Система HLA і інфекційні заболевания

1. Будова головного комплексу гістосумісності HLA.

1.1. Відомості про будову комплексу гістосумісності HLA.

1.2. Структура антигенів HLA.

1.3. Методи досліджень антигенов.

1.4. Біологічна роль системи HLA.

2. Система HLA і інфекційні заболевания.

2.1. Теорії і гіпотези, в яких розтлумачувалося механізми асоціації системи HLA з заболеваниями.

2.2. Основні методи вивчення зв’язок між антигенами HLA і різними заболеваниями.

2.3. Інфекційні заболевания.

Заключение

.

Список сокращений.

HLA — Human Leukocyte Antigen.

ГРВІ - гострі респіраторні вірусні инфекции.

ОСЛ — гострий стенозирующий ларингит.

ОСЛТ — гострий стенозирующий ларинготрахеит.

ОСЛТБ — гострий стенозирующий ларинготрахеобронхит.

РНК — рибонуклеиновая кислота.

Н-2 — система антигенів гістосумісності у мышей.

Ir — Immune response — гени імунного ответа.

HBsAg — антиген-возбудитель гепатиту В.

Введение.

Розвиток медицини на певному етапі показало залежність процесів, які протікають в організмі від особливостей генетичного будівлі. Як, закономірність цих процесів закладена й у структурі молекули ДНК. Вивчаючи такі закономірності, можна прогнозувати захворювання, визначати ризик та схильність до цього захворювання, розробляти профілактичні заходи. Дуже поширеними захворюваннями є інфекційні, тому їх вивчення має значне практичне застосування. У цьому роботі вивчається залежність наявності тих чи інших сукупностей генів й низки інфекційних захворювань.

Відкриття як дослідження системи гістосумісності людини HLA (Human Leukocyte Antigen — людський антиген лейкоцитів) одна із найважливіших досягнень медицини і біології сучасності. Знання у цій галузі накопичуються з надзвичайною швидкістю. Так, перший антиген системи HLA-MAK — було відкрито 1954 р. Доссе, а час вже встановлено понад 100 антигенів. Система HLA є одним із найбільш вивчених серед складних генетичних систем людини. Настільки швидкі темпи накопичення знань обумовлені значенням вивчення даної системи на вирішення дуже важливих проблем медицини, як трансплантація органів прокуратури та тканин, боротьби з онкологічними і аутоімунними захворюваннями.

Останніми роками було встановлено, що систему гістосумісності бере особисту участь в регуляції імунної системи, і держава сама гени імунної системи входять до складу цією системою чи тісно пов’язані з ним. Сформувалося також представлення про роль антигенів системи HLA у розвитку кооперативного імунної системи і підтримці імунологічного гомеостазу загалом. [1].

1. Будова головного комплексу гістосумісності HLA.

1.1 Відомості про будову комплексу гістосумісності HLA.

Методом хромосомної гібридизації встановлено, що систему HLA локалізується на короткому плечі 6 аутосомной хромосоми человека[27].

Схематично будова системи HLA представлене мал.1. Розмір комплексу HLA становить 2 сантиморгана (одиниці рекомбінації). Лінійна послідовність і відстань між локусами представлені у kb (тисячах пар нуклеотидних послідовностей).

Молекулярні класи HLA-региона — молекули, кодируемые HLA-областью, розділені втричі класу: I, II і III. Молекули I класу — HLA-A, HLA-B і HLA-C — кодуються трьома окремими парами генних локусів. Антигени I класу, вперше знайдені на лейкоцитах (звідси термін HLA), экспрессируются (синтезуються і виводяться на клітинну поверхню) майже переважають у всіх тканинах (продукт четвертого локусу I класу, HLA-G, экспрессируется лише у трофобласте). Молекули I класу відіграють істотне значення при розпізнаванні антигену цитотоксическими T-клетками (CD8). Молекули II класу кодуються трьома або як генними локусами (DR, DP і DQ). HLA-DR антигени відомі й як Ia антигени за аналогією з антигенами імунної системи у мишей.

Останнім часом особливу увагу дослідників приваблює область HLA-D, оскільки, очевидно, що ця область включає гени імунної системи людини (IR — гени), і, можливо, супрессивный ген (ISген).

О 6-й хромосомі між генами I і II класів перебувають гени, які кодують молекули III класу (куди входять чинники комплементу 2, 4a і 4b) і цитокины TNF? і TNF?. [2].

Структура комплексу HLA є досить компактній, що навіть пояснюється щодо рідкісна частота рекомбінацій. У комплексі HLA міститься близько 105−106 генів, тобто. приблизно 1/1000 загального генофонду людини. [1].

1.2 Структура антигенів HLA.

Продуктами системи HLA є антигени I і II класів. До I класу відносять антигени HLA локусів A, B, З, а до II — продукти області HLA-D. Цей поділ грунтується на відмінності у тому біохімічному будову, отже, і функціональних властивості.

нтигены I класу явяются мембранными гликопротеинами, які з двох частин: глигозилированной полипептидной важкої ланцюга (см. рис.2) з молекулярної масою 44 000 і ?2-микроглобулина з молекулярної масою 12 000. Молекули HLA II класу також є гликопротеинами (див. рис.3), але складаються з цих двох нековалентно з'єднаних ланцюгів ??і?? з молекулярної масою 34 000 і 29 000 відповідно. [3].

Антигени I класу містяться на всіх клітинах органів прокуратури та тканин організму, включаючи тромбоцити і стовбурні гемопоетичні клітини. Антигени II класу мають більш обмежений поширення, вони виражені переважно на макрофагах, В-лимфоцитах, активованих Т-клетках і клетках-предшественниках гемопоэза [6, 7].

1.3 Методи досліджень антигенов.

Визначення лекоцитарных антигенів нині ввозяться основному з допомогою микролимфоцитотоксического тесту з допомогою спеціальних антисывороток до антигенів HLA. Клінічно необхідна достовірність ідентифікації антигенів вимагає, щоб визначення кожного антигену проводилося «батареєю» антиHLAсироваток. Джерелами антисывороток до антигенів системи HLA можуть бути: 1) Жінки, які відбуваються природну імунізацію антигенами плоду під час вагітності; 2) Волонтери, котрі піддавалися спрямованої штучної імунізації тканинами з певній антигенної специфічністю; 3) Особи, отримували з різних причин численні гемотрансфузии. 1].

1.4Биологическая роль системи HLA.

HLA виконує на організмі важливі біологічні функції. Спочатку вважали, що HLA має лише безпосередній стосунок до трансплантації органів прокуратури та тканин. Справді, накопичені дані про трансплантації аллогенной нирки й інших органів з урахуванням антигенів гістосумісності дають підстави вважати цей комплекс головним у розвитку трансплантационных реакцій [7,8,9].

Подальші дослідження переконливо показали, що біологічний роль HLA значно ширшим. Починаючи з 1975 року, отримані важливі даних про зв’язку системи HLA з появою і перебігом різноманітних захворювань. З допомогою HLA-типирования вдалося підтвердити спільність деяких розладів чи по-новому підійти стосовно питання про їх класифікації. Зроблено важливий висновок, що у людини існують різні групи антигенів HLA ассоциируемых із захворюваннями. Окремі пов’язані з резистентності чи, навпаки, з сприйнятливістю, і навіть з термінами виникнення хвороб, інші з гостротою їхньої течії і, нарешті, треті - з тривалістю больных. 10,11,12].

2. Система HLA і інфекційні заболевания.

Проблема визначення генетичних ознак сприйнятливості до захворювань є одним із які ведуть у сучасної імунології і иммуногенетике. Зусилля дослідників, здійснюють пошуки у цьому напрямі, увінчалися що завдяки відкриттю генів з так званого «імунної системи» і тканинної сумісності. Винятковий поліморфізм системи HLA викликає думка про її ролі як своєрідного захисту від чужорідних агентів в організмі, зокрема мікробного і вірусного походження. Саме тому з приходом типирующих сироваток почався інтенсивний пошук взаємозв'язків між антигенами HLA і хворобами. На той час було сформульовано гіпотези, в яких розтлумачувалося механізми можливої асоціації системи HLA із захворюваннями, зв’язок генів HLA коїться з іншими генами, зокрема з генами імунної системи. [1].

2.1. Теорії і гіпотези, в яких розтлумачувалося механізми асоціації системи HLA з заболеваниями.

Рецепторная теорія. Відповідно до цієї теорії, антигени HLA може бути своєрідними рецепторами для патогенних вірусів, до яких можуть прикріплюватися і пошкоджувати клітину. Моделлю для перевірки цієї гіпотези послужило дію вірусу на нормальні фибробласты і соматичні гібридні клітини. Відомо, що з соматичної гібридизації клітин людина — миша відбувається поступова втрата хромосом клітин людини, зокрема хромосоми С6, де розташовані гени HLA. Вихідні фибропласты людини чутливі до полиовирусу II, Коксаки В3 і вірусу Відлуння, а клітини мишей резистентны до них. Після схрещування клітин реплікація вірусу повинна була як втрати антигенів HLA, і після неї. Ще одним фактом, суперечить рецепторной теорії, і те, деякі віруси, наприклад віруси кору, можу викликати захворювання у будь-якої людини. Ці дані свідчать, що антигени системи HLA є рецепторами для вирусов.

Теорія молекулярної мімікрії. Мікроорганізми у процесі еволюції приобретаютв структурі своїх оболонок детермінанти, мають молекулярне схожість із тканинними антигенами людини, що зумовлює зниження імунологічного відповіді макроорганизма на вплив мікроба чи вірусу. Через війну США можуть безперешкодно проникати всередину організму, що викликати патогенне дію. Здатність збудника хвороби маскуватися під антигени макроорганизма отримав назву антигенної, чи молекулярної, мімікрії. З метою встановлення перекрестно-реагирующих антигенів прокуратура вивчила різні види мікробів. Спеціальними тонкими серологическими методами встановили, деякі мікроби, наприклад клебсиеллы, знижують титр специфічної активності сироваток проти антигену HLA-В27.

Якщо дотримуватися теорії мімікрії, можна казати про доминантном характері наслідування генів, відповідальних за сприйнятливість до хвороби. Сімейні дослідження підтверджують это.

Модифікація антигенів HLA вірусами. Вважають, що у певних умовах вірус здатний модифікувати, тобто. змінювати, антигени HLA. Через війну підвищується чутливість клітини до токсину чи неопластическим змін. У результаті модифікації антигенні структури HLA можуть піддаватися дії иммунокомпетентных клітин хазяїна, тобто. не розпізнавати їх як свої власні, що простежується включення вірусного геному лише на рівні гена HLA чи його дії на РНК. Дане явище може з’явитися лише за виборчої локалізації вірусу в тканинах, наприклад вірусу гепатиту У у печінці. Цю гіпотезу поки не можна відкинути, а й довести видається возможным.

Зв’язок генів HLA з генами імунної системи. У дослідженнях, проведених на мишах, засвідчили, що гени системи Н-2 (аналогічно системі HLA в людини) зчеплені з генами імунної системи. Гени цій галузі контролюють здатність індивідуума до розвитку імунної системи на вплив різних штучних природничих антигенів. І цей відповідь дуже чітко корелює з Н-2 гаплотипами. Лінії мишей з гаплотипом Н-2b виявилися здатними давати активний імунна відповідь на штучний полипептид, тоді як в тварин із гаплотипом Н-2k відзначений низький рівень відповіді. Постає питання: детермінують чи гени Н-2 імунна відповідь самі чи ж це залежить з інших генів, зчеплених із нею? Через війну тонких генетичних експериментів було встановлено, що систему Н-2 прямо і не відповідає за розвиток імунної системи. Виявилося, що з мишей це властивість властиво генам, розміщеним у області Ir поблизу Н-2.

Результати досліджень, отримані експерименті на тварин, можна перенести на людини лише з аналогії, тому що в людини гени імунної системи доки виявлено, хоч і є непрямі доказу цього. Для виявлення Ir-генов в людини використали сибс-метод [11]. Розмірковування авторів виникли у тому, що з запровадження вакцин ідентичним по HLA сибсам повинен найчастіше спостерігатися імунна відповідь однаковою сили. Це б довести, що Ir-гены перебувають у тієї ж хромосомі, як і антигени системи HLA. Проте підтвердження було одержано лише під час введення вакцини проти вірусу кору, тоді як із імунізації іншими вакцинами чіткої закономірності був установлено.

Докази зчеплення генів імунної системи з антигенами HLA та його роль детерминировании чутливості до хвороби отримано для дослідження хворих алергією [12]. Була виявлено високий рівень кореляції між антигенами HLA-В7, Bw22, В40 і и27, які належать до однієї перекрёстно-реагирующей групі, і алергічними захворюванням, у якому гиперчувствительность проявляється як підвищену освіту анти-IgE-антител.

Зв’язок HLA з антигенами ембріональної диференціювання. Дослідження комплексу гістосумісності мишей Н-2 показало, що гени, контролюючі ембріональну диференціювання і органогенез, розташовані дуже близько до них і, отже, нині напівживі неравновесного зчеплення з Н-2. Ця генетична область позначена символом Т/t. Молекулярна маса кафе і структура продуктів генів цій галузі дуже подібні з HLA. Теоретично можливо, деякі хвороби можуть бути внаслідок порушення ембріогенезу, контрольованого T/t. Внаслідок цього аллели, зчеплені з антигенами HLA, відображатимуть розбіжності у їх розподілі. Прикладом є взаємозв'язок між HLA-Dw7 і тестикулярной тератокарциномой. Комплекс T/t контролює виразність ембріонального антигену F9, який виявляється на тератокарциноме мишей і человека.

Отже, жодна з розглянутих теорій неспроможна в достатній мірі пояснити зв’язок антигенів HLA із захворюваннями. На погляд, найцікавішою є теорія молекулярної мімікрії.

2.2.Основные методи вивчення зв’язок між антигенами HLA і різними заболеваниями.

сновными методами вивчення зв’язок між антигенами системи HLA і різними захворюваннями є популяційний і сімейний анализ.

Популяційний аналіз дає змоги виявити частоту поширення гена в певній популяції, розрахувати частоту гаплотипов, фенотипів не більше локусу, і навіть ступінь неравновесного зчеплення, тобто. гаметную асоціацію, між генами різних локусів, розташованих в одній й тієї хромосоме.

Популяційний аналіз зв’язку антигенів HLA із захворюваннями зазвичай проводять шляхом типування груп здорових осіб і хворих на чітко встановленої нозологической формою і наступного порівняння генних частот чи частот антигенов.

Сімейний аналіз дає можливість виявити чи відкинути спадкову схильність до того що чи іншому захворювання, встановити гаплотипы хворих, показати зв’язок генів HLA друг з одним чи іншими генами, вивчити частоту рекомбінацій і характеру наслідування генів, відповідальних за сприйнятливість до захворювання, і навіть досліджувати характер передачі генів від своїх батьків до хворого і здоровим сибсам (сегрегаційний анализ).

Про наявність спадкової схильності до захворювання судять до збільшення випадків хвороби і родоводів і сім'ях, і навіть з виявлення в хворих родичів однієї й тієї ж генетичного маркера. Генетичні маркери однієї й тієї ж захворювання на різних сім'ях може бути различными.

Гаплотипы хворих досліджують підставі даних тканинного типування обох батьків і сибсов. За наявності від батьків гомозиготности по 1−2 антигенів чи спільності антигенів HLA встановити гаплотипы іноді видається возможным. 1].

L. Lamm [29] виявляє два виду зв’язку HLA із захворюваннями: генетична детермінованість (зчепленість) і генетична асоціація. У першому випадку «патологічний ген має справжнє зчеплення з HLA комплексом, тобто локалізується тій самій хромосомі, як і гени HLA комплексу. Найчастіше зв’язок HLA і захворювань проявляється у формі асоціацій: сильні, помірковано виражені, слабоположительные, слабонегативные, чітко негативні, різко негативні. У таких випадках можна говорити лише про схильності до патології. До того ж і той ж ген може мати сильну зв’язку з одним захворюванням і слабку зв’язку з другим. 27].

Встановлено велика група хвороб, в певній ступеня асоційованих з окремими антигенами і гаплотипами (набором антигенів). З іншого боку, виявлено популяційні і етнічні особливості асоціацій HLA комплексу із захворюваннями [30]. Результати дослідження поширення HLA-антигенов у різних популяціях дозволили виділити основні моменти, що характеризують людство як загалом, і окремі людські раси. Було показано, що з основних популяцій, які населяють землю, антигени гістосумісності є спільними (за рідкісними винятками). У той самий час встановлено, що антигени, представлені переважають у всіх раси, мають для певних етнічних груп різну фенотипическую частоту. Зазначені становища дозволяють зробити істотний для імуногенетики висновок про необхідність здійснення досліджень з вивчення асоціацій між HLA-системой і різними патологічними станами у межах певній популяции.

2.4. Інфекційні заболевания.

Під час проведення масової вакцинації населення відзначалося, що відповідна реакція в різних людей різна: тільки в виробляється стійкий імунітет, в інших менше виражений. У зв’язку з цим дослідників зацікавив питання залежності між характером відповідної реакції організму на запроваджуваний антиген і фенотипом HLA. Спенсер з співавторами [13] встановили, що з імунізації живої вакциною вірусу грипу титр антитіл за наявності антигену HLA-Bw16 було набагато нижчим, чіт за відсутності такого. Тільки в 5% обстежуваних з антигеном HLA-Bw16 титр антивірусних антитіл був порівняно високим. За відсутності цього антигену високий титр спостерігався у 32% осіб.

При дослідженні впливу вірусу Эпштейна-Барра на гуморальний імунітет було встановлено, що високий рівень антитіл до цього вірусу спостерігався у 95% на осіб із антигеном HLA-А10 [14]. Слід зазначити, що це надзвичайно високий рівень кореляції антигену HLA з вірусної инфекцией.

У меншою мірою освітлений питання кореляції антигенів HLA з імунним відповіддю при вплив мікробів чи його антигенів. Імунна відповідна реакція організму запровадження вірусних і мікробних агентів контролюється генетично й у певній мірою пов’язана з фенотипом HLA. Не виключено, що ступінь активності інфекційного процесу у організмі також підпорядкована цьому правилу.

Слід зазначити, що зв’язок антигенів HLA з на інфекційні захворювання вивчена не досить. Є дані про обмеженому числі захворювань, до яких належить віднести лепру, туберкулез, сироватковий гепатит та інших.

Де Фриc з співавт. [15] вивчали лепру методом сімейного аналізу. У родині типировали обох батьків двох з онкозахворюваннями та двох здорових сибсов. До того ж здорові сибсы були за хворих. Проведені дослідження дозволили виявити значно більше гаплотипов в хворих, ніж в здорових сибсов.

Оригінальний підхід до вивчення зв’язку антигенів HLA з появою інфекційних захворювань застосував де Фріс із співавт. [31]. Автори типировали європейську популяцію голландців, переселившихся більш 200 років тому інший континент в Сурінам. Як відомо, після переселення більша частина з них занедужала черевний тиф чи жёлтой лихоманкою і загинула. У популяції голландців, яка населяет цю галузь нині, виявлено значне збільшення частоти народження антигенів HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а як і антигену HLA-Aw30, який тісно зчеплений з антигенами HLA-B13 і HLA-B17. Низька частота народження й у антигенів HLA-B7 і HLA-B12. Автори провели порівняння даної популяції провідною популяцією у Голландії. Розрахунок різниці між що спостерігається генної частотою основний рахунок і досліджуваної популяціях проводили по спеціальної формулі. У результаті було висунуто припущення, що мого обличчя, у фенотипе містилися антигени HLA-B7 і HLA-B12, були сприйнятливі до тифозної бацилі чи вірусу жёлтой лихоманки. Навпаки, з антигенами HLA-B13, B17 і Bw38 асоціювалася резистентність до цих збудників болезней[1].

Під час вивчення зв’язку антигенів HLA з менінгококової інфекцією обстежили 50 дітей, перенесли менінгіт на певний в останній момент дослідження час [16]. Паралельно типировали 50 дітей менингококкцемией і 28 з менингококковым назофарингитом. Проведені серологические засвідчили відхилення у розподілі деяких антигенів HLA проти контрольної групою. Характерним всім варіантів хвороби, викликаної менингококком, було зростання частоти народження антигену локусу У — HLA-Bw16. При ізольованому менінгіті із підвищеною частотою зустрічався також антиген HLA-В12: 34% проти 13.3% у контрольній групі (табл.1).

Частота народження антигену HLA-B8 особливо в менингококкцемии і назофаренгите виявилася різко зниженою. Так, антиген HLA-B8 ні виявлено при назофренгите, а при менингококкцемии частота його становила 2% (у контролі - 16,1%).

Отже, сприйнятливість до менингококку асоціюється з антигеном HLA-Bw16. Захворювання у важкій формі частіше виникало що в осіб з антигеном HLA-B12. Мабуть, з цим антигеном пов’язаний характер відповідної реакції організму, у результаті спостерігається гостра клінічна картина хвороби. З антигеном HLA-B8, очевидно, асоціюється резистентність до менингококку.

Вірусний гепатит У — захворювання інфекційного характеру, збудником якого є специфічний вірус НВs.

Клінічне протягом гепатиту У відзначається розмаїтістю і гостротою процесу. Клінічні варіанти цього захворювання на певній мері залежать від кількості надходження у організм збудника. Зокрема, бессимптомное дотримання вірусу гепатиту У спостерігається при энтеральном зараження, щоб у організм зазвичай надходить відносно невисока доза вірусу. Проте велике значення у розвитку хвороби, очевидно, має генетична структура мікроорганізму, зокрема зв’язок генів, відповідальних за імунна відповідь, і системи HLA.

При типировании хворих гепатитом виявили збільшення частоти народження антигену HLA-В18. Цей показник загальної групі хворих не була таким високим — 27, 5%. Проте за аналізі цього матеріалу з урахуванням клінічного течії захворювання засвідчили, що антиген HLA-В18 найчастіше трапляється в хворих хронічним персистирующим гепатитом (ХПГ) — 42,5%. Щодо висока частота народження й у антигену HLA-В18 в хворих хронічним активним гепатитом (ХАГ) — 30%.

Інші результати отримано при типировании хворих на гострий гепатит, який, зазвичай, закінчується одужанням. У хворих цієї групи було виявлено підвищена концентрація антигену HLA-В8 — 30% (див. табл.1). Натомість, частота народження антигену HLA-В18 виявилася близька до норме.

Частота виявлення НВsAg у перехворілих гепатитом виявилася неоднаковою. При гострому гепатиті з сприятливому результатом вона становить 3%, тоді, як із ХАГ і ХПГ — 50 і 55% відповідно. Ці дані підтверджують те, що за наявності в фенотипе антигену HLA-В18 найчастіше спостерігається вища імунологічна резистентність до НВs-вирусу.

Можна простежити частоту розподілу деяких антигенів HLA залежно то НВs-антигенемии (см. рис.4). Серед хворих виділено дві групи: 1) хворі (41 людина), які мають НвsAg визначали високочутливим радиоиммунным і иммноэнзимным методами; 2) хворі (79 людина), негативні на НBsAg; 3) здорові. У хворих на вірусний гепатит У з НВs-антигенемией зустрічальність антигенів HLA-А25 і HLA-В18 була вищою, ніж у групі без антигенемии. Частота народження антигену HLA-В8 становила 10%.

Отже, для дослідження хворих на вірусний гепатит, відмінних клінічним течією процесу, виявлено зміни й гендерні відмінності в частоті розподілу деяких антигенів HLA, які від інтенсивності процесу, тривалості присутності організмі вірусної інфекції. То в хворих на гострий гепатит, заканчивающимся одужанням, виявлено збільшення частоти народження антигену HLA-В8. У хворих ХАГ частота народження HLA-В8 була змінена, хоча слідство з з даними ряду іноземних авторів, підвищення концентрації даного антигену притаманно ХАГ.

Частота народження антигенів HLA-В8 і HLA-В18 має певну закономірність. Підвищена концентрація антигену HLA-В8 спостерігається при гострому гепатиті, антигену HLA-В18 — при хронічних форми і бессимптомном вирусоносителе. Отже, присутність антигену HLA-В8 в фенотипе асоціюється, зазвичай, із сильною відповідної реакцією оргнизма, а антигену HLA-В18 — з менше або дуже слабкої иммунореактивностью. [1].

Гострі респіраторні вірусні інфекції - ГРВІ є одним із перших місць у інфекційної патології. Щороку до СРСР реєструвалося близько тридцяти млн. хворих ГРВІ та грипом [17]. Абсолютні середні цифри інфекційні захворювання грипом та ГРВІ у Росії 1986 — 1990 рр. склали 42 846 413 на рік (за загального інфекційні захворювання — 46 037 806). Упродовж цього терміну понад п’ять млн. чол перехворіли грипом та більш 37 млн. — ОРВИ. 20].

Останніми роками змінився характер течії грипу і ГРВІ: відзначається прогрес зростання частоти гострого стенозирующего ларенгита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, і ОСЛТБ). Під терміном «гострий стенозирующий ларенгит, ларинготрахеит чи ларинготрахеобронхит» в дітей віком розуміють синдром, провідним клінічним симптомом якого є складне становище дихання через гортань, трахею і бронхи [21, 22, 23].

Летальність при осложнённых формах грипу і ГРВІ посідає чільне місце проти іншими на інфекційні захворювання. Щороку до нашій країні від грипу, ГРВІ та його ускладнень гине 2000 людина [24]. Наиболее часто ОСЛ, ОЛСТ і ОСЛТБ хворіють діти до 2-х років — 215 -230 випадків на 100 дітей [25, 26].

У результаті досліджень Савченка Н. А. 27] було выявленно, що встановлюються особи, що мають у фенотипе HLA-B14, є представниками групи підвищений ризик по виникненню повторних ларинготрахеитов при ГРВІ. Особи ж, що мають у фенотипе HLA-B15, є щодо резистентними до повторного заболеваниям.

Підсумовуючи результати дослідження антигенів HLA у здорових і хворих дітей європейської популяції, виявлено достовірно значимі антигени, відсоткове розподіл яких наочно представлене див. мал.5.

Отже, з рис. 5., групи хворих на ОСЛ, ОСЛТ і ОСЛТБ при ГРВІ у європейській популяції р. СанктПетербурга Савченка Н. А. встановлено чітка позитивна асоціація захворювання із присутністю антигенів B41 Cw2 і DR1. У хворих, схильних до повторному виникненню лариготрахиитов, крім наявності перелічених вище антигенів, відзначено позитивна асоціативність по антигену HLA-В14 і негативна — по HLA-B15. У хворих на первинними стенозами гортані, трахеї і бронхів при ГРВІ виявлено тенденція до їх зниження частот народження HLA-DR6 і DR2, і навіть підвищення частот антигенів HLA-Cw3 і DR7.

Гострі стенозы гортані, трахеї і бронхів при ГРВІ як і узбецької, і у європейської популяціях генетично детерминированны загальними иммуногенетическими маркерами HLA-В41 і Сw2. У той самий час є популяційні особливості: позитивна асоціація в узбецької групі з HLA-А19(см. рис.5); в дітей віком ж Санкт-Петербурга позитивна — з антигеном HLA-DR1, гаплотипом А9Сw2 і негативна — з HLA-В15(см. рис.6). HLA-В14 і В18 частіше зустрічаються що в осіб чоловічого пола. 27].

Заключение

.

З поданих даних літератури можна дійти невтішного висновку у тому, що генетично детермінований розбіжності у силі імунної системи реєструються протягом усієї життя, а ступінь реактивності живої системи визначає початок течії й вирішила результат захворювання. Усе сказане вище свідчить про актуальність досліджень HLA — системи при інфекційних захворювань. Це дозволить виявляти «групи ризику» за ту чи іншого патології та проводити профилактику.

Найбільш інтенсивні дослідження, у цій галузі проводяться з 1970;х років, тому більшість гіпотез і теорій ще отримали достатньої підтвердження. Подальші розробки мають знайти як нові закономірності зв’язків системи HLA, так підтвердити чи спростувати старі. Новизна порушеної теми і становить інтерес для изучения.

1.Сочнев А. М., Алексєєв Л. П., Тананов О. Т. Антигени системи HLA що за різних захворюваннях і нелегальної трансплантації. — Рига, 1987.

2. internet.

3.Goyert SM., Shively J.E., Silver J. Biochemial characterization Ia molecules HLA-DS, equivalent to mrine I-A subregion molecules. — J. exp. Med., 1982, vol. 156, № 2, p.550−556.

4. internet.

5.Bach F.H., Gose J.F., Alter B.J. et al. Post, present and future aspects of histocompatibility. — Transplant. Proc., 1979, vol. 11, № 1, p.1207−1211.

6. Dausset J., Contu L. MHC in general biologic recognition: its theoretical implication in transplantation. — Transplant. Proc., 1981, vol. 13, № 13, p.895−899.

7. Dupont B., O’Reily R.J., Pollac M.S. et al. Use of HLA genotipicaly different donors in bone marrow transplantation — Transplant. Proc., 1979, vol. 11, № 1, p.219−224.

8.Тананов О. Т. HLA та хвороби крові. Асоціація із віком початку захворювання, тривалістю: Матер. 7-го междунар. совещ. По тканинному типированию. Тез. докл. Л., 1981 с.175−175.

9. Тананов О. Т., Абакумов О. М. HLA антигени і тривалість життя хворих гострим на лейкоз. — Тер. арх., 1981,№ 4 с.77−79.

10. Тананов О. Т. Значення системи HLA щодо оцінки ступеня ризику виникнення і прогнозу захворювань: Автореф. діс. докт. — М., 1982.

11.Havernkorn M. J., Hofman B., Masurel N., Rood J.J. van. HLA-linked genetic control of immune response in man. — Transplant. Rev., 1975, vol.22, p.120−124.

12.Marsh D.G., Biss W.B., Hsu S.H., Goodfriend L. Association of the HL-A7 cross-reacting group with a specific reagenic antibody response in allergic man. — Science, 1973, vol. 179, N4074, p.691−694.

13.Spencer M. J., Cherry J.D., Rowell K. R. et al. Antibody responses following Rubella immunization analysed by HLA and AB0 types. — Immunogenetics, 1977, vol. 4, N4, p.365 — 372.

14.Boyer K.M., Sumaya C.V., Cherry J.D. et al. Histocompatibility antigens and humoral immunity to Epstein — Barr virus. — Tissue Antigens, 1980, vol.15, N2, p.105−111.

15.De Vries R.R.P., Kreeftenberg H. G., Loggen H.G., Rood J.J. van. In uitro immune responsiveness to vaccina virus and HLA. — New Engl. J Med., 1977, vol. 297, N3, p.692 -696.

16. Покровський У. І., Пегрунин Ю. П. б Шапкин У. І., Тананов А. Т. Ризик захворювання менінгококової інфекцією дітей із різними фенотипами HLA. — ЖМЭИ, 1981,№ 1б з. 54 — 56.

17.Bertrams J. Immunogenetical aspects of multiple sclerosis with special regard to the HLA-histocompatibility system. — Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1977, vol.56, N6, p. 506−515.

18.Degos L., Lepage V. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. — Rev Med., 1981, vol.22, N24, p.1467 — 1472.

19.Богомолов. Б.П. Клінічна діагностика гострих респіраторних захворювань, і грипу. Клин. Мед. — 1990. — № 4. — с.15 -27.

20. Покровський В.І. Інфекційні хвороби і Російської Федерації. Тер. архів. — 1992. — Т. 64. — № 11. — З. 3 -6.

21. Митин Ю. У. Синдром ларинготрахеита при ГРВІ в дітей віком: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. — Л., 1981. — 28 с.

22. Митин Ю. У. Клінічна класифікація, диференціальний діагноз і лікувати лікування гострого ларинготрахеита в дітей віком: Методич. рекомендації. — М., 1985 — 27 с.

23. Митин Ю. У. Гострий ларинготрахеит в дітей віком. — М.: Медицина, 1986. — 208 с.

24. Мартынкин А. З., Морецкая І. А., Самойло М. М., Тайц Б. М. Гострі стенозы гортані, трахеї і бронхів при гострих респіраторних вірусні інфекції в дітей віком: Методич. рекомендації. — Л., 1991. — 28 с.

25. Алфьоров У. П., Соловйов З. Б., Бронштейн Б. М. та інших. Клініка і лікування гострих стенозов гортані в дітей віком. Педіатрія. — № 2. — 1989. — з. 82−83.

26. Нісевич М. І., Казарін У. З., Пашкевич Р. З. Круп в дітей віком. — М.: Медицина, 1985. — 296 с.

27.Савченко Н. А. Клинико-генетические аспекти гострих стенозов гортані, трахеї і бронхів при гострих респіраторних вірусні інфекції в дітей віком: Дисс. — Санкт — Петербург, 1994.

28. Зарецкая Ю. М., Клінічна иммуногенетика. — М.: Медицина. 1983. — 208 с.

29.Lamm L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. Lancet — 1980. — Vol2. No8197 — P. 755.

30. Шимолин А. П. Особливості розподілу HLA-антигенов в узбецької популяції та його асоціація з хронічним носительством збудників деяких інфекцій: Дисс. …канд. биол. наук. — Ташкент, 1988. — 102 с.

31.De Vries R. R. P., Rood J.J. van. HLA and infectious diseases: Ir genes and natural selection. — Tissue Antigens, 1977, vol.10, N 3, p. 212.