Грипп: нові методи профілактики та лечения

Респираторные інфекції Грип: Нові методи профілактики та лечения.

John J. Treanor, MD, University of Rochester, Rochester, NY, William P. Glezen, MD, Baylor College of Medicine, Houston, and Keith P. S. Reisinger, MD, MPH, Primary Physicians Research, Pittsburgh.

Infect Med 19(2):66−71, 2002. © 2002 Cliggott Publishing, Division of SCP Communications.

Краткое утримання і запровадження Стислий зміст Дедалі більше важчі епідемії грипу Сполучених Штатів і перенесення вірусу грипу різними видами птахів створюють реальну можливість пандемій у майбутньому. Проте, поява живої вакцини проти грипу і neuraminidase inhibitors, нового класу антивірусних препаратів, поліпшив наші можливості у профілактиці та лікуванні грипу. Раннє діагностування грипу важливо, так як лікування має бути розпочато якомога швидше, щоб бути ефективним. Запровадження Грип — захворювання, яке викликає постійного імунітету, тому профілактика вимагає не меншого уваги, ніж раннє діагностування і лікування. Перспективи зменшення сили майбутніх епідемій пов’язані з приходом доступною живої вакцини і нового класу антивірусних препаратів, neuraminidase inhibitors (NAIs). Нині доступні вакцини можуть зменшувати ускладнення в таких дітей і дорослих. Нова жива ослаблена вакцина може стати ще сильніше зменшувати захворюваність в дітей віком або за високому ризик зараження. NAIs забезпечують ефективне і добре переноситься лікування грипу Проте й B і запобігають вторинні ускладнення. Турбота навколо епідемічним закономірностям і клінічним ознаками у різних вікових групах — ключі до раннього втручанню. У статті ми розглядаємо характеристики вірусу грипу, основи діагностування й підвищення ролі вакцин грипу і антивірусних агентів профілактики і лікування гриппа.

Характерные особливості вірусу гриппа Механизм зараження вирусом Как показано на Илл. 1, вірус грипу містить 2 важливих поверхневих білка, hemagglutinin (НА) і neuraminidase (NA). Зараження починається, коли молекула ПХЕ приєднується до багатим сиаловой кислотою гликопротеинам на поверхні клітини, полегшуючи вхід у клітину у вигляді эндоцитоза. [1] НА також індукує сплавлення мембрани клітини, і липидной оболонкою (капсида) вірусу грипу, дозволяючи вмісту капсида поринути у цитоплазму клітини. Синтезований у клітині вірусний геном рухається назад, до клітини. Там він залишає клітину з нового капсиде, утвореному з мембрани клітини, але цьому має передувати отшнуровывание майбутнього капсида від поверхневих гликопротеиновых рецепторів, які містять сиаловую кислоту. Вірус виконує це дію з допомогою NA, ферменту, який отщепляет сиаловую кислоту від поверхневих рецепторів і функціонально інактивує їх. Після цього вірус здатний поширюватися між клітинами (в іншу клітині). [1] третій білок капсида — відомого як, білок М2 — викликає вивільнення вірусного геному з капсида, дозволяючи йому поринути у ядро клітини, де відбувається реплікація. Число (фигура) 1. Вірус грипу містить поверхневі білки neuraminidase, hemagglutinin, і M2, котрі грають ключові роль інфікуванні і поширенні вірусу від клітини до клітини. Antigenic перебудови і Імунітет Стійкість до вірусу грипу залежить від імунної системи на НА і NA. Проте, гени тих 2 поверхневих білків дуже непостійні; вони піддаються постійної зміни у відповідь стійкість населення. НА, в частковості, змінює свої antigenic характеристики, настільки часто, що достатньо індивідуумів має антитіла до цього. Вірус грипу також має сегментированный геном, що перевагою при виробництва вакцини, що це дозволяє швидко отримувати очікувані перебудови геному вірусу. Але перебудови можуть також відбуватися в природі, ведучи до появи нових епідемій. Якщо людський вірус взаємодіє зі пташиним вірусом, у яких 12 типів НА, яких в людей. Наприклад, результатом може бути поява нового вірусу грипу, до якому існує ніякого імунітету. Різновиду грипу Рис. 2 ілюструє сучасну систему класифікації для вірусу грипу. Перший фрагмент — тип грипу (A, B, чи З). Він супроводжується назвою місця походження специфічної культури вірусу, числа послідовностей культури (ДНК?), і два-три роки виявлення. Позначення вірусів грипу типу До того ж включає позначення для типу НА і NA. Фактично, всі віруси грипу, знайдені у Сполучені Штати в 1999;2000 роках були типу A/Sydney (H3N2). Рис 2. Класифікація вірусів грипу включає позначення типу, походження, культуру, числа послідовностей, й близько року виявлення. позначення для вірусів грипу типу До того ж включають позначення для hemagglutinin і neuraminidase. Смертність і Захворюваність Екстраполяції загальної смертності від пневмонії і грипу в 122 містах (по даним CDC) дозволяють припустити, що кожна з недавніх епідемій грипу була причиною по крайнього заходу 30,000 смертей. [2] На кожну пов’язану з грипом смерть, доводиться від 10 до 15 госпитализаций [1] і південь від 1000 до 1500 обертань у заклади охорони здоров’я. [3] У 4-летнем аналізі госпитализаций нічого для будь-якого гострого дихального условия (состояния), яке сталося всюди повного року, включаючи астму і хронічну перешкоджає легеневу хвороба (COPD), грип, був найбільш общий (обычен) пов’язана дихальна вірусна інфекція, зі сферою дії, найвищої серед дітей шкільного віку (21? І молоді дорослі (20?. [4] CDC дані вказують що норму (разряд) госпитализаций для пневмонії між людьми старше ніж 65 років, збільшених 50? З 1985 до 1995, з приблизно 685,000 госпитализаций в 1995. [5] смертність не збільшувалася, проте, пропонуючи, що пацієнти відповідали на обработку (лечение). Діагноз Ранній і точний діагноз грипу полегшує відповідну терапію з антивірусними агентами, що їх начаты (введены) не більше 48 годин початку ознак. Точний діагноз також допомагає ідентифікувати у вищому ризик ускладнень, на кшталт тих 50 років і старший; резиденти коштів обслуговування «довго називають заботу (осторожность) »; і дорослі й діти, хто має хронічні легеневі, серцево-судинні, чи метаболічні заворушення. Діти і підлітки, хто отримують довгострокову терапію аспірину і - у небезпеці для Reye синдрому по тому, як інфекція грипу і вони у другому чи третьому триместрі вагітності протягом сезону грипу — інші групи за вищого ризик. [6] Точний діагноз може зменшувати який відповідає використання антибіотиків і уникати непотрібних процедур випробування в всіх пацієнтів. Признаки (подписи) і Признаки Стол 1 список найбільш общие (обычные) признаки (подписи) та ознаки грипу. [6] Однією з ознак грипу у дорослих — швидке початок ознак: лихоманка, кашель, біль голови, і myalgia мають тенденцію відбуватися в межах перших 12 годин. Збуджене горло, тоді як общее (обычно), є взагалі серйозним. Фотобоязнь було видно у деяких епідеміях, і conjunctival запровадження, і розривання може також відбуватися. Тріада кашлю, лихоманки, й виснаження високо прогнозуюча з грипу в людях середнього віку. [7] клінічна картина істотно різна у дітей. Як Фігурують 3, вказує, майже 90? З дітей представляють з лихоманкою і rhinitis. [7] Приблизно 40? Майте блювоту і діарею, що є надзвичайно незвичайній у дорослих. Atypical признаки (подписи) і ознаки також відбуваються часто в кволому похилому, у цьому, кого втома, беспорядок (замешательство), і певне носова перепона є часто єдиними ознаками. [1] Фізичні результати взагалі корисні. Приблизно дві третини пацієнтів будуть переведені мати деяке pharyngeal запровадження і носове скупчення. Приблизно чверть покаже незначительный (младший) градус (степень) потиличного adenopathy, і зажадав від 1? До 5? Буде мати признаки (подписи) дешевше дихальної інфекції трактату. [7] найважливіший діагностичний виклик диференціює грип від гострих дихальних хвороб, викликаних іншими вірусами, переважно rhinoviruses. Стіл 2 порівнює суттєві особливості кожного. [8] Число (фигура) 3. Частота признаков (подписей) і ознак у дітей з грипом. (Від Kilbourne редактора. Грип. 1987. [7]) Діагноз Підтримки Спалахів Співтовариства, коли керівники служби охорони здоров’я підтверджує спалах грипу, котрі мають лихоманкою, болями мускула, і кашлем найімовірніше, матиме грип. CDC забезпечує щотижневі повідомлення спостереження щодо пневмонії та банківської діяльності грипу в 122 містах у Сполучених Штатах як частину спільного зусилля з Світовий Системою Стража Організації охорони здоров’я. Цю систему спостереження контролює глобальну діяльність грипу, щоб визначити, який напруги вірусу в час поширюють. Цю інформацію доступна через CDC систему інформації голоси як і її ділянку Ткани (сети) (http: // internet Оскільки CDC дані спостереження засновані на добровільному повідомленні, де вони забезпечують фактичні нормы (разряды) інфекції. З іншого боку, багато державний і відділи здоров’я графства роблять місцеве спостереження грипу. Діагностичні випробування Діагностичні випробування типово не необхідні робити індивідуальний клінічний діагноз грипу. Проте, є підстави корисними у світі ідентифікації початку чи кінця спалахи чи підтвердження діагноз грипу в пацієнтів з atypical уявленнями, типу слабенького літнього чи немовлятами. Випробування може також бути корисно в критично хворих пацієнтів. Кілька швидких випробувань грипу, які виявляють живої грип вірусні чи вірусні компоненти, нині доступні. Ці випробування пропонують хорошу чутливість та специфіку і швидкий сприятливий поворот по розумної вартості. Широке клінічне використання швидких випробувань грипу було утруднено відповідно до інструкціями, які обмежили випробування до Клінічного Лабораторній Акту Удосконалення (CLIA) — схвалені лабораторії, але нещодавно CLIA вимога було відхилено для 2 з випробування. Різна політика компенсації компаніями страхування здоров’я випробування амбулаторного хворого також перешкоджала використанню швидких випробувань грипу. Нормы (разряды) Щеплення Запобігання Хвороби і Відповідь первинний метод для запобігання грипу — щеплення. Більш ніж 65? З дорослих більш як вік 65 років отримують імунізацію, [9] як і більшість резидентів коштів обслуговування хронічної заботы (осторожности). Проте, адже більшість цих пацієнтів має иммунные (свободные) системи «в віці «, вони відчувають оптимальний у відповідь вакцину. Хоч як дивно, нормы (разряды) імунізації є дуже низькими у населення, ймовірній, щоб випробувати найбільший градус (степень) захисту від щеплення: лише 30? З пацієнтів великий ризик під віком 65 років отримують вакцину грипу. [10] Вочевидь, нормы (разряды) імунізації повинні бути збільшені в пацієнтів великий ризик під віком 65 років, особливо ті з серцевої чи дихальної хворобою. І це обов’язково й безпечно імунізувати жінок по-друге і третіх триместрах їх вагітностей, як і домашніх контактів пацієнтів великий ризик і у засобах обслуговування охорони здоров’я, хто повторили контакти з цими пацієнтами. [10] Консультативний Комітет із Методам Імунізації CDC недавно понизив його універсальну рекомендацію щеплення, аби включити всіх дорослих 50 років і старший. [10] Пристосована холодом вакцина потік схвалив вакцину, складається з antigens від inactivated вірусу. Велике і дослідження пристосованої холодом вакцину грипу, доводиться, надзвичайно багатообіцяючий. Пристосована холодом вакцина була розвинена зростанням грипу і B віруси в прогресивно пониженных (более низьких) температурах, це тільки був размножено ефективно в 3.8°C (25°F). Цей вірус тоді переразличный з диким вірусом, щоб зробити доречний вірус вакцини, що забезпечить індивідуумів поверхнею antigens для вірусу дикого типу і генів послаблення від зменшеного вірусу донора. Інфекція із живим, зменшений вірус закінчується mucosal сталістю, клітинної сталістю, і відповіддю антитіла сироватки. [11] пристосовані холодом віруси вакцини genetically стійкі не з готовністю що передаються. Живий, зменшена вакцина видалася, щоб бути безпечної, immunogenic, й високо ефективної у дітей та здоровою, робочих дорослих. [11,12] Це можна давати носовими брызгами (аэрозолем), щоб полегшити прийняття дітьми та інші пацієнтами. Intranasal вакцина — хорошо-подходящие малі діти через її невимушеності адміністрації. У вивченні мультицентра пристосованій холодом вакцини грипу в здорових дітей, у дітей віком із 15 до 71 місяці, одержувачі вакцини мали 30? Скорочення сфери дії гарячкових otitis засобів проти placebo одержувачами (P < .01), як і 29? Скорочення сфери дії будь-який гарячковою хвороби з допомогою антибіотика супутнього обставини (P < .001). [11] Занятия (изучения) мають у зараз у процесі вироблення підтримати рекомендації щодо його використання. Антивірусні Агенти Старші Агенти Амантадин і rimantadine є 2 структурно пов’язаними агентами, чий антивірусна діяльність проти вірусу грипу залежить від заборони діяльності M2 білка. Оскільки грип B вірус має різний тип M2 білка, amantadine і rimantadine ефективний лише проти грипу вірус. Обом агентам показали, щоб бути порівняно ефективними у профілактиці та обработке (лечении) грипу інфекція у дорослих. [10] Амантадин схвалений для обработки (лечения) і профілактики в дітей, у 12 місяцях у віці і старший. Rimantadine схвалений для профілактики, але з для обработки (лечения) у дітей. Обработка (лечение) з цими наркотиками (лекарствами), розпочатими рано в хвороби може зменшувати тривалість ознак, включаючи лихоманку, і полегшувати швидше повернення до нормальних діям. Амантадин може бути зв’язаний з CNS токсичністю, [10] і пацієнтами, хто беруть цей препарат (наркотик), може відчувати конфискации (приступы). Через його знаменно різного pharmacokinetic профілю, rimantadine пов’язані з меншою кількістю CNS ефекти. Обидва агенти можуть заподіювати помірні побічні ефекти ДЖИ-АЙ у деяких пацієнтів. [10] Одне з великих предприятий (беспокойств) з тими 2 агентами — розвиток опору, особливо що вони використовуються prophylactically. У вивченні, сообщенном в 1992, amantadine керувався резидентам приватного санаторію для «профілактика контакту. «Тобто якщо це давалося незачепленим людям протягом безлічі тижнів після відкриття спалахи грипу у приватному санаторії. [13] Люди з симптоматической хворобою також отримали обработку (лечение), без зусилля, щоб ізолювати обращаемых (обращенных) пацієнтів від тієї профілактики отримання. Приблизно 7 днями по тому, як випадок індексу обращал (обращаемый, обращенный) з amantadine, пацієнти, отримують профілактику досвідчена передача вірусу, який довів повністю стійким до amantadine. Опір постає як единственная (отдельная) мутація пункта (точки) у вірусі, що цілком скасовує обов’язкову способность (вместимость) будь-якого препарата (наркотика) без будь-якого ефекту на передачу хвороби до сприйнятливою контактам. [14,15] Neuraminidase Inhibitors неефективність amantadine і rimantadine в грип B заразні хвороби та їх асоціація з клінічно істотним опором запалили пошук кращих способів поводження з грипом. Одне з перших кроків вперед був здатність кристалізувати NA молекулу і безпомилково визначати її атомну структуру. Було тоді можливо проектувати і синтезувати inhibitors, пов’язуваних із amino кислотами в NA молекулі, що є обов’язковими до її функції. Зміна в навіть 1 з цих amino кислот типово пов’язується зі знаменно зменшеній NA діяльністю. З іншого боку, бо ці amino кислоти життєві до функції ферменту, вони збережені серед NAS вірусів грипу. [16] Це і все напруги грипу і B віруси як і avian віруси грипу, які можуть бути потенційні прабатьки загальної інфекції. NAIs, тому, представляють перший клінічно ефективних агентів, які пропонують діяльність проти обох грипу і B віруси, включаючи всі 9 відомого NAS грипу вірус. Обработка (лечение) з NAIS дуже рідко викликає стійкі віруси. [16] Проте, можливо зробити NA мутації до лабораторій, які зіштовхуються з закріпленням що забороняє агентам. Оскільки ці мутації відбуваються у фермент обов’язковий ділянку скоріш ніж antigenic ділянки зовнішньому боці ферменту, де вони зачіпають antigenic способность (вместимость) NA.

Zanamivir і Oseltamivir 2 схвалив, NAIS — zanamivir і oseltamivir. Zanamivir — аналог sialic кислоти, керованої через ингаляцию. Oseltamivir — усний про-препарат (наркотик) GS-4071, transitionstate аналог sialic кислоти. Обидва агенти пропонують такий же в vitro антивірусної діяльності при концентраціях далеко нижче, ті досягли з рекомендовані дрімаючими режимами. [17] Обработка (лечение) У клінічних испытаниях (судах) у дорослих, обидва zanamivir [18] і oseltamivir [19−21] знаменно зменшила час до полегшення ознак грипу, повна тривалість хвороби, і часу до поновленню нормальних дій коли з порівнянню з placebo. Серединна час до полегшенню всіх головних ознак було 1 день (20? Коротше в 88 пацієнтів грипу дане супутнє обставина усно, яке вдихають і intranasal zanamivir (P = .02) і 85 пацієнтів, даних лише вдыхало zanamivir (P = .05) по порівнянню з 89 даними пацієнтами placebo. [18] Обидва intranasal і усно вдыхающиеся форми zanamivir керувалися, оскільки грип зазвичай втягує нижчий дихальний трактат. Серед 85 гарячкових пацієнтів, хто почалися, zanamivir обработка (лечение) не більше 30 годин від початку ознаки, серединна час до полегшенню головних ознак була 3 дня скоріш ніж у 45 даних пацієнтів placebo (P = .02 у цій групі, вдихав zanamivir тільки і P .01 у цій групі обидва intranasal і вдихав форми). [18] Обработка (лечение) з oseltamivir знаменно зменшила серединна час до повного полегшення ознак до 43 годинах (37? P = .02) і 47 годин (40? P = .01) в 226 дорослих пацієнтів, обращаемых (обращенных) не більше 24 годин початку ознаки з 75-и 150 дозировками мг, відповідно. [22] Oseltamivir зменшив повну тривалість хвороби більш ніж 30? (N = 245, P = .006) проти placebo (n = 129). [20] Обидва oseltamivir і zanamivir зменшили норму (разряд) клінічно очевидних ускладнень, типу otitis засобів, sinusitis, бронхіту, і пневмонії, приблизно 50? [18,20] У дітях, oseltamivir також знаменно зменшив серединна час до полегшення ознак 36? (4.2 дні, у даних пацієнтів placebo [n = 235] проти 2.6 днів, у даних пацієнтів oseltamivir [n = 217], P < .0001) на затвердженої Канадської Гострою Дихальної Інфекції і Масштабі Грипу. [23] І це зменшило сферу дії нових случаев (дел) otitis коштів інформації 44? (26 [12? З 217 проти 50 [21? З 235 в placebo групі) і використанні антибіотиків 31? (68 з 217 проти 97 з 235, P = .03) в педіатричних пацієнтів. [23] Опір oseltamivir знайшли в маленькому відсоток від дітей і дорослих наприкінці терапії, але ці не змінювало ефективність препарата (наркотика). Профілактика Два двойной-слепой, placebo-управлял, randomized, испытания (суды) мультицентра вивчили використання oseltamivir для сезонної профілактики в здорових непривитых дорослих. [19,21] Одне вивчення показувало, що 75 мг oseltamivir или (любой) якось чи дважды (вдвое) щодня протягом 6 тижнів знаменно понизив сферу дії клінічного грипу. [21] У цій вивченні, zanamivir вдихав якось щодня протягом 4 тижнів для сезонної профілактики також знаменно понизив норму (разряд) клінічно і підтверджений лабораторією грип. [24] Zanamivir також навчається для профілактики у дітей віком від 5 до 12 років, осіб похилого віку, і пацієнтів великий ризик. Oseltamivir схвалений для профілактики у дорослих і підлітків 13 років і старший. У вивченні сезонної профілактики в літніх резидентах кваліфікованих приватних санаторіїв, oseltamivir зменшив сферу дії клінічного грипу від 4.4? (12 з 272) для placebo групи до 1? (2 з 205) для oseltamivir групи. [25] Oseltamivir також зменшив сферу дії клінічного грипу у домашніх контактах случаев (дел) індексу від 12? (24 з 200) в placebo групі до 1? (2 з 205) в цій групі oseltamivir як профілактика. [26] Нудота Побічних ефектів відбувається у приблизно 10? З людей, беруть oseltamivir і типово пов’язується з узяттям препарата (наркотика) на порожньому животі. [27] Люди, хто рвуть перша доза oseltamivir, можуть продовжувати брати препарат (наркотик), але з повинні замінити дозу, яка рве, негайно беручи іще одна. Всі інші несприятливі події, повідомлені в клінічних судах над oseltamivir відбулися з частотою, що з цим помічений з placebo. [19] Активна терапія була пов’язані з будь-яким клінічно суттєві изменения (замены) в цінностях лабораторного випробування. Zanamivir також, виявилося, добре допускаються в клінічних испытаниях (судах), зі сферою дії несприятливих подій, порівняних з таким placebo. [19,24] Bronchospasm стався у 1 з 13 пацієнтів із помірним, аби знизити астму, вивчену на стадії 1 испытание (суд). [28] У другому суді над пацієнтами з астму чи COPD, номер (число) пацієнтів, хто відчули, зниження примусовому expiratory объеме (издании) один другий чи пікової норме (разряде) потоку було понад в zanamivir-обращаемой групі ніж у placebo групі. [28] через цих результатів та всіх наступних повідомлень постмаркетинга, zanamivir повинен використовуватися із застереженням в пацієнтів провідною хронічною хворобою легкого при условиях (состояниях) належного контролю та прихильної заботы (осторожности), включаючи готовий доступом до короткому дії bronchodilators. Пацієнти повинні припинити препарат (наркотик) і укладати контакти з їх лікарем, якщо вони розвивають труднощі в подиху. [10] немає жодної відомий клінічно істотних взаємодій препарата (наркотика), що з будь-яким zanamivir чи oseltamivir. Ознаки Oseltamivir є такі для обработки (лечения) нескладного грипу у дорослих і дітей, 1-летних і старших. Для дорослих, стандартна дозування oseltamivir — одна капсула на 75 мг дважды (вдвое) щодня протягом 5 днів, які починаються не більше 2 днів початку ознак грипу. Дітям 1-летние і старші і дорослі пацієнти, хто можуть ковтати капсулу, oseltamivir, доступні як усна припинення, з дрімотою заснованого на вазі органа (тела) пацієнта. Ніяке врегулювання дозування не необхідне geriatric пацієнтів. Zanamivir вказано для обработки (лечения) дорослих та дітей 7 років і старший. Рекомендована дозування zanamivir — 10 мг (2 інгаляції) усно дважды (вдвое) щодня протягом 5 днів, починаючись не більше 2 днів ознак. Препарат (наркотик) ні вивчений в geriatric пацієнтів. Ні один (никакой) агент ні відповідно вивчений в пацієнтів з дисфункцией печеночника. Zanamivir не був відповідно вивчений у дітей молодший, ніж 7 років, і oseltamivir ні відповідно вивчені в педіатричних пацієнтів більш молодо ніж 1- літній Признаки (подписи) Класика Столів та ознаки грипу Бистре початок ознак Лихоманка (температура зазвичай > 37.7°C [100°F]) Непродуктивна Головний біль кашлю Myalgia Відповідає і/або потіє Збуджене горло Потенційно серйозний, постійний недуга Substernal чутливість, фотобоязнь, і очні проблеми Від Cox NJ, Fukuda K. Инфицируйте Dis Clin, північ. 1998. [6] Признаки (подписи) та ознаки грипу проти холодних Признаков (подписей) і Почала Холода Грипу ознак Раптова Поступова Лихоманка Характерно високо, тривалість 3 чи 4 дня Незвичайний Частий Кашель, рано на початку, часто отмечаемом, іноді mucoid Менш частий, менш серйозний, згодом у головний болю початку Видатний Общий (обычный) але не выводящий з експлуатації Myalgia Звичайний, часто серйозна Невелика Втома чи слабкість Можуть тривати до від 2 до 3 тижнів Помірковане Надзвичайний виснаження Ранній і видатний Рідкісний дискомфорт Груди (сундука) Общий (обычный) Незвичайний Душний ніс Іноді ознака Ознаки, чихающий Іноді ознака Ознаки горло Рани Іноді Збуджене чи незграбне горло типово перший відзначений ознака Пристосований від Національного Інституту Алергії і Інфекційних Хвороб. 1999. [8].