Імунологічний цукровий діабет

Иммунологический цукровий диабет В роботі викладено сучасні погляди на етіологію і патогенез сахарного діабету I типу. Наведено докази аутоиммунной концепции цієї патології. Відбито зв’язок захворювання з розглянути «енными генотипами, вірусної інфекцією. Розглянута терапія иммуноактивными препаратами. Порушено питання алергії і резистентності до инсулину.

Эпидемиологические дослідження, провед «енные у Росії различных зарубежных країнах, показують, що захворюваність цукровим диабетом составляет від 1 до 3. Попри успіхи, досягнуті в области диабетологии, питання етіології і патогенез цукрового диабета требуют подальшого изучения.

Классификация Ниже наведено деякі моменти з класифікації цукрового диабета и родинних категорій порушення толерантності до глюкозі, имеющие отношение до иммунопатологии (ВООЗ, 1987 г.).

А. Клінічні классы.

I. Цукровий диабет.

а й у на осіб із нормальної масою тела.

б) що в осіб з ожирением.

II. Цукровий діабет, пов’язані з недостатністю питания.

III. Інші типи діабету, пов’язані з розглядати «енными станами и.

синдромами.

1) захворювання підшлункової железы.

2) хвороби гормональної этиологии.

3) стану, викликані лікарськими засобами или.

впливом хімічних веществ.

4) аномаліями інсуліну та її рецепторов.

5) розглянути «енными генетичними синдромами.

6) змішаними состояниями.

IV. Перервана толерантність глюкозе.

а й у на осіб із нормальної масою тела.

б) що в осіб з ожирением.

V. Цукровий діабет беременных.

Б. Класи статистичного риска.

Попередні порушення толерантності до глюкозе.

а) жінки які мали виявлено цукровий діабет у время.

вагітності, але толерантність глюкозе.

нормалізувалася після родов.

б) хворі діабетом з ожирінням, які мають толерантність к.

глюкозі нормалізувалася втрати надлишку маси тела.

в) особи, які мають транзиторная гипергликемия було виявлено в.

період гострого метаболічного стресу (травмы.

і т.д.).

Потенциальные порушення толерантності до глюкозе:

особи з антитілами до клітинам острівців Лангерганса.

монозиготные близнюки діабетиків I типа.

сибсы діабетиків I типу, особливо з ідентичними HLA.

гаплотипами та його потомки.

Особи з підвищеним ризиком розвитку ИНСД:

а) монозиготные близнюки хворих на цукровий діабет I типа.

б) особи 1-го ступеня кревності з хворими ИНЗД (сибсы, родители,.

потомки).

в) матері, народивши дітей із масою тіла більш 4,5 кг.

р) ожирілі больные.

буд) представники рас і етнічних груп з высокой.

распростран «енностью цукрового диабета Подтипы ИЗСД:

[Ia].

—- за цієї форми провідними патогенетическими чинниками може быть генетически детермінований діатез проти аутоиммунитета островковых клеток,.

[Ib].

—- ушкодження островковых клітин вірусної інфекцією чи другим агентом за відсутності аутоиммунитета до островковым клеткам,.

[Ic].

—- комбінація обох названих патогенетических механизмов.

Етіологія і патогенез цукрового діабету в иммуногенетическом аспекте.

Генетика цукрового диабета Выявлена безсумнівна зв’язок між генами гістосумісності HLA (human.

leucosyte antigen), локализованными на короткому плечі 6-ї хромосомы, и ИЗСД. Прич «їм показано, що наявність одних гаплотипов способствует развитию цукрового діабету I типу (HLA-B8), наявність інших —;

препятствует. Більше виражена зв’язку з DR-сублокусом. У 95 больных сахарным діабетом I типу визначаються DR3 і/або DR4 (относительно.

40 у контрольній групі). Рідко зустрічається діабет у.

DR2-положительных осіб. Таке пізніше ускладнення діабету, как ретинопатия, частіше розвивається в B8- і B15-положительных больных.

Самый високий титр антитіл до інсуліну виявляється при B15-генотипе, предотвращает їх накопичення —- B7.

Полагают, що систему HLA є генетичної детерминантой, определяющей чутливість betaклітин до вірусним антигенам, или відбиває ступінь виразності противірусного иммунитета.

Возможно поява функціональної аномалії однієї з генов, ответственных за імунологічний відповідь (ген Ir), унаслідок чого он способствует освіті патологічних (так называемых фасилитантных) антитіл; останні як не сприяють удалению инфекционных (чи токсичних, зокрема і аутотоксических) агентов, а, навпаки, сприяють їх впровадженню. Допускається, что молекулы HLA самі стають своєрідними рецепторами некоторых вірусів. Переважна більшість норма «енных гаплотипов HLA найдено при деяких аутоімунних захворюваннях, нерідко сочетающихся с сахарным діабетом. Отже, можна вважати, що з ИЗСД наследуется або схильність до аутоиммунному поражению инсулярного апарату pancreas, або підвищена чувствительность.

betaклітин до вірусним антигенів, або ослаблений противовирусный иммунитет.

Таким чином, виявлення вивчення приналежності людей к антигенно-тканевой групі HLA (зокрема, B8) представляє большой интерес через можливості індивідуальних чи сімейних прогнозирований ряда захворювань, у разі цукрового диабета, дифференциального діагнозу у непростих клінічних випадках, а также организации і проведення активних профілактичних мероприятий.

Аутоімунні аспекти ИЗСД ИЗСД —- результат тривалого деструктивного процесу в инсулинпродуцирующих betaклітинах підшлункової железы, заканчивающийся загибеллю останніх. При досягненні критичного уровня.

betaклітин, якщо їх осту «ется трохи більше 10, появляются клинические симптоми диабета.

Прогрессирование хвороби та е «е регрес визначаються балансом между продолжающимся ушкодженням инсулинпродуцирующих клітин та их способностью відновлюватися. Механізм ушкодження пов’язаний с иммунологическими порушеннями в організмі больного.

Так, в хворих на цукровий діабет виявлено патологія як клеточного, так і гуморального імунітету. У третини хворих сахарным диабетом виявлено клітинна антипанкреатическая гиперсенсибилизация. Порушено фагоцитарная функція лімфоцитів, у свежевыявленных хворих ИЗСД снижено число Т-супрессоров и Т-хелперов, підвищено порівняно з здоровими ставлення числа Т-хелперов до Т-супрессорам. У хворих на вперше диагностированным сахарным діабетом активовано клітинна імунна реакція, что проявляется значне зростання відсотка активированных Т-лимфоцитов. Аналогічне результати отримано в експериментах на мышах з аллоксановым диабетом.

Кроме того, в таких хворих виявлено статистично достоверное повышение концентрації gammaінтерферону в сироватці по сравнению с контрольної групою. Інтерферон синтезується активированными Т-лимфоцитами й опосередковано користь аутоиммунной природы заболевания.

К доказам імунних порушень при цукровому діабеті относится также інфільтрація острівців підшлункової залози лимфоцитами, гистиоцитами і зчиморфно-ядерными лейкоцитами, обнаруженная при патологоанатомическом дослідженні у большинства больных ИЗСД, померлих невдовзі після встановлення диагноза.

Лимфоцитарная інфільтрація острівців підшлункової залози (инсулит) является морфологічним субстратом поразки инсулинпродуцирующего аппарата pancreas. У пораж «енных панкреатичних острівцях происходит прогрессирующее руйнація betaклітин, та його наступний фиброз и атрофия, освіту псевдоатрофических острівців без.

betaклеток.

Инсулиты частіше ушкоджують лише окремі острівці і мають преходящий характер. Їх знаходять у підшлункових кайданах померлих протягом 2 мес от початку цукрового діабету і рідко виявляють при длительности захворювання більш года.

С допомогою моноклональних антисывороток вдалося довести, что инфильтрирующие клітини є переважно супрессорные цитотоксические Т-лімфоцити, природні кілери і Т-киллеры. При этом 90 аутореактивных Т-лімфоцитів представлені активированными формами.

Лимфоцитарную інфільтрацію виявляють переважно в тех островках, які містять betaклітини, і будь-коли спостерігають в островках, які перебувають, наприклад, з РР-клеток, що является доказательством цілеспрямованої імунної реакції проти антигенов инсулинпродуцирующих клеток.

Наиболее переконливі докази компонентов аутоиммунитет/аутоагрессия в хворих ИЗСД представлені у работах, демонстрирующих наявність антитіл до антигенів островковых клеток поджелудочной залози. Антитіла до островковым клітинам виявляють у.

85—90 нововиявлених хворих ИЗСД (при 0,5 у остального населения), якщо з виявлення діабету минуло не более недели. Через 4 тижня число пацієнтів із цими антителами уменьшается до 50. У хворих на давністю цукрового діабету около года антитіла до betaклітинам виявляються лише 10—20 случаев.

У хворих на цукровий діабет II типу антитіла до островковым клеткам выявляются лише 5—6 випадків. Прикметний те що, что большинство з цих хворих на наступному потребують лечении инсулином.

Изучение специфічності антитіл до островковым клітинам позволило разделить їх наследующие разновидности:

begin enumerate.

Антитела, які з компонентами цитоплазми всіх клеток островков.

АТ64-К, які з нормальним білком острівців с молекулярной масою 64 килодальтон, які є лише у плазматической мембране betaклітин. АТ64-К утворюється колись других.

Антитела, які з інсуліном, зокрема вони есть практически в усіх хворих, одержують ін'єкції інсуліну, у многих больных вони є ещ «е на початок лікування. Ця група антител обычно представлена IgG, рідше зустрічаються IgM-варианты, ещ «е рідше IgE.

—- зазвичай його знаходять у сироватці хворих, з різноманітними проявами загальних и местных алергічних реакцій. У хворих цукровим диабетом, получающих інсулін, лікувальний ефект останнього поступово знижується в результате освіти антиинсулиновых антитіл, особливо при продолжительной інсулінотерапії або за необхідності употребления массивных добових доз гормону. Молекули інсуліну не являются носителями индивидуально-специфических структурних конфигураций, поэтому аллоі аутосенсибилизация організму представляє единое понятие.

Существует думка, що з осіб, що мають у крові все три формы антител, швидше розвивається повний інсуліновий дефіцит, отсутствует возможность навіть минущої ремиссии.

При початкових стадіях розвитку ИЗСД часто виявляються комплексы антиген-антитело. Імунні комплекси мають пряму кореляцію с титром антитіл до острівцям підшлункової залози. При надлишку антител названные комплекси виявляють антителозависимую клеточную цитотоксичность, що зумовлює пошкодження betaклітин. Комплексы антиген-антитело погіршують функцію Т-супрессоров, оскільки вызывают рефрактерность Т-супрессоров до стимуляции.

По даним деякими авторами, в усіх які спостерігалися ними на протяжении нескольких років хворих, котрі одержували інсуліну, були различной выраженности гипогликемические стану, обнаруживались антиинсулиновые антитіла, гиперинсулинизм, зниження толерантності к глюкозе і дифузна гіпертрофія острівців Лангерганса.

Гиперинсулинизм, що у основі гипогликемических состояний, пояснюється авторами гиперпродукцией эндогенного инсулина, викликане периферичної його недостатністю, так как він блокований антитілами; періодичне вивільнення інсуліну из комплекса антиген-антитіло, що у результаті курс «енных причин, созда «ет стан гипогликемии. З’являється парадоксальное снижение толерантності до глюкозі, розвиток якої от циркулирующего на периферії неактивного інсуліну. Ці изменения приобретают іноді характер істинного цукрового диабета.

Роль патології імунітету в хворих на цукровий діабет I типа подтверждает наявність в низки хворих аутоиммунной полиэндокринопатии. У найближчих родичів хворих ИЗСД аутоиммунные поразки зустрічаються частіше, ніж в іншої группы населения. Нерідко спостерігається асоціація діабету з цими тяж «елыми аутоиммунными захворюваннями, як диффузно-токсический зоб, гипотиреоз, тиреоїдит Хашимото, ідіопатичний гипокортицизм, идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмідта. Антитіла в сыворотке крови, спрямовані проти щитовидної залози, виявляються 2—4.

раза частіше в дітей віком, котрі страждають инсулинзависимым на цукровий діабет, чем у інших дітей. Причому у переважну більшість случаев повышение кількості противоорганных антитіл практикується в лиц женского статі з инсулинзависимым ювенильным цукровим диабетом.

Получены обнад «еживающие результати лікування ИЗСД циклоспорином, достоверно яке підвищує число ремиссий.

Роль вірусної інфекції у розвитку цукрового диабета В останні роки приділяють значну увагу ролі вірусної інфекції в этиологии цукрового діабету в дітей віком. Вперше припущення роли вирусов у виникненні цукрового діабету висловлювалося в 1964 году когда були описані випадки виникнення діабету у четыр «ех дітей после перенесенного епідемічного паротиту через відповідно 1, 3, 8.

и 9 міс від моменту появи вони паротиту. У 1971 року появилось сообщение про цукровому діабеті у котрі страждають врожд «енной на кір дітей в возрасте після першого роки життя. Ці дані показують, что возможен якийсь латентний період, який був потрібен для развития аутоиммунной відповідної реакції. Потім виявили зв’язок сахарного диабета і з вірусом энцефаломиокардита, цитомегаловирусом.

У хворих на цукровий діабет вивчали активність природних киллеров, Т-киллерів, специфічних антиостровковых киллеров.

Антиостровковые киллерные клітини органоспецифичны, лизируют островковые клітини підшлункової залози і вони становлять основу клеточного аутоиммунитета при ИЗСД.

Активность природних кілерів при цукровому діабеті I типу снижена.

У тих самих хворих значно підвищена активність антиостровковых киллерных клітин, тобто. ослаблена противовирусная захист і повышена способность до руйнації betaклітин підшлункової железы.

Роль вірусної інфекції у розвитку цукрового діабету можна представить следующим чином. Інфекційні агенти повреждают.

betaклітини підшлункової залози що в осіб, мають генетически обусловленную ослаблення противірусної захисту, пов’язану с наличием норма «енного генотипу. У у відповідь вірусне повреждение развивается автоімунна реакція проти поврежд «енных клітин, что усиливает деструкцію инсулярного апарату підшлункової железы.

Повреждение Т-супрессоров сприяє расширению специфической сприйнятливості клона Т-клеток. Автоімунний процесс генерализуется, продукуються різні типи антитіл до различным островковым клеткам.

Выделяют 6 стадій розвитку цукрового диабета:

[I стадія —- ].

наличие генетичної предрасположенности.

[II стадія —- ].

повреждающее дію різних чинників зовнішньої среды на betaклетки.

[III стадія —- ].

активный автоімунний процес ,.

характеризующийся освітою антитіл до островковым клітинам и инсулину, деструкцією betaклітин активированными Т-клетками.

[IV стадія —- ].

прогрессирующее зниження першої фази секреции инсулина, індукованої глюкозою, що поступово вже призводить к развитию явного цукрового диабета.

[V стадія —- ].

разгар цукрового діабету з частково сохран «енной инсулин-продуцирующей функцией pancreas.

[VI стадія —- ].

полная деструкція betaклеток.

Обычно з початку інфікування до появи перших симптомов сахарного діабету проходить від 2 нед на півроку, іноді більше, что связано з різною мірою опірності організму інфекції и активностью репаративных процесів. Через війну визначення уровня инсулинсвязывающих антитіл в сироватці крові 10 дітей, больных сахарным діабетом, було знайдено, що концентрация антипанкреатических антитіл значно зросли после перенесенных дітьми вірусних і вирусно-бактериальных інфекцій, а также після лікування поливакциной. При ушкодженні більш 90.

betaклітин підшлункової залози з’являються ознаки нарушения углеводного обміну —- клінічні симптоми болезни.

Учитывая двоїстість иммунопатогенеза цукрового діабету I типа.

(ИЗСД) —- варіант і генетично детерминированный иммунологи виділяють два типу діабету: тип, А (антитіла определяются только тимчасово, можливо внаслідок вірусної інфекції) і тип В.

(длительно персистирующие антитіла разом із HLA-B8).

Клинические і імунологічні параметри ИЗСД типу, А ИЗСД типу У endhead.

Етіологія Вірус Органоспецифическое аутоиммунное заболевание.

Залежність від інсуліну + +.

Пол Обидві статі однаково часто Частіше женский.

Вік До 30 років Разный.

Інші аутоімунні розлади —- Надпочечники, желудок, щитовидна залоза (у 50).

Титр антитіл 1:40 1:320.

Період виявлення антитіл У період вирусной инфекции Протягом кількох місяці чи років до появи клинической картины.

Імунологічна корекція цукрового диабета Направления корекції імунологічних порушень при цукровому диабете полностью не відпрацьовані. У деяких роботах описані випадки улучшения состояния з онкозахворюваннями та лабораторних даних при терапії циклофосфамидом.

(циклофосфан, алкилирующий цитостатик) і антитимоцитарной сывороткой.

Отч «етливо простежено сприятливе протягом цукрового діабету при лечении Gramixon. Багато дослідженнях застосовувався циклоспорин А.

(мощная иммунодепрессивная активність, придушує диференціювання и пролиферацию Т-клеток), одразу після встановлення диагноза, это зумовлювало нормалізації вуглеводного обміну в 50 випадків без введения інсуліну, тільки після скасування препарату стан быстро ухудшалось. Контроль цю групою хворих показав, що й через 3.

мес можливі спонтанні ремісії в 24,1 випадків, а частичные ремиссии спостерігаються в 46 (до 65), щодо 22,8 в группе лиц, одержували плацебо.

Інші імунологічні проблеми цукрового диабета.

Алергія до інсуліну. Зустрічаються такі трагические ситуации, коли в хворих на цукровий діабет, яким жизненно необходимо проводити ін'єкції інсуліну, розвивається алергія до этому препарату. Алергія може виявлятися у загальних і місцевих реакций как негайного типу, і уповільненої. Гиперчувствительность немедленного типу виникає не раніше, як за 2 тижні, після начала терапии інсуліном. Нерідко спочатку спостерігаються местные аллергические реакції ГЗТ, і натомість яких можуть розвинутися реакции немедленного типу, і навіть можливий перехід до загальним реакцій. Однако, такая послідовність перестав бути обов’язкової. Дуже часто клинические ознаки алергії зникають спонтанно, незважаючи на продолжающуюся терапію інсуліном, і, зазвичай, в ситуациях нарастают симптоми резистентності до препарату (6—30).Лечение подобных явищ залежить від призначенні антигістамінних средств, замене препарату інсуліну більш очищеним варіантом, десенсибилизация начиная з 1/100 ЕД.

Резистентність до інсуліну. Підшлункова железа здорового людини виробляє на добу близько 30—50 ОД эндогенного инсулина. У початковий період хвороби потреба у інсуліні может составлять 7—20 ОД. Проте, іноді нормалізацію гликемии у больных.

уда «ется отримати лише за призначенні до 200 ЕД экзогенного інсуліну на добу. У разі говорять про истинной резистентности до інсуліну. Про відносної резистентності говорят, когда потреба коливається не більше 40—200 ОД. У литературе описаны випадки, коли добова потреба зростала до 10.000 ЕД.

За розвиток резистентності відповідають що обертаються антитіла к инсулину, представлені зазвичай IgG. Для визначення кількості этих антител використовують метод радиоиммуноэлектрофореза. Иммунологическая коррекция при цьому процесі має на меті стабілізувати дозу инсулина і включає у собі призначення кортикостероїдів (з уч «етом их побочных дій при СД, 2 тижня по 50 мг ежедневно),.

иммуносупрессоров. Профілактика розвитку резистентності полягає в избегании перерв у впровадженні інсуліну, які можуть призвести к стимуляции антителообразования (бустер-эффект).

Список литературы

Клиническая імунологія й алергологія. У три томах. Під ред.

Л. Йегера. М.: Медицина, 1990.

Казанский медичний журнал, 1981, No 5. М. И. Балаболкин, Л. И. Гаврилюк Етіологія і патогенез цукрового диабета.

Касаткина. Цукровий діабет в дітей віком. М.: Медицина.