Порушення ендотеліальної функції у хворих на цукровий діабет 2 типу із гнійно-некротичними ураженнями стопи та її корекція

Постановка проблеми і аналіз останніх досліджень та публікацій. Лікування гнійно-некротичних ускладнень у хворих на ЦД, незважаючи на застосування інтенсивної комплексної терапії, у 50−75% випадків закінчуються ампутацією нижньої кінцівки [4]. Більше ніж у 50% спостережень в осіб похилого віку, яким виконано високу ампутацію нижньої кінцівки, післяопераційна летальність становить 24−85% [9]. У світі від ускладнень цукрового діабету кожні 10 с помирає одна людина, щороку це захворювання забирає 3,2 млн жителів [27].

Серед ускладнень ЦД найтяжчими є хірургічні ускладнення — гнійно-некротичні ураження стопи (ГНУС), які можуть виникати на будь — якому етапі розвитку СДС і викликати феномен взаємообтяження [2, 5, 7, 10, 22, 25, 28, 31, 32].

У хворих на ЦД судини нижніх кінцівок уражуються найчастіше, раніше, ніж сітківки ока та нирок [20].

Поєднання складної анатомічної будови стопи із тяжким гнійно-некротичним процесом без чітких меж ураження не дозволяє шляхом одноразового хірургічного втручання досягнути радикальної санації рани і тому має багатоетапний характер [1, 6, 14, 15, 18, 19, 23].

Судинні ускладнення ЦД становлять найбільшу загрозу для людства [8, 9], особливо розвиток гангрени нижніх кінцівок з необхідністю ампутації, яка становить 50−70% від загальної кількості всіх нетравматичних ампутацій [13]. За повідомленнями ВООЗ, більше 75% хворих на ЦД 2 типу помирають внаслідок судинних ускладнень [29, 37, 40]. Діабетичні ангіопатії є найчастішою причиною інвалідності та смертності хворих [16, 17], а кількість високих ампутацій НК із приводу СДС становить 55 за 1 год [38, 41, 42].

При ЦД змінюється структура стінки капіляра, викликана, переважно, потовщенням базальної мембрани. Це не призводить до звуження просвіту капілярів, проте порушує еластичність їх стінок, обмежує властивість дилатації. Потовщення базальної мембрани є бар'єром при здійсненні нормального обміну речовин і міграції клітин, знижує властивість до захисту від інфекції [30].

Незважаючи на ці структурні зміни, найбільш важливими все-таки є функціональні зміни в мі - кроциркуляційному руслі. В останній час сформульовано припущення, що ці зміни схожі на порушення гладком’язових клітин артерій та ендотелію, а також на пошкодження аксонів.

У нормі ендотелій синтезує та виділяє оксид азоту, ендотелін, простагландини, які є важливими в регуляції вазоконстрикції, забезпечують дотримання судинного тонусу, регулюють кровотік [30, 31]. Основна дія вазодилататора спрямована на гладком’язові клітини стінки судини, яка прилягає до ендотелію [30].

Останні дослідження показали, що ендотелій — залежна вазодилатація, як і незалежна (яка відтворює функції гладком’язових клітин), порушується при ЦД і в стадії предіабету [36].

Дослідження показали, що ендотелійзалежна вазодилатація однаково виражена у хворих на ЦД (за винятком включення в процес крупних судин зі збереженням адекватного артеріального кровотоку) і в пацієнтів з обструктивним ураженням артерій. Вона зустрічається при всіх ситуаціях і має значення у випадках ураження великих судин [39].

Ендокринна активність ендотелію залежить від його функціонального стану, що значною мірою визначається інформацією, яка ним сприймається. Ендотелій володіє рецепторами до різних біологічно активних речовин, які сприймають тиск та об'єм крові, що рухається, так звана напруга зрушення, що стимулює синтез протизсідальних і судинорозширювальних речовин [21]. Чим більший тиск і швидкість руху крові, тим рідше утворюються тромби.

У відповідь на запальний процес в організмі включаються природні захисні механізми — ЦНС, симпатична і нейроендокринна системи, які регулюють гемодинамічні та метаболічні зрушення. Клітини продукують медіатори запалення (цитокіни), відкриті завдяки успіхам молекулярної біології та молекулярної генетики. У продукції цито — кінів беруть участь моноцити, макрофаги, нейтро — фільні лейкоцити, лімфоцити, клітини ендотелію, фібробласти. Цитокіни, які продукуються лейкоцитами, називають інтерлейкінами (ІЛ). Сьогодні відомо більше 20 цитокінів, 15 з яких належать до інтерлейкінів [18].

Вважають, що продукція факторів росту і цитокінів — основна причина розвитку виразок діабетичної стопи, яка гальмує фазу проліферації та переводить запалення в хронічну фазу [35, 43].

Ендотеліальна дисфункція є одним із механізмів патогенезу атеросклерозу. За своїми морфологічними особливостями макроангіопатії, характерні для ЦД-2, тотожні атеросклерозу відповідних судинних басейнів. Різниця лише в тому, що атеросклеротичні зміни судин у хворих на ЦД виникають на 8−10 років раніше, ніж без ЦД [18, 21].

Мета роботи: покращити результати комплексного хірургічного лікування хворих із гнійно — некротичними ураженнями стопи при ЦД-2 шляхом дослідження функції ендотеліальної системи та її корекції з використанням антиоксиданту кор — вітину та озонотерапії.

Матеріали і методи. Проведено дослідження результатів комплексного хірургічного лікування 92 хворих на ЦД-2 із ішемічною (20,7%) та змішаною (79,3%) формами СДС. Чоловіків було 71 (57,6%), жінок — 51 (42,4%), віком від 33 до 74 років; тривалість ЦД — від 2 до 25 років. Декомпенсацію ЦД діагностовано у 62 (67,4%) пацієнтів, субкомпенсацію — у 30 (32,6%), тяжкість СДС ІІ D ст., згідно з класифікацією Техаського університету, була у 77 (83,7%), ІІІ D ст. — у 15 (16,3%). Відповідно до лікування хворі були розподілені на 3 групи, репрезентативні за віком, тяжкістю ЦД, проявами трофічних уражень нижніх кінцівок і характером супровідної патології. У першу (контрольну) групу включено 30 пацієнтів, які отримували традиційну терапію. Пацієнтам другої групи (30 осіб), поряд із загальноприйнятим лікуванням вводили корвітин (внутрішньовенно в дозі 0,5 г у 50 мл фізіологічного розчину струминно двічі на день, 10 інфузій на курс лікування). Хворі третьої групи (32 особи) на фоні традиційного лікування отримували корвітин у комплексі з озонотерапією. З першого дня надходження в стаціонар хворим вводили корвітин за схемою, починаючи з 6-го — внутрішньовенно озон (2000 мкг/л), у фізіологічному розчині, 200 мл струминно. Крім того, в перші 10−12 днів нагнійні рани місцево озонували середніми дозами (2000 мкг/л, при експозиції 10 хв). Оцінку ендотеліальної функції проводили за показниками ендотеліну-1 (ЕТ-1) та ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії (ЕЗВПА), проза — пальних цитокінів ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-а, протизапальних — за ІЛ-4, ІЛ-10.

Результати досліджень та їх обговорення.

Обстежені хворі досліджуваних груп статистично не відрізнялися за віком, статтю, тривалістю захворювання на ЦД, рівнем глікемії, глікованим гемоглобіном.

Ендотеліальну функцію оцінювали за рівнем ендотеліну-1 (ЕТ-1) та ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії (ЕЗВПА), прозапаль — них цитокінів за ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-а, протизапальних — за ІЛ-4, ІЛ-10. Для визначення концентрації цитокінів (ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-а) використовували набори реагентів ТОО «Цитокін» (Санкт-Петербург), а для рівнів ІЛ-4, ІЛ-10 — набори реагентів, вироблених 'Tmmunotech Caulter Company" (Франція). Вимірювання рівня цитокінів проводили методом твердофазного імунофер — ментного аналізу за допомогою подвійних антитіл з використанням пероксидази хрому.

Встановлено, що показники ЕТ-1 у плазмі крові хворих із гнійно-некротичними ураженнями стопи при госпіталізації на 51,2% перевищили показники здорових осіб (p<0,001), зниження рівня ЕЗВД плечової артерії становило 38,6% (p<0,001). Відмічено достовірне підвищення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-1Р — на 52,8%; ІЛ-6 — на 42,9%; ІЛ-8 — на 40,0%; ФНП-а — у 4 рази). Виявлено підвищення показників протизапальних цитокінів: ІЛ-4 — у 2,13, ІЛ-10 — у 2,06 раза (табл. 1).

Ознаки ендотеліальної дисфункції наростали при підвищенні тяжкості захворювання, що проявлялося виснаженням дилатуючих властивостей ендотелію та перевагою вазоконстрикторної реакції ендотеліальних клітин на звичайні стимули.

Після традиційної терапії у хворих на ЦД-2 із гнійно-некротичними ураженнями стопи виявлено зниження ЕТ-1 на 16,1%; відносне розширення плечової артерії (ЕЗВПА) збільшилося на 16,2%. Встановлено зниження рівня прозапальних цитокінів: рівень ІЛ-1Р на 21,9% порівняно з вихідними величинами, ІЛ-6 — на 20,3%, ІЛ-8 — на 19,2%. ФНП-а — на 27,6%, проте статистично достовірно був змінений лише показник ФНП-а (p0,05) (табл. 2).

При застосуванні корвітину поряд з традиційною терапією показники ендотеліальної функції достовірно змінилися порівняно з показниками до лікування: рівень ЕТ-1 знизився на 24,8 (р<0,05); ЕЗВД збільшилося на 24,5% (р<0,05). Зниження рівня ІЛ-1Р та ІЛ-6 становило 34,5% (р<0,01), ІЛ-8 — 28,2% (р<0,05), ФНП-а — 33,8% (р<0,01). Серед протизапальних цитокінів достовірне підвищення виявлено лише показника ІЛ-4 (на 25,3%; р0,05).

Рівень ЕТ-1 у хворих, які приймали корвітин у поєднанні з озонотерапією, був нижчий від показника до лікування на 40,8% (p<0,001); відносне розширення плечової артерії перевищило показник до лікування на 36,0% (p<0,001). Зниження показників прозапальних цитокінів становило: ІЛ — 1 р — на 52,8% (p<0,001); ІЛ-6 — на 42,6% (p<0,001; ІЛ-8 — на 38,7% (p<0,001); ФНП-а — на 55,4% (p<0,001) порівняно з показниками до лікування.

При використанні корвітину в поєднанні з озонотерапією зміни показників ендотеліальної функції були більш виражені, ніж при застосуванні лише корвітину: зниження рівня ЕТ-1 становило 24,3% (р<0,05); збільшення відносного розширення плечової артерії - на 18,6% (p<0,05). Зниження показників прозапальних цитокінів становило: ІЛ-1Р — на 28,1% (p0,05); ІЛ-8 — на 14,6% (p>0,05); ФНП-а — на 32,6% (p<0,01).

Показники протизапальних цитокінів у пацієнтів, які приймали озонотерапію в поєднанні з корвітином, значно перевищували рівень до лікування: ІЛ-4 — на 35,2% (p0,05). Рівень інтерлейкінів у них перевищував також показники хворих, які отримували корвітин без озонотерапії (ІЛ-4 на 13,6%, ІЛ-10 — на 10,2%), але зміни були статистично недостовірними (p>0,05).

Комплексне операційне лікування гнійних ран стопи з виваженим ставленням до тканин відповідно до опрацьованого алгоритму діагностики ступеня тяжкості СДС і прогностичної оцінки подальшого перебігу захворювання, в поєднанні зі застосуванням корвітину та озоно-кисневої газової суміші дозволило зменшити дозування і тривалість використання антибіотиків, знизити показники ендо — токсикозу, прискорити показники регенераційного процесу гнійних ран, скоротити терміни проведення автодермопластики, значно зменшити частоту високих ампутацій нижніх кінцівок, обмежитися виконанням «малих» менш травматичних операцій на стопі зі збереженням опорної функції кінцівки.

Опрацьований нами метод ампутації пальців стопи передбачає виважене ставлення до ампутацій сегмента стопи, збереження опорності кінцівки. При показаннях до ампутації І-ІІІ пальців стопи проводимо також ампутацію IV i V пальців, а при гнійно-деструктивних процесах II—IV вв.идаляєм також І і V пальці одним блоком. Цей виважений і виправданий підхід до ампутації пальців стопи дозволив зменшити кількість етапних операцій на 15%.

Застосовували опрацьовані нами методи операційних втручань на стопі: лікування гнійних ран (патент на винахід № 42 466. — Бюл. № 9. — 2001); ампутації пальців при синдромі діабетичної стопи (деклараційний патент на корисну модель № 21 651. — Бюл. № 3. — 2007); формування кукси стопи при діабетичній гангрені (деклараційний патент на корисну модель № 22 084. — Бюл. № 3. — 2007).

У таблиці 3 представлено характер операційних втручань, виконаних хворим на цукровий діабет із гнійно-некротичними ураженнями стопи залежно від характеру комплексного хірургічного лікування.

Як видно з таблиці 3, серед операцій у хворих, які отримували корвітин та корвітин у комплексі з озонотерапією, переважали ампутація поодиноких пальців, ампутація стопи за Шарпом, ав — тодермопластика. Кількість етапних некректомій при застосуванні корвітину на 45,5%, а при використанні озонотерапії в поєднанні з корвітином у 2,1 раза менша, ніж у пацієнтів, які отримували загальноприйняте лікування, частота реампутацій, відповідно, у 2,0 і 4,0 рази нижча.

У таблиці 4 представлено клінічні результати лікування хворих із гнійно-некротичними ураженнями стопи при СДС залежно від методу комплексного хірургічного лікування.

При загальноприйнятій терапії опорність стопи збережено у 60,0% хворих, високу ампутацію виконано у 26,7%, післяопераційна летальність склала 13,3%. У пацієнтів, які отримували корві - тин на фоні загальноприйнятої терапії, аналогічні показники становили 70,0, 20,0 і 10,0%, при застосуванні корвітину в поєднанні з озонотерапією — 75,0, 15,62 і 6,25% відповідно.

Для наочності основні клінічні результати лікування залежно від запропонованих методів представлено на рисунку 1.

Характер операційних втручань у хворих з ішемічною та змішаною формами СДС, ускладненими гнійно-некротичними ураженнями.

Клінічні результати лікування хворих на СДС із гнійно-некротичними ураженнями нижніх кінцівок залежно від методу лікування.

Показники ефективності комплексного хірургічного лікування з використанням озонотерапії та корві - тину в хворих зі синдромом діабетичної стопи корвітин ендотеліальний ендотелін цитокін Висновки. 1. Комплексне лікування хворих на ЦД-2, ускладнений СДС, при використанні кор — вітину в поєднанні з озонотерапією сприяє зниженню рівня ЕТ-1 на 24,3% (р<0,05); прозапаль — них цитокінів: ІЛ-ір — на 28,1% (p0,05); ІЛ-8 — на 14,6% (p>0,05); ФНП-а — на 32,6% (p<0,01) і збільшенню відносного розширення плечової артерії на 18,6% (p<0,05), підвищує активність протизапальних цитокінів, що є доказом успішної боротьби організму з гнійною інфекцією.

2. Застосування озонотерапії в поєднанні з кор — вітином у хворих з ішемічною та змішаною формами СДС та операційне лікування гнійних ран з виваженим ставленням до тканин відповідно до опрацьованого алгоритму діагностики тяжкості гнійно-некротичного ураження стопи дозволяє зберегти опорність кінцівки у 75,0% хворих, знизити кількість високих ампутацій до 15,62%, а рівень післяопераційної летальності - до 6,25%.

Список літератури

• 1. Варіанти перебігу гнійно-некротичних уражень стопи у хворого на цукровий діабет / С. Є. Подпрятов, В. К. Товкун, В.В. Лісовець [та ін.]: матеріали 20 з'їзду хірургів України. — Тернопіль: Укрмедкнига. — 2002. — Т. 2. — С. 427−428.
• 2. Василюк С. М. Вибір хірургічної тактики при лікуванні синдрому діабетичної стопи / С. М. Василюк // Галицький лікарський вісник. — 2002. — Т. 9, № 3. — С. 42−44.
• 3. Ватутин Н. Т. Роль воспаления в артрогенезе / Н. Т. Ватутин, В. Н. Ельский, В. А Чупина // Журн. АМН України. — 2000. — Т. 6, № 3. — С. 520−533.
• 4. Вопросы патогенеза и тактика комплексного хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы сахарного диабета / А. М. Светухин, А. Б. Земляной, В. Г. Истратов [и др.] // Хирургия. — 2003. — № 10. — С. 85−88.
• 5. Вплив олії амаранту на перекисне окислення ліпідів та антиоксидантний захист у хворих на стенокардію / О.В. Заремба-Федчишин, О. В. Заремба, Н. Р. Федчишин [та ін.] // Фітотерапія. — 2007. — № 4. — С. 17−21.
• 6. Герасимчук П. О. Хірургічна класифікація синдрому діабетичної стопи / П. О. Герасимчук // Клін. хірург. — 2004. — № 9. — С. 37−39.
• 7. Герич І.Д. Типові недоліки класичних оперативних втручань при гнійно-некротичних ураженнях синдрому діабетичної стопи (ГНУ СДС) / І. Д. Герич, Р. В. Яремкевич // Хірург. України. — 2005. — № 1 (13). — С. 62−64.
• 8. Даценко Б. М. Хирургическое лечение гнойнонекротических осложнений у больных с синдромом диабетической стопы / Б. М. Даценко, С. Г. Белов, Э. И. Гирка // Клин. хирург. — 2001. — № 8. — С. 10−12.
• 9. Дедов И. И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шостакова, М. А. Максимова: метод. реком. — М.: Медиа Сфера, 2002. — 88 с.
• 10. Дедов И. И. Эпидемиология сахарного диабета: пособие для врачей / И. И. Дедов, Т. Е. Чазова, Ю. И. Сунцов. — М.: Медиа Сфера, 2003. — 68 с.
• 11. Досвід лікування хворих з інфікованою діабетичною стопою / Е. А. Анципович, А. С. Пилипенко, Ю. В. Грубник [та ін.] // Шпит. хірург. — 2001. — № 3. — С. 136.
• 12. Ендокринологія / А.С. Ефімов, П. М. Боднар, О. В. Боль — шова-Зубковська [та ін.] / за ред. А.С. Ефімова. — К.: Вища школа, 2004. — 494 с.
• 13. Ефимов А. С. Малая энциклопедия врача-эндокринолога / А. С. Ефимов, Н. А. Зуева, Н. Д. Тронько. — К.: Медкнига, 2007. — 360 с.
• 14. Загоєння ран стопи у хворих на цукровий діабет /

С. Є. Подпрятов, Ю. М. Гупало, О. С. Швед [та ін.] // Клін. хірург. — 2004. — № 11−12. — С. 83−84.

• 15. Застосування антибактеріальної терапії в комплексному лікуванні гнійно-некротичного ураження стопи у хворих на цукровий діабет / С. Є. Подпрятов, З. С. Симонова, С. М. Корбут [та ін.] // Клін. хірург. — 2003. — № 11. — С. 57.
• 16. Земляной А. Б. Стандарты диагностики и комплексного хирургического лечения гнойно-некротических форм диабетической стопы / А. Б. Земляной, А. М. Светухин: материалы науч.-практ. конф. — М., 2001. — С. 44−48.
• 17. Іваськіва К. Ю. Цукровий діабет та його ускладнення. VII з'їзд ендокринологів України / К.Ю. Іваськіва // Ліки України. — 2005. — № 9 (98). — С. 97−98.
• 18. Клініко-морфологічна оцінка змін тканин при лікуванні гнійно-некротичного ураження стопи у хворих на ЦД / С. Є. Подпрятов, С. Г. Гичка, В. В. Салата // Клін. хірург. — 2005. — № 11. — С. 47−48.
• 19. Лікування гнійної рани стопи після виконання операції у хворих на цукровий діабет / С. Є. Подпрятов, Ю. М. Гупало, С.М. Діденко [та ін.] // Клін. хірург. — 2003. — № 4. — С. 31−32.
• 20. Липин А. Н. Совершенствование диагностики и лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы: автореф. дисс. на соискание учен. степени докт. мед. наук / А. Н. Липин. — СПб., 2009. — 36 с.
• 21. Міхневич О. Е. Ортопедична профілактика ускладнень синдрому діабетичної стопи / О.Е. Міхневич // Сімейна медицина. — 2008. — № 1. — С. 56−58.
• 22. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия / В. М. Хаютин, Е. В. Лукошкова, А. И. Рогоза [и др.] // Физиол. журн. — 2000. — № 8. — С. 1−12.
• 23. Павлов Ю. И. Анализ основных причин низкой эффективности оказания помощи при гнойно-некротических осложнениях синдрома диабетической стопы / Ю. И. Павлов // Вестн. хирург. — 2007. — Т. 166, № 5. — С. 28−31.
• 24. Реваскуляризація стопи у хворих на цукровий діабет / С. Є. Подпрятов, Ю. М. Гупало, С.М. Діденко [та ін.] // Клін. хірург. — 2004. — № 4−5. — С. 102.
• 25. Самосюк И. З. Синглетно-кислородная терапия: научнометодическое пособие / И. З. Самосюк, Н. В. Чухраев, О. И. Писаренко. — Киев-Москва, 2004. — 103 с.
• 26. Светухин А. М. Гнойная хирургия: современное состояние проблемы. 50 лекций по хирургии / под ред. В. С. Савельева. — М.: Media Medica. — 2003. — C. 335−344.
• 27. Светухин А. М. Синдром диабетической стопы / А. М. Светухин, А. Б. Земляной: матер. V Российского научного форума «Хирургия 2004». — М., 2004. — С. 175−178.
• 28. Солуянова Т. Переваги комбінованої терапії цукрового діабету 2 типу / Т. Солуянова // Врач. — 2008. — № 3. — С. 1−7.
• 29. Тронько М. Д. Сучасний стан і перспективи розвитку фундаментальної та клінічної ендокринології в Україні / М. Д. Тронько // Здоров’я України. — 2007. — № 17 (174). — С. 62.
• 30. Факторы риска, ведущие к ампутации у больных сахарным диабетом / Мария Мота, Андриана Василе, Ни — колета Митрой [и др.] // Междунар. эндокринол. журнал. — 2005. — № 01. С. 9−24.
• 31. Шапошников В. А. Комбинированное лечение гнойно — некротичеких поражений нижних конечностей при сахарном диабете / В. А. Шапошников // Хирург. — 2001. — № 2. — С. 4649.
• 32. Шевченко С. И. Хирургическое лечение гнойнонекротических осложнений у больных с синдромом диабетической стопы / С. И. Шевченко, В. Г. Дуденко, В. Н. Шалду — га // Врач. практика. — 2003. — № 3. — 54−57.
• 33. Arouma O.I. Free radicals oxidative stress and antioxidant in human health and disease / O.I. Arouma // JAOCS. — 2000. — Vol. 75 (2). — P. 199−212.
• 34. A self-fultilling prophecy; C-reactive protteinuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S. Verma, C. Wang, S. Li [et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 16, No. 1. — P. 913 919.
• 35. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers wersus acute wounds / M.A. Loots, E.N. Lamme, J. Zeegelaar [et al.] // J. Invest Dermatol. — 1999. — Vol. 111. — P. 850−857.
• 36. Endothelial dysfunction and the expression of endothelial nitric oxide syntetase in diabetic neuropathy, vascular disease and foot ulceration / A. Veves, C.M. Akbari, J. Primavera [et al.] // Diabetes. — 2000. — Vol. 47. — P. 457−463.
• 37. Funk C. Subtotal pedal amputations. Biomechanical and intraoperative considerations / C. Funk, G. Young // J. Am. Podiatr. Med. Assoc. — 2001. — Vol. 91, No. 1.-P. 6−12.
• 38. Jefcoate W.J. Amputation as a marker of the quality of foot care in diabetes // W.J. // Jefcoate Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 2051;2058.
• 39. Poly (ADP-ribose) polymerase is activated in subjects at risc of developing type 2 diabetes and is associated with impaired wascular reactivity / C. Szabo, A. Zanchi, K. Komjati [et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2680−2686.
• 40. Suzuki E. Prevalence and major risk factors of reduced flow volume in lower extremities with normal ankle-brechial index in Japanese patients with type 2 diabetes / E. Suzuki // Diabetes Care. — 2003. — P. 1443−1446.
• 41. The Foot in Diabetes, 3d. Ed. A.J.M. Boulton, H. Connor, P. Cavanagh (eds). J. Wiley & Sons. Inc. — 2000. — 364 p.
• 42. The influence of angiotension converting enzyme ingibitor treatment on blood pressure and endothelin-1 concentration in jong hypertensive patients / W. Brey, A. Miczke, P. Bogdanski [et al.] // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 273−278.