Механізми клітинної резистентності на рівні цитоплазматичної мембрани

Механізми клітинної резистентності на рівні цитоплазматичної мембрани

Одним із основних механізмів клітинної резистентності до цисплатину розглядають особливості будови цитоплазматичної мембрани та прямого та зворотнього транспорту крізь неї.

Однією із особливостей пухлинних клітин, резистентних до дії цисплатину, є зменшена у порівнянні із чутливими клітинами акумуляція препарату [31,32].

Дана модель пояснює, чому так багато клітинних ліній резистентних до дії цисплатину відрізняються зменшеним накопиченням цисплатину. Мутації, що призводять до змін структури каналів чи гіперполяризації клітинної мембрани, можуть спричинити виникнення резистентного клона клітин.

Нещодавно до клітин мишиної лімфоми R1.1, резистентних до дії цисплатину були одержані антитіла, котрі реагували із глікопротеідом із молекулярною масою 200кД, гіперекспресованим на поверхні цих клітин. Кількість білка на клітинній поверхні знаходилась у зворотній залежності від акумулювання цисплатину у клітинах та корелювала із рівнем їхнього чутливості до цисплатину. Було запропоновано, що даний білок може бути аналогом Р-глікопротеіда (Pgp) й є непрацездатним каналом, що гіперекспресований на клітинній поверхні для компенсації дефектної функції [33].

У резистентних до цисплатину клітинах із підвищеним вмістом глутатіона часто спостерігається гіперекспресія ГS-Х-помпи. У цитоплазматичних везикулах таких клітин знаходиться понад кон`югатів ГS-Pt, ніж в чутливих клітинах [34]. Така внутрішньоклітинна компартменталізація ліків та продуктів їхні метаболізму також вважається одним із механізмів лікарської резистентності. У багатьох випадках резистентні пухлинні клітини відрізняються розвинутою везикулярною сіткою, що дозволяє їм просторово нейтралізувати токсини та виводити їхнього шляхом екзоцитозу.

У експериментах із використанням бутионінсульфоксиміна (BSO), інгібітора синтезу глутатіона, було б показано, що при витощенні внутрішньоклітинного глутатіона активність ГS-Х-помпи лише трохи зменшується [35]. Таким чином, ефективність транспорту ГS-Pt-кон`югатів визначається не лише концентрацією останніх, а і експресією переносника.

Останнім годиною з`явилися роботи, що засвідчують, що білок, асоційований із загальною лікарською резистентністю (MRP але й не Pgp) може функціонувати як ГS-Х-помпа [36,37]. Ця гіпотеза підтверджується таких фактів: 1) клітини, що гіперекспресують MRP секретують у культуральне середовище понад глутатіона; 2) витощення внутрішньоклітинного глутатіона за допомогою BSO запобігає виведенню ліків із клітин за допомогою MRP; 3) гіперекспресія MRP відповідає підсиленому АТФ-залежному транспорту кон`югатів ГS-Х; 4) антитіла до MRP реагують із білком із молекулярною масою 190 кБ, який може зв`язуватись із ГS-кон`югатами та лейкотрієном С4.

Таким чином, видалення із клітин комплексів глутатіон-S-платина переносниками із активністю ГS-Х-помпи є важливим механізмом резистентності, завдяки якому внутрішньоклітинна концентрація препарату підтримується на низькому рівні, що сприяє зменшенню його пошкоджуючого ефекту.