Нецукровий діабет

Гипоталамический несахарный діабет — захворювання, що характеризується жагою і экскрецией великої кількості сечі з низькою відносної щільністю. Розвиток захворювання пов’язана з порушенням синтезу, транспортування і вивільнення вазопрессина. Прийом великої кількості рідини є компенсаторної реакцією запобігання дегідратації і гиперосмолярности в організмі. Несахарный діабет може випливати з зниження чутливості рецепторів ниркових канальцев до вазопрессину, і такий діабет називається нефрогенний несахарный діабет. З іншого боку, надлишкове споживання рідини то, можливо причиною полиурии і порушення прийнято називати первинної полидипсией. Захворюваність несахарным діабетом становить 1 знову виявлений випадок на 1 млн. населения.

Етіологія і патогенез.

Недостатність синтезу чи секреції вазопрессина причина зниження концентрационной функції нирок, що виявляється полиурией і полидипсией, ступінь виразності цих клінічних проявів залежить від порушення секреції вазопрессина. Під час експерименту показано, що руйнація супраоптического і паравентрикулярного ядер гіпоталамуса чи перерезка гипоталамо-гипофизарного тракту вище серединного вивищення призводить до постійної формі несахарного діабету, тоді як перерезка ніжки гіпофізу, тобто. гипоталамо-гипофизарного тракту нижче серединного вивищення, супроводжується лише короткочасним несахарным диабетом.

Етіологія центрального (гипоталамического) несахарного діабету різна і лише третину (від 15 до 30%) всіх випадків несахарного діабету є званими первинними (идиопатическими) формами. У тому числі певна кількість випадків належить до сімейних форм несахарного діабету, у яких гипоталамические ядра втрачають спроможність до синтезу біологічно активних форм вазопрессина. Показано аутосомно-доминантное успадкування такі форми несахарного діабету і навіть виявляються порушення 20-ї хромосоми. У різних сім'ях (R. Alvis і співавт., 1985) встановлено заміщення нуклеотида, що кодує нейрофизин (щодо одного разі позиції 57 заміщення глицина на серин, у другому в позиції 17 — глицина на валин, у третій в позиції 1 — аланина на треонин). Описана також делеция цієї маленької частини хромосоми, яка полягає у втраті глютамина в позиції 47, тобто. у сфері нейрофизина, відповідальної за зв’язку з вазопрессином. Але не можна виключити, причиною такі форми захворювання можуть бути різні вірусні чи «дегенеративні» захворювання, що призводять спричиняє порушення нейросекреторной функції гіпоталамуса. Останніми роками показано, що з 1/3−¼ хворих на идиопатическими формами несахарного діабету виявляються антитіла до клітинам гіпоталамуса, секретирующим вазопрессин, що до можливості наявності аутоімунних механізмів в патогенезі несахарного діабету. Понад те, в деяких хворих виявляється лимфатическая інфільтрація воронки й задньої частки гіпофізу (J. Grantham, 1977). Антитіла до вазопрессину можуть з’явитися в хворих на у відповідь лікування антидиуретическим гормоном й у такі випадки їх наявність супроводжується вторинної резистентності для її антидиуретическому эффекту.

Майже в 50% дітей і в 29% дорослих хворих розвиток несахарного діабету пов’язані з наявністю первинної чи вторинної пухлини у сфері гіпоталамуса чи наслідком операції з приводу цих пухлин. Супраселлярно зросла пухлина гіпофізу, здавлюючи гіпоталамус, то, можливо причиною розвитку несахарного діабету. Серед первинних пухлин гіпоталамуса найчастішими причинами є краніофарингіома, менінгіома, глиома, і навіть метастази (до 6−7% і дорослі) бронхогенного раку чи раку молочної залози до області гіпоталамуса, контролюючу секрецію вазопрессина.

Травма ЦНС причина несахарного діабету майже 17% випадків і дорослі й у 2% випадків в дітей віком. Несахарный діабет при переломах підстави черепа та інших травм може виявлятися в гострому періоді й у 50% випадків проходить кілька днів (від 7 до 14 днів). У інших випадках (30−40%) несахарный діабет залишається на тривалий час і, зазвичай, свого розвитку проходить три фази: 1) раптово розвинена полиурия з тривалістю течії і від кількох годин до 5−6 днів; 2) період антидиуреза, тривалістю і від кількох годин за кілька (7−12) днів і пов’язані з вивільненням вазопрессина із ушкодженого аксонів гипоталамо-гипофизарного тракту; 3) постійний несахарный діабет. Знання цих фаз допомагає клініцистам правильно призначати лікування посттравматичному периоде.

Недостатність секреції вазопрессина може випливати з перенесеного базального менінгіту, енцефаліту, сифілісу, і навіть аневризми судин мозку, саркоидоза, гистиоцитоза та інших поразок гипоталамической области.

Несахарный діабет одна із компонентів DIDMOAD синдрому чи синдрому Вольфраму, який був описаний H. Forssman в 1945 р. Синдром включає несахарный діабет, цукровий діабет, атрофію зорового нерва і глухоту та її назва DIDMOAD відповідає першими літерами від: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness. Захворювання характеризується аутосомно-рецессивным типом наслідування. A. Rotig і співавт. (1993) в дівчинки у своїй синдромі загальну недостатність мітохондріальних респіраторних ферментів в гомогенатах кістякових м’язів й у лимфоцитах, і навіть гетероплазматическую делецию мітохондріальній ДНК в лимфоцитах і кістякових мышцах.

У нормі вазопрессин виділяється постійно, підтримуючи осмотическое тиск плазми лише на рівні 285−287 ммоль/кг. Падіння осмотического тиску плазми нижче 280 ммоль/кг ингибирует секрецію вазопрессина, тоді як підйом вище 288 ммоль/кг стимулює синтез і звільнення гормону. Гипоталамические осморецепторы уловлюють мінімальні зміни осмотического тиску плазми і обсягу внутрішньоклітинної рідини і передають цю інформацію в супраоптическое і паравентрикулярное ядра гіпоталамуса, секретирующие вазопрессин.

Клінічна картина.

Основними клінічними симптомами хвороби є полиурия, полидипсия пов’язана з ними порушення сну. Захворювання однаково часто зустрічається як в чоловіків, і в жінок, хоча слідство з деякими даними із незначною превалюванням його частоти чоловіки — 60:40,обычно у віці 12−15 років, разом й характеризується гострим початком. Виділення сечі коштує від 2,8 до 20 л на добу, її відносна щільність від 1,001 до 1,003. Вона, зазвичай, обесцвечена, але з містить жодних патологческих елементів. Спроба зменшити полиурию обмеженням прийому рідини призводить до сильної жадобі і дегідратації організму. У новонароджених та дітей раннього віку захворювання проявляється симптомами хронічної дегідратації, незрозумілого підвищення температури, блювотою і від неврологічних порушеннями. Діти старшого віку може з’явитися енурез, порушення сну, зниження успішності інші труднощі, пов’язані із навчанням в школе.

За хронічної перебігу захворювання і постійному прийомі великої кількості води шлунок збільшується обсягом, змінюється секреція шлункового соку і желчеобразование, приєднуються клінічні прояви порушення функції шлунково-кишкового тракту: зменшення слюноотделения, відрижка і у області шлунка, які свідчать про гипоанацидном гастрит, запори і коліт. В окремих хворих відзначаються головний біль, безсоння, зниження психічної і розумової активності. У частини хворих на гипоталамическим несахарным діабетом може бути ознаки порушення функції гіпофізу (при пухлинах чи черепно-мозкової травме).

Діагноз і диференційна диагностика.

Якщо в хворого на протягом щонайменше 2 днів добовий діурез перевищує 2,5 л на добу, треба говорити про полиурии і хворий має перебувати обстежений задля встановлення диагноза.

Передусім гипоталамический несахарный діабет необхідно відрізняти від нефрогенного несахарного діабету, котрій характерна резистентність до дії вазопрессина. Це рідкісне захворювання, успадкування якого пов’язані з Х-хромосомой і трапляється що в осіб чоловічої статі та у якому рівень вазопрессина у крові вище, ніж у нормі. Патогенез нефрогенного несахарного діабету пов’язані з патологією рецепторів до вазопрессину, коли він гормонорецепторное взаємодія не призводить до утворення вторинного мессенджера і трансдукції гормонального сигналу. Захворювання проявляється в новонароджених дегідратацією, блювотою, підвищенням температури. Сеча у своїй має низьку відносну щільність. Молекулярно-генетические засвідчили, що ген, відповідальний за синтез рецептора до вазопрессину, локалізується на довгому плечі Х-хромосомы (область Хq28). Нефрогенний несахарный діабет є наслідком мутацій V2 рецепторного гена, і на сьогодні виявлено 16 різних мутацій цього гена, що призводять до розвитку нефрогенного несахарного діабету, і ще дві мутації, не що призводять до захворювання (D.G. Bichet і соавт., 1993). Як зазначено дослідженнями W. Rosenthal і співавт., мутантний V2 рецептор неспроможний стимулювати Gs/аденилатциклазную систему, отже й освіту цАМФ, навіть у у відповідь високі дози вазопрессина. Встановлення цих взаємовідносин дозволяє здійснювати у сім'ях з наявністю Х-связанного несахарного діабету пренатальную діагностику чи діагностику протягом 48 годин життя ж після пологів (використання пуповинної крові плоду відразу ж після пологів до виходу плаценти), що сприяє як ранньої діагностиці захворювання, а й дозволяє попередити затримку психічного й фізичного розвитку, що має місце внаслідок резковыраженной дегідратації организма.

Крім Х-связанного, значно рідше зустрічається Х-несвязанный вроджений несахарный діабет, у якому V2 рецептори интактны й освіту цАМФ не порушено. Як встановлено, причиною захворювання є мутації гена, що кодує чутливість до вазопрессину апікальних мембран водних каналів збірних трубочок нирок (K. Fushimi і співавт., 1993; P.M. Deen і співавт., 1994).

Здобутий нефрогенний несахарный діабет зустрічається частіше, але відбувається у м’якшою формі. Полиурия і полидепсия помірні і тривають від 3−4 до 39−40 днів. Найчастіше причиною такої діабету є прийом таких препаратів літію. Високі концентрації літію (понад 10 ммоль/л) интерферируют з Gs-субъединицей і пригнічують, в такий спосіб, аденилатциклазную систему (H. Goldberg і співавт. 1988), а амилорид попереджає це негативне дію літію (D. Battle і співавт., 1985). З іншого боку, нефрогенний несахарный діабет може випливати з прийому наступних речовин: гентамицина, изофосфамида, метициклина, колхицина, винбластина, демеклоциклина, глибурида, ацетогексамида, толазамида, фенитоина, норадреналіну, фуросемида і этакриновой кислоти, осмотических диуретиков і алкоголю. Різні ознаки нефрогенного насахарного діабету зустрічаються при пиелонефрите, поликистозе, обструкції сечоводів, гипокалиемии, гиперкальциемии, зниженні прийому кухонної солі й білків, амилоидозе, миеломе і саркоидозе.

Психогенна полидипсия також супроводжується полиурией. Якщо несахарного діабету характерні гостре початок хвороби, никтурия, перевагу холодної води, то, при психогенної полидипсии ці симптоми відсутні. Ця патологія зустрічається майже в жінок після наступу менопаузи. Обмеження прийому рідини в хворих з гипоталамическим несахарным діабетом на відміну хворих психогенної полидипсией швидко підвищує осмолярность плазми до 290 ммоль/кг і більше (достовірний ознака дегідратації). З іншого боку, призначення лизин-вазопрессина пацієнтам із психогенної полидипсией бракує зменшення диуреза, тоді як в хворих гипоталамическим несахарным діабетом прийом зазначеного препарату дає значний эффект.

Хронічна ниркова недостатність і хронічний пієлонефрит часто супроводжуються полиурией. При хронічної ниркової недостатності виявляється підвищення рівня сечовини і креатинина в плазмі крові. За хронічної пиелонефрите виявляються лейкоцитурия і бактериурия.

Полиурия при цукровому діабеті пов’язані з підвищенням виділення глюкози (осмотический диурез).

Для діагностики гипоталамического несахарного діабету запропонована проба з помірністю прийому рідини протягом 8 год. Якщо проведення проби хворі отримували адиурекрин й інші препарати, містять вазопрессин або його аналоги (десмопрессин), то прийом таких препаратів може бути припинено по крайнього заходу за 24 години до проведення проби. Прийом хлорпропамида може бути припинено за 3 дні проби. З метою безпеки здоров’ю хворого проба здійснюється лише вдень. У практично здорових людей проведення проби осмолярность плазми підвищується з 280−288 до 286−294 ммоль/кг, а осмолярность сечі - з 155−889 до 828−1158 ммоль/кг, тоді як із гипоталамическом несахарном діабеті осмолярность плазми підвищується з 289−305 до 302−310 ммоль/кг, а сечі - з 83−162 до 207−337 ммоль/кг. Хворий до проведення проби може бути виважено контроль маси тіла проводиться кожну наступну годину. Коли у період проведення проби хворий втрачає більш як 3% маси тіла, а осмолярность плазми у своїй вище 300 ммоль/кг, проведення проби має бути перервано. Наприкінці проби хворому треба дати «понюх» адиурекрина чи внутримышечно запровадити антидиуретический гормон і дозволяється випити воды.

Визначення змісту вазопрессина в плазмі чи сироватці крові також сприяє диференціальної діагностиці несахарного діабету. При гипоталамическом несахарном діабеті рівень вазопрессина в плазмі крові знижений та її концентрація мало збільшується при дегідратації організму (проба з помірністю прийому води) або за инфузии 5% гіпертонічного розчину кухонної солі, тоді як із нефрогенном несахарном діабеті його базальное зміст стає більше норми (2−2,5 пг/мл) і збільшується (до 15−17 пг/мл) у відповідь запровадження 5% гіпертонічного розчину чи дегидратацию организма.

Що стосується неможливості визначити зміст вазопрессина в плазмі крові можна навести пробу з питуитрином (вазопрессином). Після внутрішньом'язового введення 5 ОД вазопрессина (питуитрина, питрессина) осмолярность сечі підвищується в хворих з гипоталамическим несахарным діабетом та практично не змінюється при нефрогенном несахарном диабете.

Лечение.

Більшість хворих на гипоталамическим несахарным діабетом механізм спраги залишається интактным у цій зв’язки в них розвивається гипернатриемия. Основним в терапії гипоталамического несахарного діабету є прийом адиурекрина (висушена задня частка гіпофізу свині чи бика) чи синтетичного препарату лизин-вазопрессина або його аналога десмопрессина, ДДАВП. Порошок адиурекрина застосовується у вигляді «понюху» интраназально, проте тривале вживання препарату призводить до хронічному риниту, атрофії слизової оболонки носа, бронхоспазму і часом до фиброзу легких, тому застосування зазначеного препарату ограничено.

Синтетичний препарат лизин-вазопрессин (диапид, концентрація 50 ЕД/мл) застосовується у вигляді розпорошення (спрей) у ніс. Це препарат короткого дії і у якого також прессорной активністю. У його передозуванні виникатимуть такі небажані явища, як ниркова і кишкова кольки, біль у області сердца.

Синтетичний довго діючий аналог вазопрессина — ДДАВП, у якого більшої антидиуретической активністю і що більш як довгий час піврозпаду, застосовується интраназально в дозі 10−20 мкг (для дорослих) і п’яти мкг (для дітей) 1 чи 2 десь у день. Препарат випускається й у ампулах (4 мкг один мл) використовується внутрішньовенно після гипофизэктомии.

Хлорпропамид — препарат сульфонилмочевины, широко застосовуваний у терапії инсулиннезависимого цукрового діабету, також ефективний при гипоталамическом несахарном діабеті. Він посилює вивільнення вазопрессина і підвищує чутливість канальцев нирок до дії вазопрессина, тобто. потенціює дію гормону. Ймовірно, що це ефект здійснюється через поліпшення гормонорецепторного взаємодії й пожвавлення освіти цАМФ. Препарат призначається в дозі 100−350 мг 1 разів у день, ефект срхраняется протягом 3 днів. При поєднанні цукрового і несахарного діабету доза препарату може бути збільшена до 500 мг щодня. При терапії хлорпропамидом в хворих виникатимуть гипогликемические стану, що хворі повинні прагнути бути попереджені. Для профілактики таких станів необхідно рекомендувати більш частий прийом пищи.

З іншого боку, в деяких хворих хороший терапевтичний то може бути досягнуть прийому нейролептического препарату карбазепина (тегретол). Добова доза препарату 400−600 мг істотно знижує діурез в хворих, котрі страждають гипоталамическим несахарным діабетом. Дія препарату таку ж, як і хлорпропамида. Є повідомлення про успішному застосуванні у своїй захворюванні клофибрата (атромида P. S), який широко застосовується на лікування гиперлипидемий. Цей препарат можна використовувати для самостійної терапії чи поєднані із хлорпропамидом, у своїй проявляється його синергический ефект. Клофибрат, як і хлорпропамид, неефективний при нефрогенном несахарном діабеті і допомагає мінімальне вплив при психогенної полидипсии.

Там, коли несахарный діабет розвивається внаслідок стискання гипоталамической області пухлинами (глиома, менінгіома, аденома гіпофізу з супраселлярным зростом і ін), рекомендується хірургічне лікування. У окремих випадках зазначено зникнення несахарного діабету через 1−1,5 год після операции.

При нефрогенном несахарном діабеті рекомендується обмеження кухонної солі в комбінації з диуретиками, що знижують экскрецию сечі у 40% новонароджених та дітей раннього дитинства. Диуретики знижують реабсорбцию натрію в корковом сегменті канальцев і посилюють реабсорбцию рідини у тому дистальных відділах. Таке зменшення экскреции рідини можна досягнути прийомом индометацина — інгібітору синтезу простагландинів. Індометацин призначають в дозах 1,5−3,0 мг/кг маси тіла. Хороші результати отримано при комбінованому прийомі тиазидовых диуретиков, индометацина і десмопрессина (ДДАВП). У цьому діурез знижується на 80%. З іншого боку, диметилхлортетрациклин (але з інші антибіотики тетрациклинового низки!) також знижує діурез при нефрогенном несахарном диабете.

Прогноз.

При несахарном діабеті загалом задовільний, навіть коли лікування не проводиться: при достатньому вживанні води хворі ведуть нормальний спосіб життя. Необхідно уникати умов, у яких є складне становище у постачанні водою (прогулянки в безводній місцевості та інших.), оскільки обмеження прийому рідини можуть призвести до гиперосмолярности і дегідратації организма.

1. Кочергина І.І., Зефирова Г. С., Казей М. С., Антидиуретический гормон. Порушення секреції і механізму дії. Клінічні синдроми. М. 1999.

2. Потьомкін В.В., Ендокринологія, М., Медицина, 1999.