Фармакотерапія хвороби Альцгеймера

Фармакотерапия хвороби Альцгеймера

С.И. Гаврилова, керівник Науково-методичного Центру вивченню хвороби Альцгеймера і асоційованих із нею розладів НЦПЗ РАМН, Москва Болезнь Альцгеймера (синонім: деменція альцгеймеровского типу) з укладання експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я визнана найчастішою причиною недоумства, що розвивається у похилому і похилому віці. До останнього десятиліття хвороба Альцгеймер, поруч із серцево-судинними хворобами й онкологічними захворюваннями належать до числу головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства. Це пов’язано з, з одного боку, неухильним зростанням чисельності старших вікових груп населення, схильні до найбільший ризик захворювання, з другого — тривалістю течії й особливою вагою медико-соціальних наслідків (важка інвалідизація пацієнтів).

Тем щонайменше останніх років спроби цілеспрямованого на різні ланки патогенезу нейродегенеративного процесу, лежачого основу хвороби Альцгеймера, сприяли розробці кількох напрямів терапевтичного на прояви цього руйнівного захворювання.

Заместительная терапія

Наиболее численні скарги й добре розроблені терапевтичні підходи засновані на спробах компенсації холинергической недостатності, якої відводять провідну роль патогенезі порушень пам’яті і когнітивних функцій при хвороби Альцгеймера.

Экспериментальные дані, накопичені протягом останніх десятиріч, показують, що прогресуюча дегенерація холинергических нейронів і порушення асоціативних зв’язку з зонами їх проекцій в теменно-височные і лобні відділи кори мозку є основними причинними чинниками розладів пам’яті та інших когнітивних функцій, які у остаточному підсумку призводять до розвитку важкого когнітивного дефіциту, соціальної дезадаптації та порушень, тобто. до формування синдрому недоумства. Тому перші спроби патогенетической терапії хвороби Альцгеймера пов’язані з застосуванням попередників ацетилхоліну, як-от холін і лицетин, і навіть блокаторів ацетилхолинэстеразы (АХЭ), що перешкоджають руйнації ацетилхоліну в синаптичної щілини. Проте попередники ацетилхоліну, як і інгібітори АХЭ першого покоління (физостигмин, такрин), не виправдали терапевтичних очікувань або у зв’язки й з недоведеною клінічної ефективністю, або через важких побічних дій.

В останні ж роки були розроблено інгібітори АХЭ нової генерації, які мають оборотністю дії, селективностью щодо АХЭ мозку і відповідно значно меншою виразністю небажаних периферичних побічних явищ і відсутність гепатотоксических властивостей.

Представитель нової генерації інгібіторів АХЭ — ривастигмин. Ривастигмин — псевдообратимый інгібітор АХЭ карбаматного типу, у якого селективним дією на ацетилхолинэстеразу в ЦНС, минулий успішно клінічних досліджень до й кількох країни у двох великих багатоцентрових дослідженнях (R.Anand, G. Gharabawi, 1996). Проведене з нашого клініці клінічне вивчення ривастигмина також дало надзвичайно обнадійливі результати як щодо терапевтичної ефективності, і клінічної безпеки тривалого (6 міс) застосування препарату в хворих із м’якою і помірної деменцией альцгеймеровского типу. Особливістю застосування ривастигмина є індивідуальний добір оптимальних терапевтичних дозувань лише на рівні максимально які доз буде в діапазоні від 3 до 12 мг/сут у два приймання й можливість його поєднання їх зі іншими медикаментозними засобами, нерідко необхідними літнім хворим.

Другой представник нової генерації препаратів цього — донепезил — зворотній інгібітор АХЭ, похідне пиперидина. Вона має високої селективностью діями щодо АХЭ мозку проти бутирилхолинэстеразой, що зводить до мінімуму ризик периферичних побічних явищ. Оборотність дії препарату дозволяє зменшити небезпека кумуляції і ацетилхолинэстеразной токсичності. Донепезил має тривалим дією, що дозволяє обмежитися однократним прийомом протягом діб. Ефективність і безпека лікування донепезилом хворих на гіпертонію Альцгеймера при початкової ідеї та помірковано вираженої тяжкості деменції була встановлена у ході багатоцентрових подвійних сліпих випробувань, тривалістю 30 нед (S.Roger і співавт., 1996). Препарат рекомендується запровадити у добової дозі від 5 до 10 мг/сут (однократний прийом). Протягом 1-го місяці терапії дозування становить 5 мг/сут, при хорошою переносимості з 2 місяці терапії дозу збільшують до 10 мг/сут. Курс лікування становить від 3 до 6 міс.

Необходимо окремо зупинитися на препараті амиридин, також належить до групи інгібіторів АХЭ та, крім того, може активувати калиевую провідність нервового волокна. Амиридин рекомендований для клінічного застосування під час лікування деменций альцгеймеровского типу, і навіть церебрально-сосудистой деменції. Препарат покращує мнестико-интеллектуальные функції пацієнтів, підвищує спонтанну активність за одночасного позитивний вплив на організацію поведінки, згладжує прояви дратівливості і метушливості. Відзначено також зменшення явищ сплутаності. Рекомендовані дози від 40 до 100 мг щодня (у два прийому, середня добова доза 60 мг). Тривалість курсового лікування щонайменше 2 міс. Ефективність препарату залежить від тяжкості деменції: препарат малоефективний чи неефективний на стадії важкої деменції. Препарат добре переноситься і викликає сер-йозних побічних явищ.

Длительное (14 міс) застосування амиридина в хворих помірною вагою сенильной деменції альцгеймеровского типу показало наявність позитивного чи що внеможливить прогресування хвороби ефекту (Е.Е.Букатина, И. В. Григорьева, 1991).

Особое місце у ряду коштів холинергической терапії займає холинальфосцерат, одна з похідних холіну. У результаті метаболічних змін — у організмі холинальфосцерат перетворюється на метаболически активну форму холіну — фосфорилхолин, який збагачує синтез ацетилхоліну. Холинальфосцерат може належати до засобів як замісної, і протективной терапії. Клінічні дослідження холинальфосцерата, проведені у кількох геронтологічних центрах Італії та в клініці Центру вивченню хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, показали наявність позитивних ефектів холинальфосцерата щодо когнітивних розладів, і навіть депресивних порушень (якщо вони були у структурі синдрому деменції) в хворих із м’якою і помірковано вираженої деменцией альцгеймеровского типу. Менш отчетливыми були результати терапії щодо можливості повсякденного функціонування пацієнтів. Безпека холинальфосцерата, застосованих в добової дозі 1200 мг (по 400 мг 3 десь у добу) за останні півроку, підтверджується відсутністю побічних явищ і ускладнень терапії.

Помимо вираженого холинергического дефіциту, що є найбільш раннє і виражене прояв хвороби Альцгеймера, встановлено також недостатність інших нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, і навіть порушення активності моноаміноксидази (МАО) типу У. На корекцію зазначених видів нейротрансмиттерной недостатності спрямовані решта видів замінній терапії. Селегелин — селективний інгібітор МАО-В оксидазы було запропоновано для терапії хвороби Альцгеймера у зв’язку з встановленим у різних дослідженнях підвищенням активності МАО-В-оксидазы в головному мозку пацієнтів. Провели невеликі пілотні клінічних досліджень, які показали деяке поліпшення когнітивних функцій власної поведінки пацієнтів. Проте препарат потребує подальшому дослідженні щодо ефективності та безпеки застосування при хвороби Альцгеймера.

Частота депресивних порушень при хвороби Альцгеймера (особливо у ранніх її етапах) і даних про серотонинергической недостатності сприяли спробам застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зокрема циталопрама. Результати проведеного на скандинавських країнах многоцентрового дослідження (A.Nyth, C. Qottfries, 1990) показали достовірне поліпшення в емоційної сфері пацієнтів, зменшення проявів сплутаності і невеличке зменшення поведінкових симптомів при деменції альцгеймеровского типу.

Aкатинол мемантин — модулятор глутаматергической системи, що грає значної ролі в процесах навчання дітей і пам’яті, успішно пройшов клінічних досліджень у двох геріатричних клініках Росії і близько рекомендували для реєстрацію ЗМІ й клінічного застосування. Препарат застосовували в добової дозі 20 мг, розділеної на 2 прийому, в хворих із м’якою і помірної деменцией альцгеймеровского типу. Курс лікування становив 2 міс. Встановлено безсумнівну позитивне дію препарату напам’ять та інші інтелектуальні функції, і навіть на корекцію емоційних і моторних порушень в хворих. З іншого боку, зазначено підвищення рівня спонтанної активності, поліпшення концентрації уваги і збільшення темпу діяльності. Поведінка хворих ставало більш вмотивованим і організованим. Встановлено хороша перенесення препарату і відсутність серйозних побічних ускладнень.

Протективная терапія

Протективная терапія спрямовано збереження і підвищення життєздатності (виживання) нейронів і включає терапію ноотропами, вазоактивными коштами підприємців і препаратами, з нейротрофічними властивостями.

Применение таких ноотропов, як пирацетам, пиридитол — препаратів, що поліпшують церебральний метаболізм, може дати цілком достовірних позитивних результатів під час лікування хворих, котрі страждають деменцией альцгеймеровского типу. Великі дози цих препаратів в деяких випадках надають навіть негативне дію, бо є даних про можливий нейротрансмиттерном виснаженні за її застосуванні.

Достоверные даних про терапевтичних ефекти вазоактивных коштів досі були відсутні. Проте результати проведені нещодавно подвійного сліпого дослідження клінічної ефективності вазоактивного препарату ницерголин при хвороби Альцгеймера показали статистично достовірне поліпшення після 6- і 12-місячного прийому препарату (H.Moller і співавт., 1994). У хворих поліпшувалися мнестико-интеллектуальные функції й можливості повсякденну діяльність. У стандартних дозах (від 30 до 60 мг/сут) препарат не викликав серйозних побічних реакцій. Автори пов’язують терапевтичне дію препарату при хвороби Альцгеймера з її спроможністю збільшувати мозковий кровотік й покращувати церебральний енергетичний метаболізм.

Новые напрями патогенетической терапії хвороби Альцгеймера, засновані на сучасної концепції нейропротекции, пов’язані із розробкою нейротрофинов. Проте, попри значні експериментальні досягнення у цій галузі, ми маємо доступного для периферичного запровадження і що проникає через гематоенцефалічний бар'єр препарату, що містить чинник економічного зростання нервової тканини (NGF). Церебролізин — препарат, застосовуваний у неврології протягом кількох років на лікування інсульту та інших форм церебрально-сосудистой патології, останні роки використовують і під час лікування деменций альцгеймеровского типу. Церебролізин, у якому біологічні активні нейропептиды з низькою молекулярної масою, має мультимодальным дією: регуляторним дією на мозковий метаболізм, нейропротективными властивостями й унікальною нейронспецифической активністю, подібна до активністю NGF. На відміну від NGF, великі молекули якого проникають через гематоенцефалічний бар'єр, олигопептиды церебролізину легко долають його й надають безпосереднє вплив на нейрональные і синаптичні системи мозку за умов периферичного запровадження препарату.

Результаты незалежних клінічних (зокрема подвійних сліпих) досліджень, проведених за кордоном світу, показали ефективність препарату на лікування хвороби Альцгеймера при внутрішньовенному запровадження 20−30 мл препарату, і навіть відсутність будь-яких побічних явищ (E.Ruether і співавт., 1994) за його застосуванні протягом місячного курсу терапії.

Проведенное у центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН вивчення клінічної ефективності та безпеки церебролізину під час лікування деменций альцгеймеровского типу підтвердило безсумнівну клінічну ефективність препарату під час лікування хворих на м’якої іграшки і помірної стадіями деменції, і навіть безпеку її застосування. Препарат в дозі 20−30 мл вводили внутрішньовенно капельно в 150 мл фізіологічного розчину щодня протягом 5 днів, у тиждень (з наступним 2-дневным перервою) протягом 4 нед. Важливо, що досягнуте в процесі терапії поліпшення більшості показників зберігалося на незмінному чи злегка зниженому рівні навіть за місяць, а, по даним M. Windisch (1996), через через півроку після закінчення курсу терапії (С.И.Гаврилова і співавт., 1996; Н. Д. Селезнева і співавт., 1997).

К нового покоління нейропротекторов ставляться: блокатори кальцієвих каналів, антагоністи NMDA-рецепторов, антиоксиданти, лазароиды (21-аминостероиды), блокатори ферментів, стабільні аналоги ендогенних нейротрофинов і внутрішніх чинників зростання, отримані методами рекомбінантних ДНК. Терапевтичне вивчення більшості цих препаратів ще триває.

Противовоспалительная терапія

Противовоспалительная терапія є ще на стадії вивчення (J.Rich і співавт., 1995). Підставою до її розробці послужили дані епідеміологічних досліджень, розмовляючі про тому, що мого обличчя, довго отримували негормональну протизапальну терапію, достовірно рідше хворіють хворобою Альцгеймера. З іншого боку, є дослідницькі даних про можливий залученні імунних і запальних процесів в нейрональное ушкодження, до цього часу неясно, грають вони роль первинного механізму, чи є відповіддю на що відбуваються патологічні зміни, зокрема, пов’язані з продукцією b-амилоида (D.Goldgaber і співавт., 1989; J. Bauer і співавт., 1992). Виконане на сьогодні невеличке клінічне випробування индометацина показало, що з хворих, одержували його використовують протягом 6 міс, спостерігалася стабілізація стану, тоді як і групі хворих, одержували плацебо, цей період зазначено погіршення за низкою параметрів (J.Rogers, 1993).

Гормональная терапія

Терапия естрогенами поки що у стадії клінічного вивчення. Підставою на її розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, що свідчать у тому, що тривала замісна терапія естрогенами істотно знижує ймовірність захворювання хворобою Альцгеймера (A.Paganini-Hill, W. Henderson, 1994).

Поведенческая терапія

Лечение продуктивних психопатологічних розладів і школярів поведінкових порушень набуває особливої значимості у зв’язку з тим, що ці клінічні прояви ускладнюють обстеження хворих, реабілітаційні заходи й особливо те що. Неадекватне призначення психотропних коштів часто викликає ускладнення симптомів деменції і/або розвиток станів сплутаності (J.Francis, W. Kapoor, 1990; R. Morrison, I. Katz, 1989; J. Bowen, E. Larson, 1993). Такими негативними діями найчастіше супроводжується призначення препаратів з антихолинергической активністю (наприклад, трициклических антидепресантів), а також нейролептиків, b-блокаторов, бензодиазепинов і седативних гипнотиков. Тому обмежити використання таких лікарських засобів є фундаментальним принципом лікування хворих, котрі страждають деменциями альцгеймеровского типу.

Немногочисленные плацебоконтрольовані засвідчили, що «застосування нейролептиків для корекції поведінкових порушень при хвороби Альцгеймера виявляється малоефективним (L.Schneider, P. Sobin, 1991).

Имеющиеся даних про зниженні активності серотонинергической системи при хвороби Альцгеймера і яскраві спостереження за частотою депресивних симптомів, особливо у щодо ранніх етапах розвиток хвороби, дозволяють вважати призначення антидепресантів (зокрема, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну) як симптоматическим засобом лікування проявів депресії і тривоги, а й методом патогенетической терапії. Результати проведеного на Швеції вивчення (C.Gottfries і співавт., 1992; F. Leblhuber, 1994) ефективності циталопрама — інгібітору зворотного захоплення серотоніну — під час лікування хворих на деменцией альцгеймеровского типу без ознак депресії показали, що препарат зменшує підвищену збуджуваність і агресивність пацієнтів. Аналогічні результати були отримані і за вивченні у подвійному сліпому дослідженні іншого представника цієї групи антидепресантів — флуоксетина. Тому інгібітори зворотного захоплення серотоніну слід розглядати, як засіб вибору за наявності в стані хворого на деменцией альцгеймеровского типу таких психопатологічних продуктивних розладів, як депресія, тривога, дратівливість, збуджуваність і агресивність.

Нейролептики варто використовувати тільки в пацієнтів із важкими поведінковими чи психотическими симптомами, причому можна призначати лише препарати, які мають холинергических ефектів. Трициклические антидепресанти взагалі не можна наказувати таким хворим, а бензодиазепиновые похідні, зокрема гипнотики, можна призначати лише короткочасно. Лише за різко вираженої агресивності можливо призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в комбінації з нейролептиками. Після купірування психотических симптомів нейролептики має бути скасовано.

В висновок необхідно зупинитися на доцільності вибору тій чи іншій терапевтичної стратегії під час лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Исследования ефективності різних терапевтичних підходів, проведені у Центрі по вивченню хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, дозволили дійти висновку, що найбільшу здатність давати як негайні, тобто. що розвиваються у процесі терапії або після закінчення лікування, а й довгострокові клінічні ефекти виявляють такі препарати: інгібітори АХЭ (амиридин, донепезил, ривастигмин), акатинол мемантин, і навіть церебролізин. Ефективність терапії у кожному даному випадку визначається комплексом клінічних і біологічних характеристик пацієнта.

Особый цікаві віддалені результати проведеної протягом 2−3 років комплексної пролонгованої терапії, заснованої на послідовному вплив різні боку патологічного процесу, лежачого основу хвороби Альцгеймера. У основі цієї стратегії - поєднання замісної гормональної терапії холинергического чи глутаматергического дії і нейропротективной терапії з використанням церебролізину, застосованих відповідно до раніше описаної методикою. Застосування зазначеного підходу грунтувалося на концепції нейротрансмиттерного дефіциту і передачею даних про мультимодальном нейронспецифическом, в тому числі нейротрофическом дії церебролізину, дозволяли припустити можливість його синергических ефектів із засобами замісної гормональної терапії.

Мы провели порівняльну оцінку темпу прогресування когнітивного дефіциту у два групах хворих на м’якої іграшки і помірної деменцией альцгеймеровского типу. Хворі 1-ї групи (61 людина) отримали щонайменше 2 курсів сукупної терапії різними медикаментозними засобами, зокрема церебролизином, кортексином, глиатилином, інгібіторами ацетилхолинэстеразы, акатинолом мемантином. Хворі 2-ї групи (54 людини) щонайменше 2 років не отримували медикаментозного лікування.

У нелеченых хворих на вихідної помірковано вираженої деменцией вже 12 міс спостереження наступала важка деменція (10 балів і від по MMSE). Серед опитаної леченых хворих навіть за 3 року спостереження стан когнітивних функцій достовірно не відрізнялася від вихідного рівня (відповідно 14,7±3,1 і 13,8±3,7).

Нелеченные пацієнти із вихідною «м'якої» деменцией через 2 року спостереження наблизилися по стану когнітивних функцій до кордону важкої деменції. Середня оцінка по MMSE у цій групі становила через 2 року 12,3±3,1, тоді як до початку спостереження стан когнітивних функцій У цих хворих мало середню оцінку 21,2±1,6. Стан ж леченых хворих на «м'якої» деменцией як через 2, і навіть через 3 року спостереження не зазнало змін до найгіршого порівняно з вихідним рівнем. Середні оцінки за ММSE У цих хворих склали відповідно 21,1±2,3, 22,7±4,5 і 21,9±2,4.

Таким чином, можна не лише про симптоматическом поліпшенні, а й істотному стабилизирующем ефект яку застосовували терапії, котра стримує розпад когнітивних функцій і замедляющей наступ етапу важкої деменції терміном не менше двох років у хворих на клінічно вираженої деменцией. Що стосується пацієнтів із «м'якої» деменцией можна говорити про досягнення стійкою стабілізації стану лише на рівні початкових проявів хвороби.

Приведенная оцінка довгострокових ефектів яку застосовували стратегії сукупної терапії свідчить у тому, що лікування хвороби Альцгеймера вже нині, тобто. навіть за відсутності методів радикальної терапії захворювання, стало клінічної реальністю.

Список литературы

1.Селезнева Н. Д. та інших. Застосування церебролізину при деменциях альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1997; (2).

2.Селезнева Н. Д. та інших. Застосування глиатилина на лікування деменций альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1998; (4): 93—100.

3.Рютер Еге. та інших. Ефективність пептидергического ноотропного препарату церебролізин у хворих сенильной деменцией альцгеймеровского типу. Социальн. і клин. психіатр. 1996; (4): 46—56.

4.Anand R., Gharabawi G. Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in Alzheimer’s disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1—14.

5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. J.Dementia. 1996; (7): 293—303.

6.Rogers J. et al. Clinical trail of indomethacin in Alzheimer’s disease. Neurology 1993; 43:1609—11.

7.Paganini-Hill A., Henderson W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease. Am.J. Epidemiology 1994; 140: 256—61.