Применение препарату Дюфастон під час після перенесення ембріонів у програмі экстракорпорального запліднення

Применение препарату «Дюфастон «під час після перенесення ембріонів у програмі экстракорпорального оплодотворения.

К.м.н. Л. Б. Киндарова, д.м.н. Л. Н. Кузьмичов, Науковий центр акушерства, гінекології і перінатології РАМН, Москва.

Проблема невынашивания вагітності є актуальною в сучасному акушерстві. Частота цієї патології в популяції коштує від 10% до 20−25%, а групі вагітних після экстракорпорального запліднення й переносу ембріонів (ЕКО і ПЭ) сягає 30% [2]. Оскільки з основних причин невынашивания один триместрі вагітності після ЕКО є недостатність жовтого тіла, обумовлена тривалої десенситизацією гіпофізу, зниженою виробленням прогестерону зернистими клітинами, і навіть аспирацией частини їхнього під час пункції фолікулів, доцільність призначення препаратів прогестерону після перенесення ембріонів не викликає сумніви [1].

Для успішну імплантацію ембріона необхідно узгодження у часі готовності ендометрію до імплантації з недостатнім розвитком ембріона (зване «имплантационное вікно»). Принципову роль підготовці слизової оболонки матки до імплантації грає прогестерон. Виявлено, що у циклах индуцируемой овуляції нерідко трапляється асинхронне стосовно овуляції дозрівання эндометриальных залоз і строми [5,6,9]. У циклах стимуляції у межах програми ЕКО і ПЭ Bourgain і співавтори [6] виявили своєчасне дозрівання ендометрію тільки в 50% пацієнток.

Появляется дедалі більше даних за те, що иммуномодулирующее дію гормонів має важливого значення підтримки нормальної функції ендометрію. Результати деяких останніх досліджень вочевидь засвідчують імунологічної ролі прогестерону і дидрогестерона у підтримці вагітності, своєї у вигляді стимулювання продукції блокуючого чинника, индуцируемого прогестероном (БФИП) [7,8,9,10].

Общепризнано, що з нормального результату вагітності імунна система жінки повинна розпізнати її. При нормально протікаючим вагітності в лимфоцитах периферичної крові присутні рецептори прогестерону, причому частка клітин, містять такі рецептори, збільшується в збільшення терміну гестации. У разі загрози переривання вагітності частка клітин, містять рецептори прогестерону, істотно нижчий, ніж в здорових жінок, що є тому ж терміні вагітності. Ряд учених вважає, що передвиборне збільшення числа рецепторів прогестерону при вагітності може бути викликане присутністю ембріона, який виступає у ролі хорионического аллоантигенного (чужорідного) стимулятора [8,10].

Профессору Сикерес-Барто [10] вдалося показати, що дидрогестерон, подібно прогестерону, індукує продукцію БФИП в лимфоцитах вагітних жінок, у своїй ефект пропорційний прийнятої дозі ліки. У цьому БФИП впливає на баланс цитокінів, у результаті продукція цитокінів Th1 знижується. Це своє чергу, веде до їх зниження активності природних кілерних клітин (ЕКК) і забезпечує нормальний результат вагітності. При блокаді рецепторів прогестерону БФИП не виробляється як наслідок, збільшується концентрація цитокінів Th1 (Т-хелперов). Це підвищенню активності ЕКК і абортів. З іншого боку, за наявності вільних рецепторів прогестерону і нормальної виробленні БФИП нейтралізація ефекту БФИП антитілами також веде до переважанню цитокінів Th1, посиленню клітинного імунної системи та підвищення активності ЕКК, що також сприяє абортів [10].

Исходя зі сказаного вище підтримка другій фазі препаратами прогестерону (масляний розчин прогестерону, Дофастон тощо.), на думку багатьох авторів, мусить бути рутинної процедурою, оскільки збільшує відсоток імплантації під час проведення програми ЕКО і ПЭ.

Предполагается, що лікарських препаратів, застосовувані підтримки другій фазі, повинні характеризуватися високої гестагенной і низької андрогенної активністю.

Прогестерон в кристалічною формі не абсорбується при пероральному запровадження. Його застосування вимагає, через короткого періоду піврозпаду, запровадження щодня олійних внутримышечных ін'єкцій. Проте у про те, що тривалий застосування ін'єкцій олійного розчину прогестерону пов’язане з дискомфортом і ризиком розвитку відомих ускладнень як освіти олеом і постинъекционных абсцесів, на порядок денний постало питання про можливість застосування програми допоміжної репродукції неинъекционых аналогів прогестерону [1].

При застосуванні микронизированного прогестерону у тому, щоб викликати достатні секреторні зміни у эндометрии, добова доза препарату повинна бути загалом 600 мг на добу. У разі в кишечнику й цирози печінки утворюються значні кількості проміжних метаболітів, які можуть опинитися надавати побічна дія як седации. Набагато краще шляхом застосування микронизированного прогестерону в стимулируемых циклах є интравагинальное його запровадження. Ця форма запровадження який завжди зручна і прийнятна для пацієнток.

Другой групою прогестагенов, які можна використовуватимуться підтримки лютеиновой фази у пацієнток, які піддалися лікуванню безплідності методом ЕКО, є ретропрогестероны. У найчастіше що застосовується ретропрогестероне — дидрогестероне (Дюфастон) метильная групппа в позиції 10 лежить у позиції a (а прогестероне — в позиції b), водень при вуглеці 9 перебуває у позиції b, ще, між вуглеводами 6 і аналогічних сім має місце подвійна зв’язок. Зміна конфігурації молекули призводить до того, що Дюфастон легко абсорбується при пероральному запровадження. Дидрогестерон в дозі 20−30 мг викликає у эндометрии повноцінну фазу секреції. Дослідження, проведені на тварин, підтверджують високу здатність дидрогестерона підтримувати вагітність.

Таким чином, Дюфастон є сильнодіючим гестагеном, ефективним прийому всередину, котрий за своєї молекулярну структуру і фармакологічному дії близький до эндогенному прогестерону і як наслідок має високої афинностью (спорідненістю) до рецепторам прогестерону.

В на відміну від багатьох прогестагенов вона є похідним тестостерону, його структура відрізняється від структури більшості синтетичних прогестагенов унаслідок чого бракує жодного із побічних ефектів, притаманних більшості прогестагенов.

Преимуществами хімічної структури дидрогестерона є висока біодоступність препарату після перорального застосування і відсутність метаболітів з андрогенної чи эстрогенной активністю.

В на відміну від інших синтетичних прогестагенов Дюфастон:

— бракує фемінізації плоду чоловічої статі та не надає на побічну дію на функції печінці та згортання крові;

— бракує таких проявів, як угревые висипання, огрубение голоси, гирсутизм і маскулінізації статевих органів плоду жіночої статі;

— також викликає метаболічних ефектів, наприклад, зміни ліпідного спектра крові й концентрації глюкози;

— важить на активність гипофизарно-яичниковой системи та бракує атрофії надниркових залоз.

Дюфастон добре всмоктується після введення всередину. Основним метаболитом є 20a-дигидроксидидрогестерон, також має прогестагеновой активністю [3].

Belaisch-Allart з співавт. [4] опублікували результати рандомизированного дослідження з подвійним сліпим контролем, у якому порівнювали ефекти препарату Дюфастон (125 переносів ембріонів) і плацебо (133 перенесення ембріонів). Частота досягнення вагітності становила 21,6% при застосуванні Дюфастона і 15% при застосуванні плацебо. Проте оскільки дані були достовірні из-за малої кількості пацієнток, можна вивчати, як тенденцію до підвищення ефективності програми ЕКО і ПЭ і натомість прийому препарату Дюфастон. Для отримання достовірних даних група пацієнток повинна бути, принаймні, 1500 жінок.

Высокая безпеку Дюфастона, підтверджена багаторічним досвідом його застосування, особливо відсутність тератогенного дії, дозволяє впевнено застосовувати препарат як гормональної підтримки у період після перенесення ембріонів в межах програми ЕКО і ПЭ. З іншого боку, проти микронизированным прогестероном дидрогестерон не має седативним дією.

Дюфастон є оптичним изомером прогестерону і завдяки зміни конфігурації молекули легко абсорбується при пероральному запровадження. Його застосування не супроводжується ні андрогенным, ні антиандрогенным ефектом на плід, і навіть на процес диференціювання статі. Метаболізм даного препарату не призводить до негативному впливу на желудочно-кишечный тракт, тому обгрунтована можливість тривалого його застосування при вагітності (до 20 нед).

Назначается Дюфастон від часу трансвагинальной пункції яєчників чи з дня перенесення ембріонів в дозі 30−60 мг на добу до 12 тижнів вагітності. За свідченнями (у випадку загрози переривання вагітності) можливо застосування Дюфастона до 20 тижнів вагітності.

В разі її відсутності ризику синдрому гиперстимуляции яєчників можливо паралельне застосування препаратів хорионического гонадотропина за такою схемою: щодня перенесення ембріонів 5 тис. од., а далі за 1,5 тис. од. на 3-й, 6-й і 10-й дні після перенесення ембріонів.

Таким чином, препарат Дюфастон забезпечує адекватну підготовку ендометрію для успішну імплантацію ембріона і гормональну підтримку вагітності у І триместрі за незначного зниження чи відсутність його ендогенного синтезу.

1. Аньшина М. Б., Ісакова Е.В. Досвід застосування Дюфастона у програмі ЕКО. Пробл. репрод. — 2000. — № 2. — стор. 33−34.

2. Аржанова О. Н., Жаворонкова Н. В., Пайкачева Ю. М. Невиношування вагітності після экстракорпорального запліднення (ЕКО). Акуальные питання фізіології і патології репродуктивну функцію жінки. Матюк. XXV наук. Сесії НДІ акуш. і гин. Під ред. Э. К. Айламазяна. — Ст-Петербург. — 1996−1997. — стор. 17−19.

3. Довідник Видаль. Лікарські препарати у Росії - М. — 2000. — стор. 545−546.

4. Belaisch-Allart J., Mouzon J. de, Lapousterle З. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist / HMG treatment in an IVF programme. — Hum. Reprod., — 1990., — vol. 5., — № 5., — pp.163−166.

5. Ben Nun I., Jaffe R., Fejgin MD et al. Therapeutic maturation of endometrium in vitro fertilisation and embrio transfer. Fertil. Steril 1992; 57: 953−62.

6. Bourgain З., Smitz J., Camus M. Et al. Human endometrial maturation is markedly improved after luteal supplementation of gonadotrophin-releasing hormone analoguei human menopausal gonadotrophin stimulated cycles. 1994; 9: 32−40.

7. El-Zibdeh M.Y. Randomized clinical trial the effecacy of dydrogesteron, human chorionic Gonadotropin or no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Gynecological endocrinology. The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2−5, 2001.

8. Raghupathy R., Makhseed M. Progesteron- receptor immunomodulation and anti-abortive effects. Gynecological endocrinology. The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2−5, 2001.

9. Segal P. S., Casper R.F. Progesteron supplementation increases luteal phase endometrial thickness and estradiol levels in-vitro fertilization. Hum. Reprod 1992; 7: 1210−3.

10. Szekeres-Bartho J. Progesteron-mediated immunomodulation and anti-abortive effects. The role of the progesterone-induced blocking factor. Gynecological endocrinology. The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2−5, 2001.