Особливості застосування азитроміцину в хворих з патологією органів дихання

Питання адекватного підходу до терапії хворих з патологією органів дихання стає все більш актуальним, враховуючи тенденції до зростання їх поширеності, про що свідчать статистичні дані [1]. В свою чергу, багато зарубіжних та вітчизняних вчених у свої роботах акцентують увагу на значне розповсюдження респіраторної патології на тлі активації атипових мікроорганізмів, які мають вплив на імунну систему, що вимагає перегляду підходів до терапії цих захворювань. Враховуючи ці тенденції, нас зацікавило питання застосовування антибактеріальних засобів у таких хворих.

Дослідження останніх років трансформувались у сприйняття того, що будь-які дисфункції макроорганізму тісно повязані з імунологічними розладами, що стає причиною формування патологічних синдромів, хвороб і розвитку їх ускладнень в подальшому. Не є винятком і система органів дихання, яка в нормі представлена як неспецифічними факторами захисту, так і специфічною ланкою імунної системи. За наявності імунологічних порушень, які часто є причиною чи наслідком патології органів дихання, виникає питання адекватної терапії таких станів.

Згідно літературних даних, за умов певної епідеміологічної ситуації, а також активного поширення дисфункцій імунної системи, тригерами захворювань органів дихання все частіше стають такі мікроорганізми як Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Nocardia, Pseudomonas aerugenosae, Pneumocystis carini, Klebsiella pneumoniae, Legionella). Враховуючи особливості збудників, наявність змін в імунній відповіді у хворих з патологією органів дихання, слід ще раз приділити особливу увагу вибору антибактеріальних засобів.

В даному випадку вирішення проблеми забезпечують макроліди, застосування яких можливе і при монотерапії, а за необхідності - і в комбінації з іншими антибактеріальними препаратами.

Макроліди — відомий клас антибактеріальних препаратів, які мають виражену активність стосовно грампозитивних коків та атипових патогенів.

В залежності від числа атомів вуглецю в лактонному кільці виділяють 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин), 15-членні (азитроміцин) і 16-членні (джозаміцин, мідекаміцин, спіраміцин) макроліди [1,2], які мають схожий спектр активності, проте в той самий час кожен з них має свої особливості. До прикладу, азитроміцин належить до підкласу азалідів через заміну в його кільці одного атома вуглецю атомом азоту.

Фармакодинаміка/механізм дії макролідів пов’язаний з порушенням синтезу білка в клітинах чутливих мікроорганізмів.

Фармакокінетика макролідів. Швидкість і ступінь всмоктування макролідів в шлунково-кишковому каналі відрізняється залежно від препарату, його лікарської форми, присутності їжі. Макролідні антибіотики частково руйнуються під дією соляної кислоти шлункового соку, в найбільшій мірі це стосується еритроміцину. Нові антибіотики, зокрема азитроміцин, характеризуються суттєво більш вираженою стійкістю до соляної кислоти. Їжа значно знижує біодоступність еритроміцину, в меншій мірі - рокситроміцину та азитроміцину. Пікові концентрації макролідів у сироватці крові при внутрішньому застосуванні і величини, які відображають площу під фармакокінетичною кривою, залежать від виду препарату і дози (таблиця 1). Макроліди належать до «тканинних» антибіотиків. Вони розподіляються в різних тканинах і біологічних рідинах, включаючи тканини і секрети дихальних шляхів, і створюють в них високі й стабільні концентрації, які значно перевищують рівні в сироватці крові. Найвищі концентрації в тканинах (які в 10−100 разів перевищують сироваткові) характерні для кларитроміцину та азитроміцину. Важливою особливістю макролідів є їх здатність проникати в клітини і створювати високі концентрації у внутрішньоклітинних структурах. Азитроміцин і кларитроміцин можуть накопичуватись у нейтрофілах, макрофагах, фібробластах і транспортуватись з ними у вогнища запалення. Метаболізм макролідів відбувається в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому P-450.

Таблиця 1. Порівняльна фармакокінетика макролітів (Steigbigel, 1995; Bergan, 1995)

Примітка. Tmax — час досягнення максимальної концентрації в крові, Cmax — величина максимальної концентрації, AUC — площа під фармакокінетичною кривою, Т½ — період піввиведення Не слід забувати і про два основні механізми набутої резистентності мікроорганізмів до макролідів, до яких належить модифікація мішеней дії та активне виведення антибіотика з мікробної клітини. Хоча макроліди і розглядаються як один із найбезпечніших класів серед антибактеріальних препаратів, проте слід відмітити такі небажані реакції зі сторони шлунково-кишкового каналу при їх застосуванні, як нудота, блювота та відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці. За умови довенного введення макролідів можуть спостерігатись тромбофлебіти, транзиторна втрата слуху, біль голови, головокружіння. Алергічні реакції на макроліди спостерігаються вкрай рідко.

Взаємодія макролідів з іншими лікарськими препаратами пов’язана з пригніченням цитохрому P-450. Інгібуючи цей цитохром, макроліди руйнують метаболізм і підвищують концентрацію в крові непрямих антикоагулянтів, теофіліну, карбамазепіну, циклосорину та інших. Слід уникати одночасного застосування макролідів з цизапридом через високий ризик розвитку фатальних аритмій. Під впливом макролідів може зростати біодоступність дигоксину. Всмоктування макролідів може знижуватись за умови одночасного застосування антацидів.

Застосування макролідів, зокрема азитроміцину, в хворих на респіраторні захворювання залишається актуальним питанням впродовж багатьох років. Як свідчать чисельні дослідження багатьох зарубіжних та вітчизняних дослідників [1,3,6,7,] щодо застосування антибактеріальної терапії у хворих з патологією органів дихання, то, як і при патології інших органів та систем макроорганізму, слід звернути увагу на комплаєнтність пацієнтів та властивості антибактеріальних препаратів, які можуть забезпечити цей комплаєнс. Так, якщо проаналізувати показання та протипоказання до застосування різних макролідів, вимальовується картина абсолютної доцільності застосування азитроміцину (можливо, при потребі, в комбінації з іншими групами антибактеріальних препаратів) у хворих на позашпитальну пневмонію, бронхоектатичну хворобу, муковісцидоз, загострення хронічного бронхіту та ін.

Окрім емпіричної терапії, макроліди залишаються «золотим стандартом» терапії респіраторної патології, викликаної атиповими мікроорганізмами (мікоплазми, хламідія). Кларитроміцин та азитроміцин розглядаються в більшості сучасних європейських рекомендацій як препарати вибору при легіонельозній пневмонії [5,7]. До прикладу, загострення хронічного бронхіту — це широко розповсюджена патологія, яка уражає приблизно 10−25% дорослого населення і характеризується тенденцією до зростання. Незважаючи на те, що загострення хронічного бронхіту схильні до самовирішення, вони погіршують якість життя пацієнтів і є причиною певних затрат на лікування. Відношення до застосування будь-якої антибактеріальної терапії у пацієнтів із загостренням хронічного бронхіту залишається дискусійним через неоднозначне розуміння ролі в даному процесі бактеріальної інфекції. Тому і в цьому випадку на перші шпальти виходить комплаєнс самих антибактеріальних засобів, де домінують макроліди, зокрема азитроміцин.

Широка розповсюдженість інфекцій нижніх дихальних шляхів, особливо позашпитальних пневмоній, теж визначає доцільність застосування макролідів. Це пов’язане з їх високою активністю стосовно основних респіраторних патогенів, задовільними фармакокінетичними характеристиками (високі концентрації в мокротинні, легеневій тканині, акумулювання в альвеолярних макрофагах), комплаєнсом препаратів (хороша толерантність, зручність застосування), а також результатами численних рандомізованих клінічних досліджень, які підтверджують їх високу ефективність [4,6,7]. Додатковими, надзвичайно важливими, особливостями макролідів, які мають позитивний вплив на перебіг гострих та хронічних респіраторних інфекцій, є їх імуномодулююча та протизапальна активність.

Так, імуномодулюючий вплив макролідів — це реальний клінічний ефект, який забезпечується фармакологічними властивостями цієї групи антибіотиків, дані про які почали фіксуватись близько 20 років тому [5]. Надалі їхні особливості були підтверджені багатьма дослідженнями, які проводились здебільшого in vitro. До основних властивостей, якими володіють макроліди, що дає їм можливість забезпечувати імуномодулюючий ефект у хворих на респіраторну патологію, належить їх здатність накопичуватись в фагоцитах, які продукують різні цитокіни, оксиданти і ферменти, приймають участь в розвитку запальних процесів. Макроліди здатні взаємодіяти з фосфоліпідами плазми і мембран внутрішньоклітинних органел і стабілізувати оболонки ефекторних клітин, перешкоджаючи вивільненню мієлопероксидази або еластази нейтрофілами [5]. Азитроміцин інгібує секрецію RANTES фібробластами і продукцію гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора моноцитами і фібробластами легень [5,6]. В той же час, здатність азитроміцину пришвидшувати апоптоз активованих лімфоцитів вирізняє їх від бета-лактамів та інших антибактеріальних препаратів, які не володіють схожою рисою [7]. Цікавим виявився факт, що, взаємодіючи з клітинами імунної системи, макроліди пригнічують синтез інтерлейкінів (ІЛ) -1, -2, -6, -8, фактора некрозу пухлин альфа, які підтримують хронічний запальний процес і паралельно посилюють секрецію протизапальних інтерлейкінів ІЛ-4, -10 [5,7]. Короткочасне застосування макролідів посилює імунну відповідь, що має позитивний ефект [4,6]. В той же час, довготривала терапія антибактеріальними препаратами має імуносупресивний ефект, що, враховуючи «сучасних» збудників респіраторних захворювань, екологічні та соціальні чинники, а також тенденцію до розвитку імунодефіцитних порушень, є несприятливим ефектом застосовуваної терапії. Тому, можливість застосування короткими курсами адекватної антибіотикотерапії, яка ще може забезпечити одночасно імуномодулюючий та протизапальний ефект, висуває на перші шпальти саме макроліди, зокрема азитроміцин, які спроможні справитись з даною проблемою завдяки своїм властивостям.

На сьогоднішній день макроліди широко застосовуються в щоденній клінічній практиці сімейних лікарів, пульмонологів, клінічних імунологів та лікарів інших спеціальностей, які призначають терапію хворих з респіраторними захворюваннями. В останні роки успіхом користується ступенева терапія з використанням макролідів, яка полягає в довенному застосуванні азитроміцину впродовж 3 днів по 500 мг/добу з подальшим переходом на таблетовану форму з дозуванням 250−500 мг/добу. Дана схема стосується тяжких позашпитальних пневмоній, при інших захворюваннях органів дихання можна обмежитись пероральним застосуванням азитроміцину. Терапія азитроміцином Зитролекс®, позитивно сприймається хворими з патологією органів дихання задля забезпечення комплаєнтності, використовуючи азитроміцин, а також у зв’язку з соціально-економічними передумовами. Аналіз даних літератури та власний досвід дає можливість зробити висновок про те, що азитроміцин зайняв чільне місце у схемі терапії хворих з респіраторними захворюваннями.