Нітрати і нітрити

Неорганічний і органічний нітрит (сполуки, що містять групи, — О—N=0) і органічні нітрати (групи, що містять —О—N02) з другої половини минулого століття застосовуються для купірування нападів «грудної жаби». Основними представниками групи нітриту є амілнітрит і натрію нітрит, а органічних нітратів — нітрогліцерин. Нітрит значно знижує артеріальний тиск, особливо при гіпертензії. Проте для лікування гіпертонічної хвороби їх не використовують, оскільки гіпотензивний ефект непостійний і нетривалий, може супроводжуватися побічними явищами (колапс і ін.). У вельми окремих випадках нітрит використовує при стенокардії для купірування больового синдрому.

Широко поширені як антиангінальні препарати органічні нітрати. У зв’язку з відмінностями в хімічній будові нітратів і особливостями їх фармакологічної дії, головним чином швидкості настання антиангінального ефекту і його тривалості, нітрати мають різне застосування. Нітрогліцерин швидко всмоктується слизистими оболонками і проникає безпосередньо в кров без первинного проходження через печінку, при цьому його ефективність не зменшується, що буває при пероральному введенні. Можливість сублінгвального (і трансбуккального) застосування нітрогліцерину має велике практичне значення. Сублінгвальні розчини і пігулки нітрогліцерину надають швидкий терапевтичний ефект і купірують напади стенокардії. Особливо швидкий ефект наступає при внутрішньовенному введенні спеціальних лікарських форм (розчинів) нітрогліцерину.

На відміну від нітрогліцерину такі нітрати, як нітросорбід, ерініт, діють при сублінгвальному застосуванні повільніше, але вони ефективніші при пероральному застосуванні. При прийомі всередину вони всмоктуються з шлунку поволі, але діють відносно тривало. Тому якщо нітрогліцерин застосовують головним чином для купірування гострих нападів стенокардії, то нітросорбід і аналогічні йому препарати — для попередження нападів і зменшення їх інтенсивності при хронічній коронарній недостатності. Останнім часом розроблені спеціальні лікарські форми нітрогліцерину (Нітрогранулонг, Сустак), ефективні при прийомі всередину і що надають пролонговану дію; призначені вони не для купірування, а для профілактики нападів стенокардії і підтримуючої терапії при хронічній ІХС і після перенесеного інфаркту міокарду.

Для цієї ж мети розроблені трансдермальні (нашкірні) лікарські форми нітратів. Спеціальними лікарськими формами є полімерні плівки, що містять нітрати (трінітролонг, дінітросорбілонг). При прикріпленні до слизистої оболонки рота вони діють відносно швидко і тривало (у міру вивільнення нітрогліцерину). Для надання швидкого ефекту розроблені також аерозольні форми нітрогліцерину (у балончиках для інгаляцій). За майже сторічний період застосування нітратів питання про механізм їх дії постійно привертало до себе увагу. Спочатку їх розглядали як міотропні спазмолітичні засоби, що безпосередньо розслабляють гладкі м’язи коронарних судин. Надалі за допомогою експериментальних досліджень було встановлено, що в механізмі дії нітрогліцерину певну роль грає його центральний гальмуючий вплив на симпатичний судинний тонус, зокрема його виборча дія на судинний компонент так званої первинної болі. (В. В. Закусов, Н. В. Каверіна).

По сучасних уявленнях, антиангінальний ефект нітрогліцерину пов’язаний в основному із загальною судинною дією препарату — розслабленням гладких м’язів периферичних судин, особливо з його веноділатірующим впливом. Тому нітрогліцерин розглядається як один з основних представників прямих (периферичних) вазоділататорів. Під впливом нітрогліцерину зменшується венозна притока крові до серця (знижується тиск в правому передсерді і в системі легеневої артерії), а також зменшується периферичний судинний опір. В результаті відбувається розвантаження міокарду, зменшується його напруга по подоланню опору викиду крові, знижуються потреба міокарду в кисні і енергетичні витрати серця. Зниження напруги на міокард сприяє перерозподілу кровотоку в міокарді на користь вогнища ішемії.

Разом із зменшенням ішемії поступово зникає больова імпульсация від ішемічного вогнища і припиняється больовий синдром. Ці властивості нітрогліцерину дають підставу застосовувати його в якості не тільки антиангінального засобу, але і засобу для лікування гострої і хронічної серцевої недостатності. Останнім часом обернена особлива увага на первинні — біохімічні механізми дії нітратів. Встановлено, що в регуляції тонусу кровоносних судин важливу роль грають фізіологічно активні речовини, що утворюються ендотелієм судин. Ендотелій продукує і виділяє цілий ряд речовин, що надають як судинорозширювальну, так і судинозвужувальну дію, зокрема простагландіни, простацикліни, тромбоксан, брадикинін, ацетилхолін і ін. За участю цих ендогенних речовин відбувається як би хімічна саморегуляція тонусу судин, істотно доповнююча функцію судинної нейрорегуляциі.

В середині 1980;х років в ендотелії знайдена ще одне раніше невідома високоактивна судинорозширювальна речовина, названа «ендотеліальний релаксируючий чинник» (ЕРЧ). Як з’ясувалося, дія цього чинника багато в чому схожа з дією нітратів. Подібно до останніх, ЕРЧ викликає активацію внутріклітинної гуанілатциклази, слідством чого є збільшення утворення циклічного гуанозін-3,5-монофосфату (цгмф), що є медіатором вазодилатації. Крім того, подібно до нітратів, ЕРЧ інгібірує агрегацію тромбоцитів, а також викликає дезагрегацію агрегованих тромбоцитів, що також пов’язане з активацією утворення цгмф. Подальшими дослідженнями була встановлена хімічна природа ЕРЧ: виявилось, що цей чинник є окислом (оксидом) азоту — N0. Джерелом утворення N0 в організмі є амінокислота — L-аргінін. Утворюючись в ендотелії, N0 диффундує в гладкі м’язи судин і приводить до їх релаксації. N0 ефективно інгібірує також агрегацію і «приклеювання» (адгезію) тромбоцитів і лейкоцитів до ендотелію судин.

Відкриття ЕРЧ і його ідентифікація з N0 з’явилися крупним внеском в розуміння механізмів лікувальної дії нітратів. Встановлено, що в організмі органічні нітрати частково перетворюються на нітрит і група N0 вивільняється. Вважають, що спазм коронарних (і інших) судин може бути пов’язаний з недостатнім утворенням ендотелієм ендогенного N0 або посиленням його деструкції. Органічні нітрати поповнюють в цих випадках резерви N0 в стінках судин. Таким чином, вони можуть певною мірою розглядатися як «донатори» NO. Окисел азоту грає важливу роль в регуляції функцій не тільки серцево-судинною, але і інших систем організму (травною, нервовою і ін.), процесів імунітету і ін. Оксид азоту є вельми нестабільною сполукою, він швидко інактиівуєтся в організмі (протягом 6—50с) під впливом кисневих радикалів. Тому вважають виправданим одночасне застосування з нітратами антиоксидантів (наприклад, токоферола ацетату).

Дія нітратів не обмежується впливом на коронарні судини, вони викликають розширення інших кровоносних судин (судин мозку, судин черевної порожнини). Крім того, вони надають спазмолітичну дію на м’язи жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, сечоводів, матки, бронхів. У якому ступені дія на гладкі м’язи цих органів пов’язана з ефектами N0, поки недостатньо відомо. У «чистому» вигляді (як хімічна речовина) окисел азоту відносно високотоксична. У організмі вона утворюється, проте, в «фізіологічних» кількостях (квантами) і швидко метаболізує. З лікарських засобів вивільняється також в невеликих кількостях. Проте можливість побічних ефектів, пов’язаних з N0, не можна не враховувати при вивченні і створенні нових лікарських засобів, вивільняючих N0 або таких, що стабілізують ендогенний N0 в організмі.