).

При оценке сывороточного уровня ФНОа у больных офтальмогерпесом установлено его увеличение более чем в 50 раз у большинства обследованных по сравнению с контрольной группой. У мужчин и у больных старше 60 лет содержание ФНОа в крови было достоверно выше.

При более тяжелых формах офтальмогерпеса (кератит, кератоувеит) регистрировались статистически достоверно более высокие значения ФНОа, которые превышали в десятки и сотни раз содержание этого медиатора при более легких формах офтальмогерпеса (конъюнктивит, кератоконъюнкти-вит).

Сывороточный уровень ФНОа был выше при остром офтальмогерпесе у больных с конъюнктивитом, кератоконъюнктивитом и кератитом. При кератоувеите различий выявить не представилось возможным, т.к. все обследованные нами больные были с рецидивирующей формой офтальмогерпеса.

Относительно более низкие показатели ФНОа при обострении рецидивирующего офтальмогерпеса свидетельствует, по нашему мнению, о включении дополнительных регуляторных механизмов в процессе формирования латенции и рецидива герпетической инфекции.

Исследование ГМ-КСФ в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом, в среднем, не позволило выявить существенных отличий от показателей у здоровых людей. Только при кератоувеите содержание этого медиатора статистически достоверно снижено и мужчин старше 60 лет его количество было наиболее низким.

Нам не удалось выявить статистически достоверных различий в содержании ИЛ-12р70 в крови больных офтальмогерпесом по сравнению с контрольной группой. В то же время зарегистрирован дефицит ИЛ-12р40. Это, вероятно, является компенсаторным механизмом, обеспечивающим функцию ИЛ-12р70. Соотношение ИЛ12р70 к р40 было существенно выше у больных мужского пола и пациентов старше 6 лет.

Распределение пациентов по клиническим формам офтальмогерпеса не выявило существенных различий в сывороточном уровне ИЛ-12.

ИЛ-2 по разным классификациям относят и к провоспалительным [287,58], и к иммунорегуляторным цитокинам [60,244]. Исследование его уровня крайне важно при вирусных инфекциях. Содержание ИЛ-2 в крови больных офтальмогерпесом достоверно превышало показатели контрольной группы.

У пациентов более старших возрастных групп уровень ИЛ-2 был низким, и практически не отличался от значений у здоровых людей (р& gt-0,05). При глубоких формах повреждениях органа зрения величина ИЛ-2 в сыворотке крови возрастала.

Исследование содержания ИЛ-10 в сыворотке крови больных офтальмо-герпесом в среднем позволило установить тенденцию к его повышению, исследование ИЛ-10 в сыворотке крови больных офтальмогерпесом при остром или рецидивирующем процессе позволило констатироать более высокие его значения при рецидиве герпетической инфекции. Это, по-нашему мнению, позволяет считать системную гиперпродукцию ИЛ-10 одним из важных патогенетических механизмов рецидивирующего офтальмогерпеса, особенно его поверхностных форм (конъюнктивита и кератоконъюнктивита).

ИЛ-13 обладает супрессивным действием на активность воспалительного процесса, способствует переключению синтеза иммуноглобулиновМ на иЕ, обеспечивая активацию гуморального иммунитета и гиперчувствительности немедленного типа. Наличие рецидивирующей герпетической инфекции органа зрения определило усиление синтеза ИЛ-13 и повышение его содержание в сыворотке крови у больных с кератоконъюнктивитом и кератитом.

Проведенные исследования позволили выявить значительные отличия цитокинового профиля слезной жидкости у больных офтальмогерпесом по сравнению с показателями контрольной группы. Было установлено статистическое значимое (р& lt-0,01) увеличение ГМ-КСФ и ИЛ12р70 в слезной жидкости больных.

Активация секреции ГМ-КСФ и ИЛ12р70 отражает состояние функциональной активности, преимущественно, фагоцитов, способных представлять антиген и усиливать клеточно-опосредованный иммунный ответ по ТЬ 1 типу.

ТЬ 1 типа кроме, ИФНу, продуцируют широкий спектр цитокинов, среди которых важное значение имеют ИЛ-2 и ФНОа [8]. Анализируя содержание этих цитокинов в слезной жидкости, нами зарегистрирована лишь тенденция к их увеличению. Вероятно, это связано с модулирующим влиянием вируса на Т-клеточную активность и процессы апоптоза.

Нами зафиксировано умеренное снижение содержания ИЛ-10 в слезной жидкости больных офтальмогерпесом по сравнению с контрольной группой. В то же время количество ИЛ-13 было повышенным у всех обследованных нами пациентов с офтальмогерпесом в 2−2,5 раза, что способствует переключению синтезаМ на 1й04 иЕ, опосредуя вовлечение гиперчувствительности реагинового типа в патогенез заболевания. Количество ФНОа и ИЛ-2 в слезной жидкости у мужчин было значительно выше, чем у женщин.

При кератоконъюнктивите цитокиновый профиль сдвигается в сторону гиперпродукции ИЛ-13 при сохранении высокого уровня ИЛ12р40, тогда как остальные показатели оказались в пределах нормальных величин. У больных с рецидивирующим течением болезни выявлен низкий уровень ИЛ-10. Дефицит ИЛ-10 при гиперпродукции ИЛ-13 является ведущим патогенетическим механизмом иммунного дисбаланса при рецидивирующих формах герпетического кератоконъюнктивита

При герпетическом кератите цитокиновый профиль сдвигается в сторону медиаторов, отражающих активацию моноцитарно-макрофагального звена с одновременным нарастанием уровня ИЛ 12р70 и ИЛ 12р40 при относительном превалировании уровня биологически активного димера ИЛ12р70 с дефицитом ИЛ-10 у всех больных с кератитом.

Наиболее выраженные нарушения локального цитокинового профиля зафиксированы у пациентов с герпетическим кератоувеитом. У людей этой группы выявлена гиперпродукция всех исследуемых провоспалительных ци-токинов. Существенное увеличение ИЛ-12р70 и ГМ-КСФ свидетельствует о гиперактивации клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда, особо выраженное патогенетическое значение это имеет на фоне дефицита медиаторов с противовоспалительным эффектом (ИЛ12р40 и ИЛ-10). Усиление синтеза и секреции ИЛ-13 является адаптационным механизмом, угнетающим продукцию макрофагами провоспалительных медиаторов, но, в то же время, усиливая гуморальную составляющую иммунного ответа, способствует продукции реагинов и развитию гиперчувствителыюсти немедленного типа. Оценивая локальный цитокиновый профиль больных с герпетическим кератоувеитом, можно говорить об одновременной гиперактивации ТЬ 1 и ТЬ 2 типа лимфоцитов, что может привести к срыву естественной иммунологической толерантности и косвенно свидетельствует о включении аутоиммунных механизмов в патогенез заболевания.

Учитывая, что цитокиновая регуляция иммунного ответа участвует в обеспечении контроля течения длительно персистирующей герпетической инфекции, только с учетом нарушений системной и локальной иммунной защиты возможна успешная ее терапия.

Учитывая рецидивирующий, длительный характер заболевания, степень терепевтической активности в целом определяется не только клиническими проявлениями заболевания, но и эффективностью предшествующих эпизодов терапии и комфортностью лечения для пациентов.

Как уже отмечалось, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Поэтому целью лечебных мероприятий является: подавление репродукции вируса в период обострения (купирование рецидива), а также формирование адекватного иммунного ответа и длительное его сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции. Для оценки эффективности терапии пациенты были распределены на 2 группы с поверхностными и глубокими формами офтальмогерпеса.

Нами проведено пилотное исследование нескольких схем. Пациенты методом случайной выборки были распределены на II группы, I из которых была дополнительно разделена на подгруппы. I группа:

• 1 подгруппа больных: с поверхностной формой офтальмогерпеса получали имунофан.

• 2 подгруппа больных: получали полиоксидоний.

• 3 подгруппа больных: получали полиоксидоний и виферон.

• 4 подгруппа больных: получали полиоксидоний и имунофан.

• 5 подгруппа больных: получали имунофан и виферон.

II группа — группа сравнения (35 чел.), получали традиционную терапию оф-тальмогерпеса. В основе ее лежит местная терапия с использованием капель и мазей, в тяжелых формах использовались антигерпетические химиопрепа-раты системно.

Оценка терапии была проведена с учетом клинической эффективности (в днях регресса и баллах) и лабораторных данных, в основу которых были положены критериальные параметры иммунного и цитокинового статуса. В их качестве нами были выбраны: коэффициент С04+/С08+, уровень С016+, СЭ22+ клеток, содержание ФНОа, соотношение ИЛ12р70/р40 в сыворотке крови и локальный уровень ГМ-КСФ и ИЛ-13. Включение иммунотропной терапии обеспечивало ускорение регресса объективных симптомов, особенно заметно уменьшались сроки эпителизации эрозий и язв: на 3−5 дней. Важно также отметить уменьшение сроков лечения на 7−10 дней.

Из примененных нами схем терапии клинически, как и при поверхностных формах офтальмогерпеса, более эффективным оказалось включение по-лиоксидония в сочетании с вифероном или имунофаном. Выявлено снижение уровня ФНОа в сыворотке крови больных при использованной иммунотропной терапии, а также тенденции к нормализации или восстановления нормального соотношения функциональных единиц ИЛ-12 (ИЛ12р70 и ИЛ12р40).

Оценивая локальный профиль цитокинов на фоне лечения, установлено, что снижение содержания провоспалительного цитокина — ГМ-КСФ происходило у большинства больных при применении комбинированной иммунотропной терапии полиоксидонием и препаратом а-интерферонов (вифероном) или тимомиметиком (имунофаном). Но, не менее важным, по нашему мнению, является факт снижения ИЛ-13 в слезной жидкости, что отражает уменьшение напряженности локального гуморального иммунитета и вероятности реализации гиперчувствительности немедленного типа.

Исследование динамики выбранных нами иммунных показателей, системного и локального уровня цитокинов при глубоких формах офтальмогер-песа позволило получить результаты, практически аналогичные данным по оценке терапии поверхностных форм офтальмогерпеса.

Катамнестические исследования проведенные через год после лечения позволили установить, что в основной группе больных, получавших системную терапию, частота рецидивов существенно снизилась (7,69% против 38,0%). Оценка сопряженности этих показателей (^=5,387,3 и превышает %2 1-й степени свободы при р=0,05 с поправкой Бонферрони), подтверждает существенную эффективность системной противовирусной и иммунотроп-ной терапии п сравнению с местным лечением офтальмогерпеса.

Таким образом, клинико-иммунологическая оценка использованных нами схем терапии больных с поверхностными и глубокими формами офтальмогерпеса, позволяет считать целесообразным системную терапию с включением в программы лечения атипичного нуклеозида, полиоксидония и препарата а-интерферонов (виферон) или тимомиметика (имунофана).

ПоказатьСвернуть

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Глава 1. ОФТАЛЬМОГЕРПЕС: ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ИММУНОПАТОГЕНЕЗ, ИММУ

НО-КОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ) ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и клинико-эпидемиологические аспекты офтальмогерпеса.

1.2. Роль иммунной системы при офтальмогерпесе.

1.3. Принципы терапии офтальмогерпеса. Возможности иммунокорригирующей терапии.

Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследуемого контингента.

2.2. Направления, методы и объем исследований.

2.2.1. Иммунофенотипирование клеток крови по A.A. Тотоляну и соавт. (1999).

2.2.2. Определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Manchini с соавт. (1965).

2.2.3. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

2.2.4. Определение уровней цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости.

2.3. Оценка эффективности иммунотропной терапии.

2.4. Статистические методы обработки результатов.

Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ

С ОФТАЛЬМОГЕРПЕСОМ.

3.1. Состояние клеточного звена иммунитета у больных с офтальмогерпесом.

3.2. Состояние гуморального звена иммунитета больных с офтальмогерпесом.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО И ЛОКАЛЬНОГО ЦИТОКИ-НОВОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ С ОФТАЛЬМОГЕРПЕСОМ.

4.1. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4. 1Л. Показатели ФНОа в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.1.2. Содержание ГМ-КСФ в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.1.3. Содержание ИЛ-12 в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.1.4. Содержание ИЛ-2 в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.2. Содержание противоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных офтальмогерпесом.

4.2.1. Содержание ИЛ-10 в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.2.2. Содержание ИЛ-13 в сыворотке крови больных с офтальмогерпесом.

4.3. Состояние локального цитокинового профиля у больных с офтальмогерпесом.

Глава 5. ОЦЕНКА МОНО- И КОМБИНИРОВАННЫХ С ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИЕЙ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С

ОФТАЛЬМОГЕРПЕСОМ.

Список литературы

1. Абаева, М. Р. Профилактика рецидивов офтальмогерпеса переднего отдела глаза амиксином в комбинации с противогерпетической вакциной: дис. канд. мед. наук / Абаева Мадина Ростиславовна М., 2004. — 120 с.

2. Акберова, С. И. Актипол в лечении стромального герпетического кератита / С. И. Акберова // Вестн. офтальмологии. 2002. — № 2. — С. 17−20.

3. Баринский, И. Ф. Семейство герпес вирусов / И. Ф. Баринский // Общая и частная вирусология. М.: Медицина, 1982. — С. 375−412.

4. Баринский, И. Ф. Динамика некоторых показателей клеточного иммунитета у больных офтальмогерпесом при лечении герпетической поливакциной / И. Ф. Баринский, В. В. Блоха, С. Н. Буковская // Вопросы вирусологии. 1988. -№ 2. -С. 212−217.

5. Белкина, И.В. Клинико-иммунологическая диагностика офтальмогерпеса / И. В. Белкина, Каспаров А., Баринский И. Ф // Врач. 1994. — № 5. — С. 27−29.

6. Борисенко, К. К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек / К. К. Борисенко // Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. — С. 32−57.

7. Букринская, А. Г. Вирусология / А. Г. Букринская М.: Медицина, 1986. -336 с.

8. Бухвальд, И. Влияние вирусов на иммунную систему, болезни иммунных комплексов и иммунологические повреждения, обусловленные антителами / И. Бухвальд, Л. Борецки // Бюл. ВОЗ. 1973. — Т. 47, № 2. — С. 250−257.

9. Бухова В. П. Цитокиновый профиль у больных многоформной экссудатив-ной эритемой, ассоциированной с герпес вирусной инфекцией / В. П. Бухова, В. В. Азам, A.B. Резайкина // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. -№ 3. -С. 44−47.

10. Викулов, Г. Х. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии / Г. Х. Викулов, А. Е. Шульженко // Materia Medica. 2003. — № 4 (40). — С. 60−79.

11. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А. Г. Коломиец, Ю. К. Малевич, Н. Д. Коломиец и др. Минск: Наука и техника, 1986. — 261 с.

12. Гайдамака, Т. Б. Особенности состояния кровообращения глаза и мозга у больных рецидивирующими герпетическими кератитами / Т. Б. Гайдамака, B.C. Понаморчук, И. И. Храменко // Офтальмологический журнал. 2000. -№ 1. -С. 62−65.

13. Галегов, Г. А. Лекарственная терапия герпес-вирусной инфекции: фундаментальные аспекты и современные клинические достижения / Г. В. Галогов // Consilium-medicum. 2002. — Т. 4, № 5. — С. 240−242.

14. Гамзаева, И. В. Иммунопатогенетические особенности различных форм герпетического кератита в условиях системной и местной терапии с использованием ронколейкина: автореф. дис. канд. мед. наук / Гамзаева Инна Владимировна Краснодар, 2002. — 22 с.

15. Ганковская, Л. В. Герпесвирусная инфекция. Подходы к иммунотерапии на основе механизмов врожденного иммунитета. Актуальные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних болезней / Л. В. Ганковская М.: Здоровье человека, 2007. — С. 273−285.

16. Герпес: этиология, диагностика, лечение. / И. Ф. Баринский, А. К. Шубладзе, A.A. Каспаров, В. Н. Гребенюк М.: Медицина. — 1986. — 272 с.

17. Горгиладзе, Т. У. Комплексное лечение и профилактика рецидивов офталь-могерпеса / Т. У. Горгиладза, Т. Б. Гайдамака // Офтальмологический журнал 1987. -№ 3. -С. 157−158.

18. Гребенюк, В. Н. Простой герпес (простой пузырьковый лишай) / В. Н. Гребенюк // Рус. мед. журн.: РМЖ 1997. — Т. 5,№ 11. — С. 10−14.

19. Григорян, С. С. Система интерферона при герпесвирусных инфекциях / С. С. Григорян, Ф. И. Ершов // Materia Medica. 2003. — № 4. — С. 40−46.

20. Дегтяренко, Т. В. Особенности иммунологической реактивности организма у больных с различным течением рецидивирующего герпетического кератита /

21. T.B. Дегтяренко, Т. Б. Гайдамака, Е. И. Драгомирецкая // Офтальмологический журнал 2000. — № 5. — С. 30−35.

22. Джумиго, П. А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом: автореф. дис. канд. мед. наук / Джуминго П. А. М., 1990. — 16 с.

23. Диагностическое и прогностическое значение определение антител к вирусу простого герпеса в слезе при офтальмогерпесе / Д. Ю. Чекина, Н.Д. Коломи-ец, А. Г. Коломиец, JT.O. Петрашевич // Офтальмологический журнал. 1989. -ЖЗ. -С. 502−506.

24. Дианова, Д. Г. Иммунодиагностика и иммунокоррекция вторичных иммуно-дефицитов при вирусных заболеваниях глаз: автореф. дис. канд. мед. наук / Дианова Диана Гумеровна. — Пермь, 2000. — 23 с.

25. Дисбаланс провоспалительных цитокинов (ИЛ-l& szlig- и ФНО-а) и противовоспалительного ИЛ-4 при воспалительных и пролиферативных заболеваниях глаз / О. С. Слепова, Г. Н. Быковская, Л. А. Катаргина и др. // Мед. иммунология. 2005. — Т. 7, № 2−3. — С. 138.

26. Егоров, Е. А. Применение ацикловира в лечении герпетических поражений глаза / Е. А. Егоров, Каспаров A.A. // Клинич. фармакология и терапия. 2005. -Т. 4,№ 4. -С. 81−82.

27. Ершов, Ф. И. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций / Е. А. Ершов, Н. В. Касьянова // Consilium-medicum. -2004. Т. 6, № 1. -С. 1−13.

28. Ершов, Ф. И. Интерферон и его индукторы / Ф. И. Ершов, A.C. Новохватский -М.: Медицина. 1980.- 176 с.

29. Ершов, Ф. И. Противовирусные средства / Ф. И. Ершов // Клинич. фармакология и терапия. 1995. — № 4. — С. 72−75.

30. Ершов, Ф. И. Система интерферонов в норме и при патологии / Ф. И. Ершов -М.: Медицина, 1996. 240 с.

31. Ершов, Ф. И. Антивирусные препараты / Ф. И. Ершов М.: Медицина, 1998. -192 с.

32. Ершов, Ф. И. Интерфероновый статус в норме / Ф. И. Ершов, Е. П. Готовцева // Вопр. вирусологии 1989. — Т. 34, № 1. — С. 16−22.

33. Ершов, Ф. И. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций / Ф. И. Ершов, Н. В. Касьянова // Consilium-medicum. -2004. Т. 6, № 1. -С. 1−13.

34. Зайнутдинова, Г. Х. Применение препаратов тестостерона в комплексной терапии тяжелых форм герпетического кератита у лиц мужского пола / Г. Х. Зайнутдинова, В. Б. Мальханов // Вестн. офтальмологии 2004. — № 3. — С. 2426.

35. Зайцева, Н.С. О патогенетических формах и основах терапии офтальмогер-песа у больных с различными нарушениями иммунитета / Н. С. Зайцева // Офтальмологический журнал. 1981. — № 3. — С. 134−137.

36. Зайцева, Н. С. Увеиты / Н. С. Зайцева, JI.A. Кацнельсон М.: Медицина. -1984. -320 с.

37. Игнатьева, Т. А. Современные представления об иммунитете (контуры общей теории) / Т. А. Игнатьева // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2003. № 2. — С. 2−7.

38. Иммунодиагностические, иммунопрофилактические и иммунореабилитаци-онные проблемы офтальмологии / К. Б. Першин, Н. Ф. Пашинова, Т.Э. Азер-баев, Б. Б. Першин // International J. Immunorehabilit. 1999. — N11. — С. 168 179.

39. Иммунокоррегирующее лечение при инфекциях вопросы стратегии / В. П. Кузнецов, Е. В. Маркелова, Н. В. Колесникова и др. // Успехи клиническойиммунологии и аллергологии / ред. A.B. Караулова. М.: Региональное аген-ство РАЕН, 2001. — Т. 2. — С. 199−230.

40. Иммунологическая и морфологическая характеристика экспериментального офтальмогерпеса морских свинок / В. Б. Мальханов, И. А. Трипаев, Г. Х. Аю-нова и др. // Вопросы вирусологии. 1987. — № 3. — С. 362−364.

41. Иммуностимулирующий эффект индукторов интерферона / Ф. И. Ершов, И. Ф. Баринский, Р. Я. Подчерняева, C.B. Грибенча // Вопр. вирусологии -1983. Т. 28, № 4. — С. 74−79.

42. Иммунофизиология / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин, Е. В. Лебедева Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 300 с.

43. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / В. В. Лебедев, Т. Н. Шелепова, О. Г. Степанов и др. — М.: Праминко, 1998. -120 с.

44. Индукторы интерферона / A.C. Садыков, Ф. И. Ершов, A.C. Новохватская и др. Ташкент: Фан, 1978. — 304 с.

45. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой / Н. В. Шабалина, В. В. Длин, В. В. Малиновская и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1995. — № 5. — С. 29−34.

46. Исаков, В. А. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика / В. А. Исаков, В. В. Борисова, Д. В. Исаков -СПб: Мединфо, 1999. 192 с.

47. Использование циклоферона в терапии экспериментального герпетического кератита / В. П. Сухинин, В. М. Плесков, В. В. Зарубаев и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. — Т. 45, № 6. -С. 13−16.

48. Исследование общего IgE при воспалительных заболеваниях переднего отдела глаза / В. Б. Мальханов, З. Р. Марванова, Н. Е. Шевчук, Е. И. Гумерова // Вестн. офтальмологии 2004. — № 2. — С. 32−334.

49. Калибердина, А. Ф. Случаи герпетических и цитомегаловирусных поражений глаз / А. Ф. Калибердина, JI.E. Теплинская, Е. Б. Розанова // Вестн. офтальмологии. 2003. — № 6. — С. 43−44.

50. Камилов, Х.М. Клинико-лабораторные особенности герпес-вирусных микс-инфекций глаза / Х. М. Камилов, У. С. Файзиева, М. Д. Гулямова // Клинич. офтальмология. 2005. — № 4. — С. 139−143.

51. Каспаров, A.A. Основные направления в лечении офтальмогерпеса / A.A. Каспаров // Офтальмологический журнал 1981. — № 3. — С. 129−133.

52. Каспаров, A.A. Офтальмогерпес / A.A. Каспаров М.: Медицина, 1994. -222 с.

53. Каспаров, A.A. Лечение герпетических поражений глаз интерфероногеном ИВС / A.A. Каспаров, Л. М. Вильнер, H.A. Зейтленок // Интерфероны и ин-терфероногены: сб. тр. — М., 1987. — С. 75−83.

54. Каспаров, A.A. Современные аспекты лечения офтальмогерпеса / A.A. Каспаров, O.K. Воробьева, Е. А. Каспаров // Вестн. Рос. АМН. 2003. — № 2. — С. 44−49.

55. Каспаров, A.A. Локальная экспресс-аутоцитокинотерапия (комплекс цито-кинов) в лечении вирусных и невирусных поражений глаз / A.A. Каспаров, Е. А. Каспарова, A.C. Павлюк // Вестн. офтальмологии 2004. — № 1. — С. 2932.

56. Каспарова, Е.А. О применении цитокинов и их комплексов в офтальмологии / Е. А. Каспарова // Вестн. офтальмологии. 2002. — № 4. — С. 47−49.

57. Кацниельсон, А. Б. Герпетические заболевания глаз / А. Б. Кацниельсон. JL: Медицина, 1969. — 104 с.

58. Кетлинская О. С. Провоспалительные цитокины в патогенезе офтальмогер-песа: автореф. дис. канд. мед. наук / Кетлинская О. С. СПб, 1995. — 20 с.

59. Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. СПб.: изд-во Гиппократ, 1998. — 155 с.

60. Клиника и методы иммунотерапии офтальмогерпеса при бактериальной сенсибилизации / Ю. Ф. Майчук, М. А. Казаченко, С. Г. Мукили, Ф. В. Муравина // Вестн. офтальмологии. 1990. — № 3. — С. 24−27.

61. Клиническая иммунология / под ред. A.B. Караулова. М.: Медицинское информ. агенство, 1999 — 604 с.

62. Косякова, Н. И. Комплексная иммунокорригирующая терапия герпетической инфекции / Н. И. Косякова // Мед. иммунология. 2000. — Т. 2, № 2. — С. 222.

63. Косякова, Н. И. Методы общеклинической лимфологии в регуляции иммунного ответа при герпетической инфекции / Н. И. Косякова // Мед. иммунология. 2001. — Т. З, № 2. — С. 224.

64. Кудратуллаев, К.Н. Кпинико-лабораторное исследование парентерального применения индуктора интерферона ларифана в терапии рецидивирующего герпеса: автореф. дис. канд. мед. наук / Кудратуллаев К. Н. М., 1992. — 16 с.

65. Лазерная инфракрасная термотерапия роговицы в лечении глубокого герпетического кератита / А. Г. Щуко, A.A. Пасковский, В. В. Букина, Э.В. Стару-нов // Бюл. Вост-Сиб. Науч. Центра С О РАМН. 2004. — № 2. — С. 262−264.

66. Майчук, Ю. Ф. Новые лекарственные и диагностические средства для офтальмологической практики / Ю. Ф. Майчук // Вестн. офтальмологии 1988. -№ 6. — С. 5−9.

67. Майчук, Ю. Ф. Герпетические кератиты / Ю. Ф. Майчук // Офтальмологический журнал. 1996. — № 4. — С. 193−199.

68. Майчук, Ю. Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное лечение / Ю. Ф. Майчук // Врач. 1993. — № 8. — С. 8−12.

69. Майчук, Ю. Ф. Герпетические кератиты. Клинические формы, методы лечения / Ю. Ф. Майчук // Рос. мед. журнал. 1998. — № 6. — С. 3−6.

70. Майчук, Ю. Ф. Успехи и проблемы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз / Ю. Ф. Майчук // Рус. офтальмол. журн. 2000. -№ 1. -С. 13−17.

71. Майчук, Ю. Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз: вчера, сегодня, завтра / Ю. Ф. Майчук // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз: сб. науч. тр. -М., 2001. С. 7−17.

72. Майчук, Ю. Ф. Селективная противовирусная и иммуномодулирующая терапия при герпетических кератитах / Ю. Ф. Майчук // Клинич. медицина. -2001. -Т. 79, № 9. -С. 70−71.

73. Майчук, Ю. Ф. Новый интерферон локферон — в лечении герпетического кератита / Ю. Ф Майчук, М. А. Казаченко // Офтальмологический журнал. -1998. -№ 6. -С. 447−450.

74. Майчук Ю. Ф. Вирусные заболевания глаз. М.: Медицина. — 1981. — С. 272.

75. Малиновская, В.В. & laquo-Виферон»- (руководство для врачей) / В. В. Малиновская, Н. В. Деменин М.: БИ. 1998. — 43 с.

76. Мальханов, В. Б. Популяции Т- и В-лимфоцитов при глубоких формах оф-тальмогерпеса / В. Б. Мальханов // Вестн. офтальмологии 1982. — № 2. — С. 38−40.

77. Мальханов, В. Б. Офтальмогерпес хронического течения: автореф, дис. д-ра мед. наук / Мальханов В. Б Самара, 1997. — 34 с.

78. Мальханов, В. Б. Интерферон, Т-лимфоциты и иммунные комплексы при оф-тальмогерпесе / В. Б. Мальханов, И. А. Грипась // Офтальмологический журнал. 1983. — № 3. — С. 116−169.

79. Мальханов, В. Б. Количественная характеристика субпопуляций лимфоцитов крови при офтальмогерпесе / В. Б. Мальханов, Н. Е. Шевчук, З. Р. Марванова // Вопросы вирусологии. 2003. — № 5. — С. 38−41.

80. Мальханов, В. Б. Цитокиновый статус больных офтальмогерпесом / В. Б. Мальханов, Н. Е. Шевчук, З. Р. Марвинова // Вопросы вирусологии. 2004. -Т. 49, № 1.- С. 28−30.

81. Мальханов, В. Б. Содержание IL-l?, IL-6, TNF-a в сыворотке крови больных в динамике развития герпетического кератита / В. Б. Мальханов, З.Р. Марва-нова, Н. Е. Шевчук // Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4, № 4. — С. 50−52.

82. Марванова, З. Р. Продукция цитокинов и оценка тяжести течения герпетических кератитов / З. Р. Марванова, Н. Е. Шевчук // Актуальные проблемы воспалительных заболеваний глаз: сб. науч. тр. М., 2001. — С. 193−195.

83. Москалев, A.B. Опыт применения беталейкина в лечении больных с герпетической и цитомегаловирусной инфекцией / A.B. Москалев, О. Н. Осипова,

84. B.Б. Сбойчаков // Мед. иммунология. 2001. — Т. З, № 2. — С. 330−331.

85. Мошетова, JT.K. Противорецидивная эффективность амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с герпетическими кератитами / JI.K. Мошетова, Г. М. Чернакова, М. Р. Абаева // Вестн. офтальмологии -2004. № 3. — С. 22−24.

86. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение) / JI.H. Хахалин, К. К. Борисенко, А. П. Никонов и др. Смоленск: Фармагра-фикс, 1997.- 162 с.

87. Неспецифическая иммунотерапия офтальмогерпеса / A.A. Каспаров, A.A. Войцеховская, JT. JI. Фадеева и др. // Вестн. офтальмологии 1986. — № 3. — С. 44−47.

88. Новицкий, В. А. Герпетические вакцины / В. А. Новицкий, H. JT. Пушкарская, И. Ф. Баринский // Вопр. вирусологии 1987. — № 3. — С. 261−277.

89. Новый индуктор интерферона актипол в лечении герпетического кератита /

90. C.И. Акберова, Г. А. Мусаев, Н. И. Галбинур // Вестн. офтальмологии. 2000. — № 2. — С. 16−19.

91. Носик, H.H. Клиническое использование интерферона и его индукторов / H.H. Носик, Ф. И. Ершов // Антибиотики. 1980. — Т. 26, № 9. — С. 695−710.

92. Носик, H.H. Цитокины при вирусных инфекциях / H.H. Носик // Вопр. вирусологии -2000. № 1. — С. 4−10.

93. О значении интерферона и антител в патогенезе герпеса глаз / Н. С. Зайцева, Т. В. Муравьева, K.M. Фурер и др. // Вестн. офтальмологии. 1976. — № 3. -С. 39−43.

94. Определение цитокинов в биологических жидкостях человека / Л. Ф. Телешова, В. В. Сахарова, М. И. Карпова и др. // Новые технологии в медицине: тезисы докл. третьей международ, науч. -практ. конф. Трехгорный, 1998. -С. 6−62.

95. Основные параметры иммунного статуса у лиц с герпетической и цитоме-галовирусной инфекциями / И. И. Корсакова, Т. П. Пашанина, В. В. Елизаров и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. — № 3. — С. 32−34.

96. Оценка интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных гени-тальным герпесом / М. В. Мезенцева, А. Н. Наровлянский, В. Э. Щербенко и др. //Rus. J. Immunol. -2002. -Vol. 7, N2. -P. 167−174.

97. Парфенов, В. Офтальмоплегия при офтальмическом герпесе / В. Парфенов, Е. Акарачкова // Врач. 1999. — № 10. — С. 25−26.

98. Патогенетические подходы к иммунокоррекции герпетической инфекции / Л. В. Ганковская, Л. В. Ковальчук, В. Ф. Лавров, O.A. Баркевич // Аллергология и иммунология. 2000. — Т. 7, № 1. — С. 4−9.

99. Петров, Р. В. Иммунология и иммунопатогенез / Р. В. Петров М.: Медицина, 1976. -366 с.

100. Пинегин, Б. В. Все, что известно на сегодня о цитокинах / Б. В Пинегин, Т. М. Андронова, P.M. Хаитов // Практикующий врач. 1996. — № 3. — С. 1316.

101. Писарев, В. М. Механизм ингибиции продукции фактора некроза опухо-ли-а синтетическим гексапептидом имунофаном / В. М. Писарев, A.B. Ту-тельян, A.B. Данилина // Вопросы мед. химии. — 1995. — № 2. — С. 11−15.

102. Пичугина, J1.B. Особенности системы IFN-y у пациента с высоким реци-дивированием простого герпеса / JI.B. Пичугина, А. Д. Черноусов, Б.В. Пине-гин // Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4, № 3. — С. 28−30.

103. Пичугина, JT.B. Особенности системы интерферона-у у пациента с высоким рецедивированием простого герпеса (случай из практики) / JI.B. Пичугина, А. Д. Черноусов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2005. — № 1. — С. 57−59.

104. Плейфер, Дж. Наглядная иммунология / Дж. Плейфер М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. -95 с.

105. Показатели клеточного звена иммунитета и цитокиновый профиль у больных простым герпесом / Ю. С. Бутов, В. В. Малиновская, A.A. Халдин, И. В. Полеско // Вестн. последиплом. образования. 2001. — № 1. — С. 72.

106. Полеско, И.В. Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция: автореф. дис. канд. мед. наук / Полеско И В М., 2001. — 22 с.

107. Полянская, Н.К. Клинико-иммунологические аспекты комплексной терапии больных герпетическими кератитами: автореф. дис. канд. мед. наук / Полянская IIК Воронеж. — Самара, 2000. — 20 с.

108. Потапнев, М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. 1995. — № 4. — С. 34−40.

109. Применение иммуноглобулина в комплексном лечении офтальмогерпеса / В. А. Бутюкова, H.A. Солдатенкова, О. В. Островская и др. // Офтальмологический журнал. 1990. — № 3. — С. 162−163.

110. Применение нового пептидного препарата Имунофан при лечении глазных заболеваний / О. С. Слепова, В. Н. Кушнир, В. В. Лебедев и др. // Офтальмологический журнал 1997. — № 1. — С. 5−8.

111. Применение тактивана и тималина при лечении офтальгерпеса / В. Б. Мальханов, И. А. Трипаев, Т. Х. Кашбунка, М. А. Белоусов // Вестн. офтальмологии. 1991. — Т. 107, № 5. — С. 51 -54

112. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс / В. И. Покровский, М. М. Авербах, В. И. Литвинов, И. В. Рубцов М.: Медицина, 1979. — 280 с.

113. Реактивация персистентных герпесвирусных инфекций как фактор патогенеза эндогенных увеитов у детей / Т. И. Кричевская, В. О. Анджелов, JI.A. Катаргина и др. // Вестн. офтальмологии. 2005. — № 2. С. 22−24.

114. Роль иммунологических факторов в патогенезе односторонних и двусторонних увеитов / Г. Н. Быковская, В. Н. Кушнир, О. С. Слепова и др. // Мед. иммунология. 1999. — Т. 1, № 3−4. — С. 34.

115. Руитер, А. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии / А. Руитер, Р. Н. Тин // Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. — № 1. — С. 1117.

116. Самгин, М. А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Сам-гин, A.A. Халдин -М.: МЕДпресс-информ, 2002. 160 с.

117. Самгин, М. А. Фамвир: два подхода к терапии простого герпеса / М. А. Самгин, A.A. Халдин // Вестн. дерматологии и венерологии. 2000. — № 3. -С. 40−42.

118. Самгин, М. А. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридо-стином и вифероном / М. А. Самгин, A.A. Халдин // II Российский национальный конгресс & laquo-Человек и лекарство& raquo-. М. 1995. — С. 312.

119. Самгин, М. А. Препараты, используемые для лечения рецидивирующего герпеса / М. А. Самгин, A.A. Халдин, A.A. Котов // Рос. журн. кожных и венерических болезней 1998. — № 2. — С. 78−79.

120. Семенов, Б. Ф. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета / Б. Ф. Семенов, Д. Р. Каулен, И. Г. Баландин М.: Медицина, 1982. — 240 с.

121. Семенова, Т. Б. Современные представления о клинике, особенностях эпидемиологии и лечении простого герпеса / Т. Б. Семенова, Е. И. Губанова // Лечащий врач.- 1999. -Т. 32,№ 3. -С. 10−16.

122. Семенова, Е. И. Иммунологические показатели в динамике лечения и профилактики офтальмогерпеса / Е. И. Семенов, В. Б. Мальханов // Вестн. офтальмологии. 1983. — № 3. — С. 45−47.

123. Серебряная, Н. Б. Иммунные дисфункции при герпетической инфекции / Н. Б. Серебряная // Мед. иммунология. 2005. — Т. 7, № 2−3. — С. 321−322.

124. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1999. — № 4. — С. 9−14.

125. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. — Т. 3, № 2. — С. 16−22.

126. Слепова, О. С. Реакции клеточного иммунитета при герпетической инфекции глаз / О. С. Слепова, Т. В. Муравьева, Н. С. Зайцева // Вопросы вирусологии. 1978. — №?4. — С. 452−458.

127. Слепова, О. С. Реакции специфического клеточного и гуморального иммунитета при герпетической инфекции глаз / О. С. Слепова, Т. В. Муравьева, Н. С. Зайцева // Вопросы вирусологии. 1981. — № 2. — С. 196−200.

128. Слепова, О. С. Практическое значение исследования цитокинов при заболевании глаз / О. С. Слепова // Тезисы докл. VII Съезда офтальмологов России. М., 2000. — Ч. 2. — С. 159−160.

129. Смирнов, B.C. Иммунодефицитные состояния / B.C. Смирнов, И. С. Фрейдлин СПб: Мединфо, 2000. — 561 с.

130. Снижение активности ациютовира при герпетической инфекции в организме облученных животных / В. И. Вотяков, О. Т. Андреева, З. Б. Квачева и др. // Современные проблемы инфекционной патологии человека. Минск, 1998. -С. 536−539.

131. Соловьев, В. Д. Интерфероны в теории и практике медицины / В. Д. Соловьев, Т. А. Бектермиров М.: Медицина, 1981.- 400 с.

132. Соловьева, Л. И. Антиоксиданты слезы при герпетическом кератите: дис.. канд. мед. наук / Соловьева Лариса Игоревна Пермь, 2002. — 129 с.

133. Сорокин, A.M. Иммуномодулирующая активность отечественных природных препаратов интерферона-альфа / A.M. Сорокин, С. Б. Чекнев, В. П. Кузнецов // Иммунология. 1991. — № 1. — С. 17−20.

134. Сравнительные исследования роли цитокинов пи разных формах глазных заболеваний. Сообщение 1. Фактор некроза опухоли альфа / О. С. Слепова, В. А. Герасименко, Б. П. Макаров и др. // Вестн. офтальмологии 1998. — № 3.- С. 28−32.

135. Ставицкая, Т. В. Медикаментозная терапия вирусных заболеваний глаз / Т. В. Ставичкая // Глаз. 2002. — № 2. — С. 35−38.

136. Терапевтические убитые вакцины как средство иммунокоррекции при герпетической вирусной инфекции / И. Ф. Баринский, A.A. Каспаров, A.A. Лазаренко и др. // Materia Medica. 2003. — № 4 (40). — С. 55−59.

137. Терапия кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции / Т. В. Тутушкина, А. Е. Шульженко, А. Н. Наровлянский и др. // Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4, № 2. — С. 59−64.

138. Тойкина, К. Э. Определение уровня и аффинности антител к вирусу простого герпеса и цитомегаповирусу / К. Э. Тойкина, О. М. Кострова, В. А. Алешкин // Мед. иммунология. 1999. — Т. 1, № 3−4. — С. 89.

139. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин- СПб.: Наука, 2000. Т. 1,2. — 231 с.

140. Ульянова, Т. Ю. Механизмы развития иммунодефицита и способы его коррекции у больных с хронической герпетической инфекцией глаз: дис. канд. мед. наук / Ульянова TIO-М., 1994. 228 с.

141. Фомина, А. Н. Противовирусная активность бонафтана и ацикловира в отношении вируса простого герпеса типов 1и 2 / А. Н. Фомина, И. С. Николаева, Т. В. Пушкина // Химико-фармацевт. исследования 1986. — № 2. — С. 228−232.

142. Фрейдлин, И. С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. — № 6. — С. 23−25.

143. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, A.A. Тото-лян-СПб.: Наука, 2001.- Т. 1,2. -243 с.

144. Функциональное состояние у больных с вирусными заболеваниями роговицы и сосудистой оболочек глаза / М. В. Черешнева, Д. Г. Дианова, Л.Н. Ди-риенко и др. // Перм. мед. журн. 1999. — Т. 16, № 3. — С. 13−19.

145. Халдин, A.A. Виферон в терапии простого герпеса / A.A. Халдин, В. В. Малиновская // VII Российский конгресс & laquo-Человек и лекарство& raquo-. М., 2000. — С 224.

146. Халдин, A.A. Иммунологическое обоснование дифференциальных подходов к терапии простого герпеса: дис. д-ра мед. наук / Халдин Алексей Анатольевич -М., 2001. 197 с.

147. Хахалин, Л. Н. Вирусы простого герпеса у человека / Л. Н. Хахалин // Соп-silium-medicum. 1999. -Т. 1,№ 1. -С. 5−17.

148. Хахалин, Л. Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций / Л. Н. Хахалин // Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. — С. 32−57.

149. Хахалин, Л. Н. Герпетические заболевания человека / Л. Н. Хахалин, Е. В. Соловьева // Клинич. фармакология и терапия 1998. — № 5. — С.

150. Храмцова, Ю. С. Влияние полиоксидония на регенерацию тканей с разной восстановительной способностью / Ю. С, Храмцова, Б. Г. Юшков // Мед. иммунология. 2006. — Т. 8, № 2−3. — С. 186−187.

151. Цитомегаловирусная инфекция у детей с эндогенными увеитами / Т. И. Кричевская, В. О. Анджелов, JI.A. Катаргина др. // Вестн. офтальмологии. -1999. № 5. -С. 23−25.

152. Чепцова, О.Б. Клинико-иммунологические критерии прогноза течения увеитов / О. Б. Чепцова // Вестн. офтальмологии. 1999. — № 2. — С. 23−25.

153. Черешнева, М. В. Иммунотерапия при воспалении роговой и сосудистой оболочек глаза / М. В. Черешнева // Тезисы докл. VII Съезда офтальмологов России. 2000. -Ч. 2. -С. 167.

154. Чернакова, Г. М. Амиксин в комплексной терапии различных форм оф-тальмогерпеса: автореф. дис. канд. мед. наук / Чернакова Г. М. М., 2000. -с.

155. Шаимова, В. А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз / В. А. Шаимова // Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4, № 2. — С. 13−15.

156. Шаимова, В. А. Перекисное окисление липидов и антиоксидая защита при заболеваниях глаз / В. А. Шаимова // Вестн. офтальмологии. 2002. — № 3. -С. 56−57.

157. Шевчук, Н. Е. Особенности иммунного ответа при вирусных и хламидий-ной офтальмоинфекциях: автореф. дис. канд. биол. наук / Шевчук Наталья Евгеньевна Уфа. — Башкортостан, 2002. — 22 с.

158. Шевчук, Н. Е. Продукция цитокинов при герпетических и хламидийных заболеваниях глаз / Н. Е. Шевчук // Новые технологии в офтальмологии: сб. науч. тр. Уфа, 2000. — С. 252−256.

159. Шичкин, В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы ци-токиновой-антицитокиновой терапии / В. П. Шичкин // Иммунология. 1998. — № 2. — С. 9−12.

160. Шубич, М. Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шу-бич, М. Г. Авдеева // Арх. патологии. 1992. — Т. 59, № 2. — С. 3−8.

161. Шубладзе, A.K. Изучение антигенных свойств вируса герпеса / А.К. Шуб-ладзе, Хуан Чжи-Шан. // Вопр. вирусологии 1959. — Т. 4, № 4. — С. 80−85.

162. Шульженко, А. Е. Иммуномодулятор полиоксидоний новое направление в лечении ВПГ-2 — инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклео-зилам / А. Е. Шульженко // Иммунология. — 2000. — № 5. — С. 29−32.

163. Шульженко, А. Е. Герпетические инфекции настоящее и будущее / А. Е. Шульженко, Г. Х. Викулов, Т. В. Тутушкина // Трудный пациент. — 2003. — Т. 1, № 4 — С. 6−15.

164. Шульженко, А. Е. Галавит в комплексной терапии больных с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией / А. Е. Шульженко, И. Н. Зуйкова // Materia Medica. 2003. — № 4 (40). — С. 94−102.

165. Шульженко, А. Е. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии / А. Е. Шульженко // Цитокины и воспаление. -2005. -Т. 4, № 3. С. 76−81.

166. Экспериментальное исследование эффективности применения имунофа-на при лечении вирусиндуцированной патологии глаз / A.B. Кордуняну, В. Н. Кушнир, О. С. Слепова и др. // Вести, офтальмологии. 2001. — № 5. — С. 4347.

167. Экспресс-диагностика офтальмогерпеса / H.A. Пушкарская, A.A. Войце-ховская, И.А. Франк-Каменская и др. // Вестн. офтальмологии 1991. — № 5. -С. 42−45.

168. Эффективность локальной иммунотерапии при патологии глаза / С. М. Юдина, A.B. Яковлева, В. И. Баранов и др. // Мед. иммунология. 1999. — Т. 1, № 3−4. -С. 140.

169. Эффективность локальной цитокинотерапии при герпетических кератитах / С. М. Юдина, Л. В. Ганковская, A.B. Яковлева и др. // Russian J. Immunol. -1999. Vol. 4, suppl. 1. — P. 256.

170. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. — № 5. — С. 714.

171. A pathogenic role of Th2 responses on the severity of encephalomyelitis induced in mice by herpes simplex virus type 2 infection / H. Nakajima, M. Kobaya-shi, S.B. Pollard, F. Suzuki // J. Neuroimmunol. 2000. — Vol. 110, N12. — P. 106 113.

172. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study Group / A.G. Langenberg, L. Corey, R.l. Ashley et. al. // N. Engl. J. Med. 1999. — Vol. 341. P. 1432−1438.

173. Abdi K. IL-12: The role of p 40 versus p 75 / K. Abdi // Scand. J. Immunol. -2002. Vol. 56. -P. 1−11.

174. Abeck, D. Chronic mucocutaneous herpes simplex infection / D, Abeck, O. Brandt, M. Weichenthal // Hantarzt. 1993. — Vol. 44, N10. — P. 670−673.

175. Acyclovir in the treatment of herpetic stromal disease / J.J. Sanitato, P.A. As-bell, E.D. Varnell et al. // Amer. J. Opthal. 1984. — Vol. 98, N 5. — P. 537−547.

176. Amoils, S.P. Treatment of severe herpes keratitis with cryosurgery and immunotherapy / S. P. Amoils, G. M. G. Maier // Trans. Ophthal. Soc. UL. 1980. -Vol. 99, N1. -P. 134−140.

177. An epidemiologic study of herpes simplex virus types 1 and 2 infection in Japan based on type-specific serological assays / M. Hashido, F.K. Lee, A.J. Nah-mias et al. // Epidemiol. Infect. 1998. — Vol. 120. — P. 179−186.

178. Analisis of the IgM and IgG antibody response against herpes simplex type 1 (HSV-1) structural and nonstructural proteins / J.E. Kuhn, G. Dunkler, K. Munk et al. // J. Med. Virol. 1987. — Vol. 23, N2. — P. 135−150.

179. Armstrong, I.A. The effect of interferon in herpes simplex infections in man / I.A. Armstrong // Tex. Rep. Biol. Med. 1982. — Vol. 41, N2. — P. 571−575.

180. Attalah, A.M. Interferon enhanced human natural and antibody dependent cell-medical cytotoxic activity / A.M. Attalah, T. Folks // Int. Arch. Allergy. -1979. -Vol, N4. -P. 377−382.

181. Aurelius, E. Herpes simplex encephalitis. Early diagnosis and immune activation in the acute stage and during long-term follow-up / E. Aurelius // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1993. — N89. — P. 3−62.

182. Babu, J.S. T cell cytokine mRNA expression during the course of the im-munopathlogic diseases herpetic stromal keratitis / J.S. Babu, S. Kanangnt, B.T. Rouse // Immonol. 1995. — Vol. 154, N9. — P. 4822−4829.

183. Ballow, M. Complement proteins and C3 anaphlaxin in the tears of patienrs with conjunctivitis / M. Ballow, P. S. Donshik, L. Mendelson //Allergy and Clin. Immunol. 1985. — Vol. 76, N.3. — P. 473−476.

184. Barinsky, I.F. Herpetic infection as a secondary immunodeficiency and ways of its correction / I.F. Barinsky// Sov. Med. Reviews. 1993. — Vol. 5. — P 1−21.

185. Berman, B., Frankfort H.M. The human interferon system / B. Berman, H.M. Frankfort // Int. J. Dermatol. 1982. — Vol. 21, N1. — P. 12−18.

186. Bocci, V. Production and role of interferon in physiological conditions / V. Bocci // Biol. Rev. -1981.- Vol. 59, N1. P. 49−85.

187. Bohnke, M. A comparison of antiviral antibody titers in IgG eluted from donor ocular tissues with donor serum / M. Bohnke // BGA-Schriften. 1990. — Vol. 1. -P. 196−198.

188. Boon, R. Antiviral treatment: from concept to reality / R. Boon // Antivir. chemistry chemotherapy. 1997. — Vol. 8 (Suppl. 1), N1. — P. 5−10.

189. Boyd, B.F. Advances in herpes simplex eye disease. / B.F. Boyd // Nighligts of ophthalmology. 2000. — N5. — P. 54−58.

190. Brander, C. Modulation of host immyne responses by clinical relevant human DNA and RNA viruses / C. Brander, B. Walker // Current Opinion in Microbiology. 2000. — Vol. 3. P. 379−386.

191. Brandner, G. As the formation of herpes simplex virus (HSV) proteins interferon sensitive / G. Brandner, B. Altinkilic, M. Lipp // Zbl. Bacteriol., Microbiol. Hug. 1987. -Vol. 267, N1. -P. 119.

192. Brendan, A.L. Suspectibiliti to other antiherpes drugs of pathogenic variant of herpes simplex virus selected for resistance to acyclovir / A.L. Brendan, D. Graham // Antimicrob. Agents. Chemother. 1986. — Vol. 29, N5. — P. 894−898.

193. Bryson, I.J. Promising new antiviral drugs / I.J. Bryson // J. Am. Acad. Dermatol. 1988. -Vol. 18, N1. -P. 212−218.

194. Burdick, K.H. Herpes simplex following decompression operations for trigeminal neuralgia. Attampts to modify by local use of hydrocortisone preparations / K.H. Burdick, J.R. Haserick, W.J. Gardner // Arch. Derm. 1960. — Vol. 8, N6. -P. 919.

195. Burnet, F.M. Herpes simplex: A new point of view / F.N. Burnet, S.W. Williams // Med. J. Australia. 1969. — Vol. 1, N1. — P. 63.

196. CD4+ T-cell type 1 and type 2 cytokines in the HSV-1 infected cornea / A. Heiligenhaus, D. Bauer, M. Zheng et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1999. -Vol. 237. -P. 399−406.

197. Chang, T.W. Herpes simplex virus infection / T.W. Chang // Int. J. Dermatol. -1983. Vol. 22. -Nl.- P. 1−7.

198. Cytokine expression by human peripheral blood dendiritic cells stimulated in vitro with HIV-1 and herpes simplex virus / S. Ghanekar, L. Zheng, A. Logar et al. // J. Immunol. 1996. — Vol. 157, N9. — P. 4028−4036.

199. Cytokine expression by human peripheral blood dendritic cells stimulated in vitro with HIV-1 and herpes simplex virus / S. Ghanekar, L. Zheng, A. Logar et al. // J. Immunol. 1996. — Vol. 157. — P. 4028−4036.

200. Drug resistance patterns of herpes simplex virus isolates from patient treated with acyclovir / C. McLaren, M.S. Cheng, I. Ghazzouli et al. // Antimicrob. Agents Chemoter. 1985- Vol. 28, N6. — P. 740−744.

201. Easty, D.L. Virus disease of the eye / D.L. Easty London: Lioyd-Luke, 1985. -350 p.

202. Eberle, R. Relative titers of antibodies to individual polypeptide antigens of herpes simplex virus type 1 in human sera / R. Eberle, S.W. Mou // J. Infect. Dis. -1983. -Vol. 148, N3. -P. 436−444.

203. Einhorn, S. Interferon and spontaneous cytotoxicity in patients recliving human leucocyte interferon / S. Einhorn, H. Blomgren, H. Strander // Int. J. Cancer. -1980. Vol. 26, N4. — P. 419−428.

204. Ellison, S.A. Studies of recurrent herpes simplex infections following section of the trigeminal nerve / S.A. Ellison, C.A. Cartor, H.M. Rose // J. Infect. Dis. -1959. -N105. -P. 161.

205. Evalution of inactivation of interferon infectious HSV by host-defence peptides / B. Yasin, M. Pang, J. Turner et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000. -Vol. 19. -P. 187−194.

206. Falcon, M.G. Rational acyclovir therapy in herpetic eye disease / M.G. Falcon, // Brit. J. Ophthalm. 9 1987. — Vol. 71, N 9. — P. 102−106.

207. Follow-up interferon treatment of herpes simplex / H.W. Haverkos, G.I. Pazin, I.A. Armstrong et al. // N. Engl. J. Med. 1980. — Vol. 303, N12. &m

Заполнить форму текущей работой