Транспорт цисплатину

Транспорт цисплатина

Взаємодія цисплатину із плазматичною мембраною є першою щаблею багатостадійного процесу реалізації цитотоксичного ефекту препарату. Рівень пошкодження мембран цитостатиком залежить від текучості їхнього ліпідної компоненти, котра визначається швидкістю проходження процесів перекисного окислення ліпідів [1].

На сьогодні існують дві гіпотези поглинання препарату пухлинною клітиною. Більш аргументована гіпотеза пасивного транспорту, полягає в фактах відсутності інгібування переносу цисплатину за допомогою його структурних аналогів та проникнення цисплатину в клітину без насичення до межі його розчинності у культуральному середовищі [2]. Алі ряд вчених відстоює ідею існування активного транспортера цисплатину. У 1984 році був відкритий інгібітор синтезу протеінів бензальдегід, який послаблював цитотоксичний ефект цисплатину за рахунок зменшення його накопичення в клітині. Інший відомий інгібітор білкового синтезу — циклогексамід іншого ефекту. Це і стало основою для заключення, що бензальдегід якимось чином безпосередньо реагує із мембранним білком-транспортером, уповільнюючи таким чином проникнення цисплатину у клітину [3].

Піздніше було б знайдено, що альдегідні похідні пиридоксаль та пиридоксаль-5-фосфат також значно послаблюють цитотоксичну активність цисплатину. Відомо, що ці речовини утворюють основи Шиффа із аміногрупами на поверхні клітини. Було показано, що й бензальдегід й інші похідні інгібують проникнення цисплатину у клітину на 50% у порівнянні із контролем. Є дані про ті, що попередня інкубація клітин із інгібітором Nа/К АТФ-ази уабаіном також зменшує проникнення цисплатину у клітину на 50%. Подальші дослідження у цьому напрямі показали, що безпосередньо Nа/К АТФ-аза не є транспортером цисплатину, однак транспорт ліків Na-залежний, а також залежить від мембранного потенціалу клітини [4,5].

Розглянемо загальновживану модель акумулювання цисплатину в клітині, котра влаштовує прибічників обох гіпотез. Швидке накопичення половини цисплатину у клітині проходити за рахунок пасивної дифузії, тоді як інша половина транспортується через канали, що закриваються. Якщо активність останніх заблоковано, то можна очикувати зменшення проникнення цисплатину в клітину на 50%. Дані про регуляцію активності каналів дозволяють зробити висновок, що проходження цисплатину них регулюється каскадом реакцій фосфорилювання, що ініціюються протеінкіназою, А (РКА), протеінкіназою З (РКС) чи кальмодулінзалежними кіназами [3]. Здатність мембранонепроникних альдегідних похідних блокувати накопичення цисплатину у клітині на 50% обумовлюється реактивністю зовнішніх аміногруп білків, що формують такий канал. Тієї факт, що інгібування початкового потоку цисплатину у клітину на 50% відбувається за допомогою уабаіна, підтверджує, що повний мембранний градієнт, зумовлений Na/K АТФ-азою, важливий для роботи каналів.

Bиведення цисплатину із клітини — двохфазний процес із дуже короткою почaтковою фазою тривалістю 5 хв та более довгою кінцевою фазою [6,7]. Встановлено існування АТФ-залежного переносника цисплатину кон`югованого із глутатіоном [8,9]. Описана АТФ-залежна глутатіон-S-кон`югат експортуюча помпа (ГS-Х-помпа), що має широкий, спектр субстратної специфічності та транспортує органічні аніони, лейкотрієн С4 та інші сполуки, що несуть великі гідрофобні ділянки та хоча б два від`ємні заряди. ГS-Х-помпа виводить потенційно токсичні кон`югати глутатіон-S-платина (ГS-Pt) із пухлинних клітин, таким чином беручи доля в формуванні резистентності клітин до цисплатину [10].