Теории походження ВІЛ

Теории походження ВИЧ

Вопрос про походження ВІЛ 1-го і другого типів одна із ключових в сучасному розумінні за проблему СНІДу, оскільки його прийняти рішення значною мірою визначає напрями діагностики, лікування та профілактики профілактики даної патології.

Итак, відомі такі збудники СНІД:

вирус імунодефіциту человека (ВИЧ) — LAV/HTLV-3 (HIV, ВІЛ-1), побутував у Америці, Європі, центральних, східного й південного районах Африки; родинні мавпячим віруси підгрупи західно-африканських Т-лимфотропных ретровірусів (LAV-2, HIV-2, ВИЧ-2), виділені групою Л. Монтанье в 1986 р. Від хворих СНІД африканців з Гвінеї. вірус HTLV-4, виділений американськими вченими від представників груп підвищений ризик (Сенегал). Поширений в основному Африці.

Описаны випадки одночасного існування в людини ВІЛ-1, ВИЧ-2 і HTLV-4 в різних поєднаннях.

По приводу походження вірусів імунодефіциту людини у літературі представлено багато даних, часом суперечливих і не повних. Суперечки тривають. Принаймні накопичення матеріалу виникли гіпотези походження ВІЛ, основні у тому числі буде приведено нижче.

Вирус створено штучно наприкінці 1970;х років нинішнього століття у вигляді методів генної інженерії з урахуванням нових знання вплив різноманітних випромінювань, імунодепресантів і мононуклеарных антитіл різні ланки імунної системи.

В природних умовах вірусу імунодефіциту дозволить мати антропогенний походження, саме:

ВИЧ — типовий экзогенный ретровирус, існуючий люди віддавна і еволюціонував разом із людиною за його розселення Землі;

в глухих куточках Центральної Африки ВІЛ циркулировал і викликав ендемічні захворювання СНІД тривалий час, потім через про. Гаїті потрапив у навіть у майбутньому досить швидко поширювався попри всі континенти;

ВИЧ — не африканського походження, а з’явився хтось і до нинішньої пандемії, існував в країнах поміркованого клімату (Північна Америка, Європа), з слабкої патогенності викликаючи окремі захворювання, мало диагностируемые як СНІД.

в початку 50-х років нашого століття конструювання ВІЛ сталося при генетичних рекомбинациях (певне, випадкових) вірусу лейкозу людини і тварин (ретровируса типу З) з вірусом пухлини молочної залози мишей (ретровирус типу У) чи з вірусом мавпячого СНІД (ретровирус типу D);

в древні часи мутанти вірусу імунодефіциту зеленої мавпочки трансформувалися і здобули нового хазяїна — людини;

по структурі геному і біологічним властивостями ВІЛ близький до лентивирусу висна і вірусу інфекційної анемії коней, відзначається виражена спільність своїх внутрішніх (сердцевинных) білків.

Ряд авторів стверджують, що прогалину у структурі і властивості між вірусами імунодефіциту мавп та визволення людини вже частково заповнений подібними вірусами HTLV-4, ВИЧ-2, а також недавно відкритим шведським ученим вірусом SBL, і цей буде тривати.

Однако проблема СНІДу сьогодні настільки нетривіальною і багатопланової, що традиційний епідеміологічний підхід до зазначеного захворювання як до звичайної антропозоонозной інфекції навряд може бути вичерпним у трактуванні генезу ВІЛ. У пояснення цього потрібно відзначити, що у еволюційному аспекті ретровіруси (насамперед онкогенні) вони часто й абсолютно виправдано розглядаються в нерозривний зв’язок з мобільними клітинними елементами геному эукариот. Показовим є факт дивного структурного подібності провирусных нуклеотидних послідовностей і переміщаються елементів эукариотических геномів.

В першу чергу привертає увагу те що, що і проретровирусы, і мобільні генетичні елементи обмежені по обидва боки регуляторними послідовностями — довгими кінцевими повторами (LTR).

Более того, LTR проретровирусов і рухливих генетичних елементів самі характеризуються подібністю молекулярної організації. В усіх перелічених полинуклеотидных послідовностей LTR несуть на кінцях инвертированные кінцеві повтори. Поява коротких кінцевих повторів з обох боків проретровирусов і переміщаються елементів геному эукариот пов’язані з подвоєнням сусідніх ділянок ДНК, тобто свідчить про загальний механізм їх інтеграцію з клітинним геномом. Однією із характеристик процесу інтеграції в геном мобільних елементів (ретропозонов) і ретровірусів є використання зворотної транскрипції.

Сходным чином здійснюється та його пряма транскрипція: як провіруси, і мобільні генетичні елементи транскрибируются як полноразмерной РНК з початку одного LTR остаточно іншого. Обидва виду які виникають транскриптів мають майже однакову довжину.

Приведенные вищою, і деяких інших ознаки структурно-функционального подібності ретровірусів і мобільних генетичних елементів дали підстави Х. Темину висунути гіпотезу про походження ретровірусів з мобільних клітинних елементів эукариотического геному. За припущенням Теміна еволюція ретровірусів починалося з те, що два невеликих мобільних елемента, перемістившись до краях гена ДНК-полимеразы, надалі у вигляді єдиного транспозона мігрували що з названим геном, причому останній поступово трансформувалася на ген РНК-зависимой ДНК-полимеразы (зворотної транскриптазы), а фланкирующие послідовності перетворилися на LTR. У подальшому такий новостворений мобільний елемент у процесі транспозиції міг захопити й реально ввімкнути до свого складу інші структурні гени, характерні для ретровірусів (gag, env).

Одним з переконливих сучасних підтверджень Теміна можуть бути дані, що вказують на високий рівень структурно-функциональной близькості ретровірусів і мобільного елемента геному дріжджів Ту. Ретротранспозон Ту має довгими кінцевими повторами і двома структурними генами: Ту Проте й Ту У. У цьому ген Ту, А є аналогом гена gag ретровірусів, що кодує синтез сердцевинных білків вириона, а Ту У — аналогом гена pol, управляючого синтезом оборотної транскриптази і протеази.

Если визнати правомочним що з викладеного припущення походження ВІЛ з ретротранспозонов лимфоидных клітин людини, то наступним закономірним етапом було б вирішення питання механізмах активації певних ретротранспозонов і набуття ними автономності з наступним функціонуванні у вигляді ВІЛ.

Необходимо відзначити, ідея зв’язку иммунодефицитных станів загалом із нестабільністю геному вже здобула досить стала вельми поширеною в клінічних спостереженнях і експериментальних дослідженнях. Проте як характеристики нестабільності геному у переважній більшості проаналізованих робіт розглядається лише рівень хромосомних аберацій, є показником грубих порушень структури хроматина. Конкретні молекулярні механізми лабилизации геному в згаданих дослідженнях не освітлені.

Одним з цих принципових механізмів вважатимуться неспецифічні реакції клітинного стресу, що супроводжуються синтезом білків теплового шоку. Переконливо показано, що теплової шок і пояснюються деякі хімічні індуктори клітинного стресу, що призводять до екстреному синтезу стресових білків, різко активують експресію довгих кінцевих повторів ВІЛ, а культурі клітин. Понад те, зона LTR ВІЛ, яка пов’язує білки, розпізнавальні ДНК, виявляється гомологичной відповідної зоні у складі генів синтезу білків теплового шоку. Це свідчить про чітку взаємозв'язок експресії генетичних елементів ретровируса (ретротранспозона?) з клітинним стресом. Якщо такі явища мають місце in vivo, це дозволило б наблизитися до розуміння як самих внутрішньоклітинних процесів, а й природи конкретних біохімічних медіаторів (типу білків теплового шоку), які сприяють зростанню лабільності геному.

Среди факторов-индукторов клітинного стресу особлива роль належить ультрафіолетового випромінювання. Продемонстровано інтенсивна напрацювання мРНК, гибридизующейся з ДНК гена білка теплового шоку hsp 70, під впливом ультрафіолету in vivo.

Следовательно, СФ, индуцируя синтез білків теплового шоку в опромінених клітинах, мала б цим посилювати експресію елементів геному ВІЛ. Справді, в експериментах встановлено факт більш як 150-кратного збільшення експресії ВИЧ-специфичных LTR, інтегрованих в геном клітин HeLa, після опромінення їх СФ. Понад те, рівень її інтенсифікації виявилася пропорційної дозі випромінювання.

При аналізі результатів досліджень постійно поставало питання конкретних механізмах дії УФ-излучения як чинника геномного стресу, що призводить активації експресії LTR ВІЛ. Особливу увагу привернула гіпотеза участі у названий процесі УФ-эндонуклеазы — ферменту, катализирующего освіту однонитевых розривів ДНК під впливом УФ-излучения і ініціюючого її репарацію.

После низки експериментів на утвердження даної гіпотези дійшли висновку, що лімфоцити крові хворих ВІЛ-інфекцією характеризуються підвищеної лабильностью геному, ступінь якого зростає з розвитком захворювання. Однією з ключових патобиохимических механізмів дестабілізації геному лімфоцитів цих умовах є процеси свободнорадикального окислення. Атака ДНК лімфоцитів вільними радикалами викликає освіту однонитевых розривів, що водночас служить який ініціює сигналом для репарації зазначених ушкоджень.

УФ-эндонуклеаза, активируемая під впливом УФ-миметического дії активних форм кисню, ініціює репарационные процеси, що з своєї надлишкової інтенсивності призводять до формуванню олигонуклеотидных послідовностей вищою протяжності, ніж потрібно для репарації розривів ДНК. Можливо, що утворені послідовності можуть бути або чинниками регуляції продукції і на експресії ретротранспозонов (залежно від сайтів їх вбудови у репарирующую ДНК), чи навіть структурними їх елементами. На користь такого припущення у спосіб свідчать результати своєї роботи, за якими теплової шок і окисний стрес істотно посилюють транскрипцію ретротранспозонов у дрозофіли.

Последующая автономізація ретротранспозонов в лимфоидных клітинах (зокрема у процесі пассирования через організм реципієнта генетичного матеріалу лімфоцитів) у вигляді відповідних реаранжировок і сплайсингу, поданою гіпотезі, призводить до поступової трансформації ретротранспозонов в ВІЛ.

Несомненно, значення факту значної лабилизации геному лімфоцитів за умов ВІЛ-інфекції то, можливо інтерпретоване неоднозначно. Не виключено, що дестабилизированный геном лімфоїдної клітини є значно більше сприйнятливою інтеграції до нього ДНК-транскриптов ВІЛ отже, подібні лімфоцити є лише «благодатним грунтом» поширення ВІЛ-інфекції. Проте є низка результатів, які можуть свідчити на користь запропонованої вище гіпотези.

При обстеженні семи пацієнтів, у клітинах яких був відсутній генетичний матеріал ВІЛ (за отриманими даними методом ДНК-зондов), а сироватці були відсутні антитіла до білків ВІЛ, було встановлено, що лише після переливання донорської крові (яка мала ніяких маркерів ВІЛ) і наступного процедури реинфузии аутокрови, облученной ультрафіолетом, у найкоротші терміни від 1 до 3 місяців сироватці цих пацієнтів з’являються антитіла до білків р17 і р24 ВІЛ. Результати виявлення провирусных послідовностей з допомогою ДНК-зондов в лимфоцитах обстежених досі оцінюються як невизначені.

Безусловно, ці дані ще важко трактувати як однозначні, проте загалом можуть бути підтвердженням становища: проблема СНІДу як і фундаментальних, і у прикладних її аспектах може бути розв’язано нелегку для рамках традиційних підходів до аналізованої патології як до тривіальної вірусної інфекції.

Очевидно, що частина з наявних даних та гіпотез про природу збудника синдрому набутого імунодефіциту людини вимагають уточнення, додаткових досліджень, і всебічного аналізу.

Список литературы

Для підготовки даної роботи було використані матеріали із сайту internet.