Лекарственное взаємодія: чи існують ідеальні лікарських препаратів від використання за умов поліпрагмазії?

Лекарственное взаємодія: чи існують «ідеальні «лікарських препаратів для використання їх у умовах полипрагмазии?

Профессор О. Д. Остроумова, А. М. Батутина, А. А. Зыкова, МГМСУ імені Н. А. Семашко Артериальная гіпертензія (АГ) вважається однією з основних за частотою чинників ризику смерті світі. Поширеність АГ прогресивно збільшується із віком. У Російської Федерації що в осіб старших вікових груп частота АГ перевищує 80%. Тільки 16% їх отримують лікування, а рівень артеріального тиску (АТ) перебуває під медичним наглядом тільки в 8%. Однією із визначальних аспектів рекомендацій ВНОК (2001 рік) є прагнення контролювати рівень АТ на цифрах менш як 140/90 мм рт.ст. в багатьох пацієнтів (включно з похилими) і як 130/85 мм рт.ст. у пацієнтів із на цукровий діабет. Рівня менш 125/75 мм рт.ст. необхідно досягати у пацієнтів із порушенням функції нирок і протеинурией більше однієї г/сут. Оскільки призначення одного гипотензивного препарату знижує рівень АТ загалом на 10/5 мм рт.ст., задля досягнення цільового рівня АТ часто потрібно призначення кількох препаратів з різними механізмом дії. Застосування кількох препаратів у дозах часто більш і безпечно, ніж збільшення дози одних ліків до максимальної. Ця позитивна сторона використання поєднань препаратів з єдиною метою здійснення більш повноцінного контролю за захворюванням відома. Поєднання гипотензивных препаратів використовують також і запобігання появі токсичних ефектів. Наприклад, антагоністи рецепторів до ангиотензину II 1 типу (АРА) можуть викликати підвищення рівня калію в плазмі крові, а тиазидные диуретики — його зниження. Тому комбінація АРА + тиазидный диуретик є одним із самих оптимальних.

Однако слід пам’ятати, що лікарський взаємодія може спричинить дуже серйозним небажаних наслідків. За наявними даними, внаслідок взаємодії ЛЗ розвивається близько 50% побічних реакцій на препарати серед пацієнтів, настала внаслідок побічних реакцій від ліків, приблизно 30% померли в результаті взаємодії препаратів.

Поэтому найперспективнішими є комбінації препаратів з найменшої ступенем взаємодії - із метою зниження формування несприятливих ефектів, зниження ефективності однієї з них і/або обох.

Необходимо також ураховувати залежність між віком і схильністю лікарським взаємодіям. Оскільки літнім пацієнтам частіше призначають різні препарати, потенційна можливість лікарських взаємодій в цій групи населення досить висока. Приміром, дослідження на літніх пацієнтів показали, що дигидропиридины цікавить них більш виражене зниження АТ проти молодиками, що пов’язане з їхнім зниженою здатність до компенсаторним реакцій. Отже, багатьом препаратів постає проблема індивідуального добору дози для пацієнтів похилого віку. У разі прийому кількох препаратів у пацієнтів цієї групи доцільним представляється вибір лікарського кошти зі вигіднішим фармакокинетическим профілем. Так, АРА — эпросартан (Теветен) активніше всмоктується в хворих похилого віку, що виявляється у подвоєнні максимальних концентрацій в сироватці крові й скороченні часу на їхнє досягнення. Проте під час клінічних досліджень немає ніяких змін у переносимості та ефективності препарату, що дозволяє уникнути необхідності індивідуального добору дози.

Еще однієї особливістю цієї вікової категорії стало зниження автономних реакцій из-за зниження чутливості барорецепторов, що зумовлює підвищенню ризику розвитку гіпотонії у відповідь запровадження среднетерапевтической дози препарату. Для групи антагоністів рецепторів ангиотензина II ступінь подібного ризику визначається оборотністю зв’язування з арте-ріальними рецепторами ангиотензина II. Так, валсартан, ирбесартан, кандесартан і активний метаболіт лозартана характеризуються неконкурентній кінетикою, та його зв’язування з рецепторами є необоротним, тоді як эпросартана (Теветена) блокада залежить від дози, що свідчить про конкурентної зв’язки Польщі з арте-ріальними рецепторами. Таке оборотне зв’язування означає, що й організм зробить підвищену кількість ангиотензина II (у відповідь падіння артеріального тиску), то эпросартан (Теветен) то, можливо витіснено із місць його зв’язування.

Исходя від цього очевидна значимість оцінки можливих лікарських взаємодій при доборі терапії на сучасному розвитку фармакології. Необхідно враховувати постійне зростання числа пацієнтів старших 65-літнього віку років, які прагнуть одночасного призначення кількох препаратів, що зумовлює збільшення відсотка несприятливих лікарських взаємодій. На жаль, нині не існує адекватних заходів спостереження цим процесом. Полипрагмазия зустрічається у 56% пацієнтів молодший 65 років і в 73% старших 65-літнього віку років. Прийом двох препаратів призводить до лікарським взаємодіям у 6% пацієнтів. Прийом 5 препаратів побільшує їхні частоту до 50%. Під час прийому 10 препаратів ризик лікарських взаємодій сягає 100%. У одному з досліджень було продемонстровано, що середня кількість препаратів, прийнятих пацієнтами (як призначених докторами, і прийнятих самостійно), становить 10,5, причому у 96% випадків доктора було невідомо точно, що їх пацієнти.

Таким чином, проблема взаємодії лікарських препаратів у сучасних умовах є одним із найактуальніших проблем практичної медицини. Знання про основних лікарських взаємодію дозволять лікаря підвищити безпеку проведеної терапії.

Под взаємодією лікарських засобів (ЛЗ) розуміють зміна дії одного препарату під впливом іншого. Найчастіше це призводить до появи побічних реакцій, проте іноді то, можливо клінічно вигідним. Препарат, що викликає взаємодія, називають провокуючим, чи препаратом-индуктором, а препарат, дія якої змінюється — об'єктом взаємодії. Хоча інколи при взаємодії ЛЗ можуть змінюватися ефекти обох препаратів.

Лекарственные препарати, які схильні провокувати взаємодії. До них належать, наприклад, препарати, які активно пов’язуються з білками, і витісняють препарат-объект з комплексу з тими білками (ацетилсаліцилова кислота, сульфаніламіди та інших.).

Лекарственные кошти, які можуть стати об'єктом взаємодії. Ними частіше стають препарати, які мають висока залежність ефекту від дози і навіть незначне зміна дози супроводжується істотним зміною терапевтичного ефекту. Препарати з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичного і терапевтичного дії (тобто таких медикаменти, які мають зовсім невелике подовшання терапевтичної дози призводить до токсическому дії) також піддаються взаємодії, зухвалому підвищення його токсичності, як препарата-объекта. Усе це стосується, зокрема, до антикоагулянтам, гипотензивным препаратів, сердечним гликозидам та інших препаратів.

Различают декілька тисяч видів взаємодії лікарських засобів — фармацевтичне, фармакокинетическое і фармакодинамическое. Фармацевтичні взаємодії - це физико-химические взаємодії препарату з розчином для внутрішньовенних вливань чи двох препаратів щодо одного розчині. Такі взаємодії призводять до втрати активності препарата-объекта. Щоб уникнути цього, наскільки можна необхідно вводити в/в препарати за одним. Фармакокинетические взаємодії виникають, коли абсорбція (всмоктування), розподіл чи виділення (метаболізм чи виведення) препарата-объекта змінюється іншим препаратом, индуцирующим взаємодія.

Наибольшее клінічне значення має тут взаємодія під час метаболізму препарату (частіше лише у печінки). Таке взаємодія спостерігається, якщо метаболізм препарата-объекта ингибируется або пришвидшується іншим препаратом («провокуючий» препарат). Основою процесів метаболізму є окислювання, залежне від присутності НАДФН+ і гемвмісного білка — цитохрома Р450. Усього ідентифіковано понад 50 відсотків людських CYPs, із яких лише кілька (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) відповідальні за метаболізм більшості препаратів.

CYP3А4 є однією з важливих, т.к. їм трасформируется, по крайнього заходу, частково, близько 60% окисляемых ліків. Хоча активність CYP3А4 широко варіює, не піддається генетичному полиморфизму. Розташування CYP3А4 на апікальних энтероцитах тонкої кишки і гепатоцитах полегшує виконання їм важливої ролі метаболізму препаратів, попереднього потрапляння речовини в системний кровотік, що відомо, як пресистемный метаболізм (ефект першого проходження). CYP3А4 відіграє в метаболізмі ловастатина, симвастатина і аторвастатина. Так як ловастатин і симвастатин мають від початку дуже низьку пероральну біодоступність (5%), У цих препаратів наявне істотне (в 10−20 раз) підвищення плазмової концентрації за спільної використанні амиодарона, дилтиазема, еритроміцину та інших препаратів (тобто. інгібіторів CYP3А4). У аторвастатина біодоступність вища та її концентрація при застосуванні інгібіторів CYP3А4 збільшується в 2−4 разу. На противагу цих препаратів правастатин лише у невеличкий ступеня метаболизируется CYP3А4, а флувастатин метаболизируется CYP2С9 і можна розглядати, як альтернативи у пацієнтів, одержують інгібітори CYP3А4.

Другой цитохром CYP2D6 втягнутий у метаболізм від 15 до 20% препаратів. Экспрессируется в основному печінки. На відміну від CYP3А4 його активність менш схильна до впливам. Проте і значні індивідуальні розбіжності у його активності. Більшість варіацій зумовлено генетичним полиморфизмом, в результаті мутацій CYP2D6 існує у кількох різні форми (аллелях). Метаболізм з допомогою CYP2D6 складає основне шлях елімінації багатьом антиаритмических препаратів, b-блокаторов, трициклических антидепресантів і ін. препаратів. Приміром, метопролол і тимолол инактивируются з допомогою CYP2D6. Коли Піночета призначили, наприклад, з амиодароном (інгібітор CYP2D6) підвищено ризик значної брадикардии (ЧСС менш 40 на хв) і вираженої сонливості при призначенні звичайних клінічних доз. Це актуально, коли тимолол як очних крапель призначається на лікування глаукоми. Атенолол — це b-блокатор, який піддається метаболізму. Він виводиться з організму в незміненому вигляді й може застосовуватися, коли метопролола і тимолола призводить до лікарським взаємодіям.

Семейство цитохромов CYP2С в людини представлено переважно чотирма що у метаболізмі препаратів ферментами, їх CYP2С9 грає найважливішу роль метаболізмі препаратів і як, по крайнього заходу, 20% білків печінкових цитохромов. Тоді як і сімейство цитохромов відпо-відає метаболізм меншої кількості лікарських засобів, ніж CYP3А4 і CYP2D6, про які зазначалося вище, CYP2С9 має особливу важливість, оскільки він метаболизирует варфарин. Варфарин — пероральний антикоагулянт, котрий усе ширше застосовується попередження тромбоэмболий. Тоді як середня добова доза становить майже п’ять мг, потреба у варфарине дуже вариабельна і коштує від 0,5 до 60 мг. Оскільки варфарин має вузький терапевтичний індекс (невеличке підвищення концентрації в плазмі може призводити до значного посиленню ефекту препарату), зменшення антикоагуляционного дії при застосуванні індукторів (етанол, фенобарбитал та інших.) чи посилення при застосуванні інгібіторів CYP2С9 (зокрема, амиодарон, статини) є частої причиною несприятливих побічні ефекти під час тривалої терапії варфарином.

Еще одна частка фармакокинетического взаємодії - це взаємодія на транспортному рівні. Дедалі більше уваги приділяється ролі транспортних білків у розподілі і досягненні клінічного ефекту препаратів. Найкраще вивчені властивості Р-гликопротеида, який транспортує безліч структурно різних препаратів. Розташоване лежить на поверхні епітеліальних клітин тонкої кишки, мембрані жовчних канальцев печінки, проксимальных канальцах нирок і епітеліальних клітинах, входять до складу гематоэнцефалического і гематотестикулярного бар'єрів. Р-гликопротеин впливає розподіл препаратів з допомогою обмеження їх абсорбції в кишечнику, полегшуючи їх виділення шляхом секреції з жовчю і сечею і знижуючи їх насичення головний мозок і яєчка.

Так, дигоксин в людини не піддається метаболізму і экскретируется в незміненому вигляді через нирки й з жовчю. Кілька клінічних досліджень показали, що за одночасного призначенні інгібіторів Р-гликопротеина (верапамил, амиодарон) концентрація дигоксина в плазмі збільшувалася на 50−300%. Це може статися внаслідок ингибирования экскреции дигоксина через кишечник, нирки або печінку і найчастіше призводить до симптомів гликозидной інтоксикації.

При фармакодинамических взаємодію «провокуючий» препарат змінює дію препарата-объекта у точці його докладання.

Прямые фармакодинамические взаємодії. Прямі фармакодинамические взаємодії виникають, коли два препарату діють або у одній точці (антагонізм чи синергізм), або на дві різних точок, але з кінцевим результатом.

1. Антагонізм в тому ж місці докладання. Прикладів такої взаємодії багато. Деякі їх клінічно вигідні, наприклад, усунення дії варфарина викасолом.

2. Синергізм в тому ж місці докладання. Наприклад, верапамил і b-адреноблокаторы за її спільне використання частіше викликають розвиток порушень провідності, ніж що вони використовуються в одному. Це взаємодія ввозяться спеціалізованої тканини проводить системи серця. Їх комбінація збільшує також ризик серцевої недостатності, оскільки обидва викликають негативний инотропный ефект на серцевий м’яз.

3. Синергізм подібних дій на різних роботах докладання. Будь-який препарат, який надає гнітюче впливом геть ЦНС, може посилювати дію іншого препарату зі подібним ефектом, незалежно від цього, здійснюють чи обидві ці препарату дію однією чи різні рецептори. Найтиповішим прикладом є взаємодія різних груп гипотензивных препаратів.

Непрямые фармакодинамические взаємодії. При непрямому фармакодинамическом взаємодії фармакологічний, терапевтичний чи токсичний ефекти «провокуючого» препарату змінюють терапевтичний чи токсичний ефект препарата-объекта. Але ці два ефекту між собою пов’язані і впливають друг на друга. Так, зміна водного чи електролітного балансу може вдруге уплинути деяких препаратів. Дія серцевих глікозидів посилюється при гипокалиемии, тоді як деяких антиаритмических препаратів (лидокаина, хинидина, новокаинамида) зменшується.

Однако є і лікарських препаратів, не котрі вступають у метаболічні чи транспортні взаємодії, що різко підвищує їхня безпека у разі необхідності призначення на лікування пацієнта кількох медикаментів.

Так, АРА II элиминируются різними шляхами. Лозартан елімінується внаслідок метаболізму CYP3A4 чи CYP2С9, кандесартан і ирбесартан з допомогою CYP2С9, а телмисартан секретируется з жовчю у вигляді Р-гликопротеина, тоді як эпросартан (Теветен) і валсартан не піддаються метаболізму. Необхідно відзначити, що эпросартан (Теветен) піддається лише незначною биотрансформации. Лише 2% введеної всередину дози препарату трансформується до конъюгата з глюкуроновой кислотою, а решта виводиться в незміненому вигляді з калом і сечею без значимої кумуляції. Эпросартан (Теветен) не змінює і ингибирует активність изоферментов цитохрома Р450, і з на цій причині його взаємодії коїться з іншими лікарськими засобами немає.

Следовательно, зміни клінічного ефекту препарату внаслідок лікарського взаємодії часто відбувається из-за порушення активності механізму (-вв), відповідального за елімінацію препарату. Це і у собі, зокрема, індукцію і ингибирование процесів, відповідальних за метаболізм препарату з допомогою цитохромов печінки Р450 і/або транспорту препарату (Р-гликопротеина).

Таким чином, у сучасних умовах, коли пацієнти отримують одночасно відразу кількох коштів на лікування їх захворювання (захворювань), проблема лікарського взаємодії представляється вкрай важливою для практичного лікаря. Адже несприятливі явища, що виникли внаслідок лікарського взаємодії, можуть спричинить втрати терапевтичного ефекту чи посиленню токсичності (передозуванні). Практикуючому лікаря дуже важливо уявити про основних механізмах лікарського взаємодії, оскільки у часто потенційне взаємодія можна припустити з урахуванням знання препараті (пероральна біодоступність, механізм елімінації, виразність токсичних ефектів).

Однако є і простіші шляхи розв’язання даної проблеми. Так, взаємодія то, можливо відвернуть з допомогою відмовитися від одночасного призначення взаємодіючих препаратів, оскільки часто бувають доступні та інші терапевтичні стратегії. Прикладом є використання раціональних комбінацій гипотензивных препаратів (зокрема, АРА і тиазидный диуретик), що дозволяє як уникнути побічні ефекти, а й посилити ефективність терапії. З іншого боку, потрібно понад широко використовувати препарати, які у силу своїх фармакокінетичних властивостей мало входять у лікарські взаємодії і, отже, поєднуються з цілому низку інших медикаментів.

Список литературы

Для підготовки даної праці були використані матеріали із сайту internet.