Значение імунологічних чинників бесплодия

ЗНАЧЕННЯ ІМУНОЛОГІЧНИХ ЧИННИКІВ У РОЗВИТОК БЕСПЛОДИЯ.

Безпліддя у шлюбі - важлива медико-соціальна проблема. У цей час кожен десятий подружжя марною. Шлюб вважається безплідним, якщо дружини живуть статевим життям не залучаючи контрацептивів протягом 2-х років. Донедавна всім культур минулого було характерно переконання, що у безплідді у шлюбі винна жінка. У цей час встановлено, що фертильність (плодючість) сім'ї залежить однаковою мері від репродуктивного потенціалу як жінки, і мужчины.

Насправді переважно у бездітності винна сімейна пара внаслідок перенесених подружжям запальних захворювань органів статевої сфери. Встановлено, що 75% безпліддя у шлюбі зумовлено хронічними запальними процесами в геніталіях, викликаними найпростішими (трихомоніаз), бактеріальної мікрофлорою (стрептококи, стафілококи, кишкова паличка), хламідіями, гарднереллами, і навіть погано леченными на захворювання (гонорея та інші специфічні інфекції). Раніше вважалося, що безплідність, залежить від імунологічних причин, становить 5% від усіх випадків бездітності у ній. Зазвичай, це пов’язували з наявністю антиспермального імунітету, місцевим конфліктом, обумовленою антитілами до сперматозоїдів. У цьому антитіл до яйцеклітині, зокрема до її прозорою зоні, уваги мало приділяли. У останні десятиліття було встановлено, що у окремих випадках инфертильность пов’язані з підвищеним рівнем гістосумісності подружжя по антигенів HLA, тобто у даному випадку має значення иммуногенетический компонент. У найостанніше час був доведено, що за наявності у подружжя хронічного запального процесу, крім порушень функцій ендокринної системи, які найчастіше супроводжують хронічне запалення геніталій, в патогенезі безплідності істотна роль належить імунним реакцій системного і місцевого характеру. Їх порушення зумовлено ламанням эндокринно-иммунных регуляцій, у результаті призводить до розвитку вторинного імунодефіциту (ВИД), усугубляющего безплідність. Виникає порочне коло: запалення, порушення эндокринно-иммунных регуляцій, вторинний иммунодефицит.

Отже, поки що розвитку імунології доведено, що безплідність у шлюбі може залежати від наступних причин, обумовлених імунологічними чинниками: 1) вторинний імунодефіцит; 2) антиспермальный (і, взагалі, антигаметный) імунний конфлікт; 3) підвищена ступінь гістосумісності подружжів. 1. Вторинний імунодефіцит як із чинників ризику бездітності в семье.

Вторинний імунодефіцит (ВИД) може супроводжувати безплідність, що виявляється звичним невынашиванием плоду (викидні у 1-му триместрі) або відсутністю зачаття. У першому випадку ВИД виникає і натомість запальних захворювань дітородних органів прокуратури та, майже правило, дисфункції яєчників в доброї жіночки; у другому — найчастіше і натомість запальних захворювань геніталій в чоловіка. Останнє практично майже зазвичай пов’язані з хронічним неспецифічний простатитом, приводящем до патоспермії, і далі, до инфертильности (див. відповідне метод. посібник). При зверненні бездітної пари до врачу-клиническому иммунологу необхідно провести обстеження чоловіки, жінок і загалом подружньої пары.

Обстеження жінки проводиться поза вагітності і має своєю метою з’ясувати таке: 1. Докладний анамнез (відзначити вік наступу місячних); 2. Графік базальної температури протягом 3-х циклів; 3. АТ в протягом 2−3-х тижнів; 4. Наявність токсоплазматических антитіл; 5. Концентрацію цукру на крові; 6. Результати гормонального дослідження (17- КС, ВКБ, естрогени — на7-й, 14-ї, 21-й день циклу, як альтернативи — кольпоцитограмма); 7. Метросальпінгографія; 8. Оглядовий знімок матки і придатків матки; 9. Ультразвукове дослідження матки і придатків. Обстеження чоловіки у проведенні спермограми (аналіз еякуляту) для виявлення ступеня патоспермии.

Обстеження подружжя включає: 1. Бактеріологічний аналіз біологічних середовищ. Для жінки — мазок виділень виявлення трихомонад; посів влагалищных виділень і цервикальной слизу виявлення банальної мікрофлори, уреоі мікоплазм; зіскрібок слизової шийки матки і уретри — для виявлення хламідій і гарднерелл. Для чоловіки — мазок виділень з уретри, посів сперми і соку простати; виявлення хламідій і гарднерелл — зіскрібок слизової уретри. 2. Проведення иммунограммы. Правило: Жінці дітородного віку иммунограмма проводиться або у середині першої фази циклу, або менш як по 4−5 днів на початок чергових місячних. 3. Визначення групи крові й резус-фактора. 4. Типування за антигенами гістосумісності системи HLA.

Перше, що необхідно зробити після проводити дослідження — в разі патоспермії, виявленої у безплідного чоловіка — подати його на подальше обстеження і лікування до сексопатолога (уролога, андрологу). На практиці у процесі збору анамнезу та політичного аналізу результатів дослідження клінічний імунолог ще до його результатів ІГ може становити чітке уявлення у тому, супроводжується чи безплідність жінки вторинним імунодефіцитом або можуть відбуватися лише окремі зміни імунних реакцій внаслідок запального процесу. Слід пам’ятати, що діагноз ВИД обов’язково має підкріплений відповідними скаргами хворого (хворий), які в СПУ — синдром підвищену стомлюваність. Цією групі хворих також притаманні клінічні ознаки ВИД, характерні для інфекційного синдрома.

Паралельне обстеження його й дружини методами бактеріологічної аналізу для клінічного імунолога має особливої важливості у зв’язку з тим, що, по-перше, це дозволяє уточнити причину звичного невынашивания плоду або відсутність зачаття внаслідок поразки органів репродукції запальним процесом; по-друге, точніше визначити характері і ступінь ВИД (наприклад, хламидиозная інфекція є иммунозависимой у зв’язку з її иммуносупрессивным дією), по-третє, більш адекватно здійснити иммунокоррекцию і иммуностимулирующую терапию.

Результати иммунограммы, поруч із даними анамнезу (наявність клінічних ознак імунодефіциту чи їх відсутність), дозволяють вирішити, чи можна даної жінці, страждаючою звичним невынашиванием плоду (в рівній мірі - відсутністю зачаття), або даному чоловікові, страждає безпліддям і натомість хронічного простатиту, поставити діагноз вторинного иммунодефицита.

Слід пам’ятати, що незначне (на 10−15%) зниження кількості Тхелперов взагалі характерно нині жителям нашого регіону; природно, що заодно буде кілька зміщатися вліво иммунорегуляторный індекс (ІРІ). З іншого боку, помірковане підвищення кількості Влимфоцитов (ЕАС-РОК) завжди асоціюється з недавно перенесенным запальним заболеванием.

Зазвичай за наявності ВИД в жінок з полиэтиологической причиною викиднів вранці терміни вагітності для ІГ характерні самі ознаки, що й за наявності ВИД в хворих хронічним неспецифічний простатитом чоловіків (див. соотв. метод. посібник): 1) істотне зниження кількості Т-хелперов; 2) значне зменшення ІРІ; 3) достовірне підвищення кількості Улімфоцитів. За відсутності зачаття кількість В-лимфоцитов може бути не більше норми, але часто спостерігається зниження абсолютного кількості Тлимфоцитов загалом. З’являються також зміни числа регуляторних клітин, частіше у бік уменьшения.

Змін в ІГ, зазвичай, супроводжує дисфункція яєчників з порушенням співвідношення эстрогены/гестогены. Корекція ВИД призводить до відновленню взаиморегулирующих механізмів між ендокринної та імунної системою, унаслідок чого зменшується кількість про «яєчникових «викиднів, тобто викиднів вранці терміни вагітності (у перших 12 недель).

З метою імунокоригуючих заходів проводиться энтеросорбция. Застосовуються імуномодулятори рослинного походження (адаптогени): настій або екстракт женьшеню, елеутерококу, левзеї, аралії, солодки; - стимулятори неспецифічної резистентності організму, відомі як біогенні стимулятори: екстракт алое, ФИБС, плазмол, пелоидодистиллят, сироватка Філатова, биосед, торфот, солкосерил. Неспецифическими иммуностимуляторами є також пентоксил иметилурацил, які надають протизапальне дію шляхом активації лейкопоэза і фагоцитарных реакцій. З метою встановлення регуляторних механізмів між ендокринної і імунної системою, як нормально функціонувати всіх його ланок імунітету, призначають эпиталамин, який регулює показники иммунограммы (див. метод. посібник «ВИД при хронічному простатиті «). Ефективним й економічно вигідним при запальних захворюваннях органів жіночої статевої сфери є застосування імпульсного змінного магнітного поля (ПеМП) у «малих частотах (див. вищезазначене метод. пособие).

Специфічні стимулятори імунітету — препарати тимусу, і навіть миелопид (В-активин) призначаються лише тому випадку, якщо в хворого (хворий) є виражені ознаки (клінічні і лабораторні) ВИД. Є кілька правил, що має пам’ятати врач-клинический імунолог під час обстеження і лікування безплідною пари: 1. Специфічну імунізацію аутовакциной чи активну імунізацію (напр. гоновакциной) робити тільки після проведеної иммунокоррекции щоб уникнути збоченій імунної реакції; 2. ІГ жінці дітородного віку проводитися лише у середині 1-ї фази або менш як по 4 дні чергових місячних; 3. Контрольна ІГ проводиться раніше, як за 2 міс. після лікування, оскільки клінічне поліпшення випереджає корекцію иммунитета.

Місцевий імунний конфлікт, обумовлений антиспермальным иммунитетом.

Традиційно иммунозависимым безпліддям вважається безплідність, основу якого антиспермальный конфлікт. Передбачалося, що він має з’явитися в тих 10−15% безплідних пар, які мають причину безплідності встановити вдасться, тобто. у пар з так званим чи безпліддям. Справді, у 5% цих подружніх пар виявляються антиспермальные антитіла (АСАТ) у секреті каналу шийки матки, еякуляті й у сироватці крови.

Обстежуючи подружжя з ймовірним безпліддям, широке коло лікарів, зайнятих практичної гинекологией, менше уваги приділяли значенням антитіл до прозорою зоні (ПЗ) яйцеклітини. Тим більше що антительный процес, спрямований до антигенів ПЗ, як і антиспермальный імунітет, є також причиною безпліддя у сім'ї, яка, у всій ймовірності, зустрічається такою ж частотою. Щоправда, дослідження антитіл до ПЗ надзвичайно утруднено через складність отримання яйцеклітин. Це є причиною вузькості вивчення цього питання. АСАТ формуються на экспрессированные і/або сорбированные антигени (Аг) сперматозоїдів (СП).

На поверхні СП виявлено Аг груп крові АВО, хоча є думка, що вони сорбируются СП з насіннєвий плазми. Це стосується й еритроцитарних Аг систем Rh, MNS і P. На СП людини виявлено HLA-Аг I і II класів, які з допомогою моноклональних Ат виявляються понад 50% клітин. Можливо, вони також певною мірою сорбируются з насіннєвий плазми. Факт наявності на СП цих Аг доводить, що можуть сенсибилизировать жінку до Аг гістосумісності системи HLA (важливість цього факту буде підкреслена в 3).

На ранніх стадіях сперматогенезу на СП экспрессирован також Аг F-9 (так званий тератомный). Він також виявляється у ембріона. Причиною звичних викиднів то, можливо реагування спермагглютининов з F-9, що також підтверджує його зв’язку з ГКГ. Важливе значення має тут антиген скафферин — SCA. Він сорбируется СП з насіннєвих пухирців, огортає і захищає їх від чинників місцевого імунітету у жіночому статевому тракті. Це відбувається тому, що SCA подібний з Аг цервикальной слизу і внутрішньоматкової середовища, він забезпечує безперешкодне міграцію СП за статевими шляхах жінок і запліднення яйцеклетки.

Важливо і те, що у СП у передній частини акросомы экспрессирован Аг MA-I, якого на яйцеклітині в ЗП є рецептор. При капацитации (проникненні СП в яйцеклітину) цей рецептор пов’язують із Аг MA-I і настає запліднення. Важливо, що розвивати антиспермальный аутоиммунитет і цього, безплідність, можуть також антигени самої насіннєвий плазми, де їх виявлено більше 30 (лише йому притаманні 10) і які змінюються під впливом мікробних антигенів при запальних захворюваннях геніталій чоловіки. Величезне значення має той факт, що насіннєва плазма гаразд має иммуносупрессивными властивостями і має інгібітори компонентів комплементу. Це запобігає індукцію у жіночому статевому тракті антитіл проти чужорідних клітин — сперматозоїдів чоловіки. У жінок АСАТ виробляються у процесі тривалої сімейному житті; через наявності микротравм в статевих шляхах жінка піддається постійної імунізації. Ті антитіла, які циркулюють у крові, називаються, інші ж, що залишаються в шийки матки — .

Матеріальний субстрат АСАТ та його функціональні особенности.

У чоловіків місцеві аутоАСАТ визначаються насіннєвий плазмі. Вони представлені класами Ig G, Ig A, Ig E. Великі молекули Ig M відсутні, т.к. з крові в насіннєву плазму не дифундують, хоча зустрічаються в 25% активних сироваток. Ці імуноглобуліни призводять до чоловічої стерильності внаслідок прямої дії на СП або у кооперування з клітинними чинниками (напр. АЗКОЦ й пожвавлення фагоцитарної активності макрофагів в репродуктивних шляхах). Ig G виявляють свої агглютинационные властивості в насіннєвий плазмі, якщо їх титр перевищує 1:32. При титре 1:64 сперматозоїди склеюються в еякуляті (АСАТ цервикальной слизу агглютинируют СП). В окремих суб'єктів спермагглютинины міцно фіксуються на СП і тому їх важко сказати у звичайному серологическом тесті. Вони виявляються у разі у тісті непрямий иммунофлюоресценции з допомогою моноклональних антитіл. Жінка АСАТ, крім цервикальной слизу, можна рідини фаллопієвих труб й у эндометрии. Спермагглютинины по своєму дії малоспецифичны, феномен спермагглютинации можна спостерігати у незайманих, і навіть при домішки різноманітних мікробних антигенів. Більше специфічними є спермиммобилизины і спермцитотоксины. Ці антитіла в цервикальной слизу ставляться до класу Ig M і Ig G і працюють у присутності комплементу. Якщо вони самі синтезовано локально, то є Ig G і Ig A і можуть працювати без комплементу. Як уже відзначалося вище, ці антитіла иммобилизируют СП (або з допомогою комплементу, чи ж без нього), усуваючи їх просування через шеечный канал, і навіть пригнічують капацитацию. Імунодіагностика. Розробка методів дослідження АСАТ дав можливість діагностувати порушення фертильності й прогнозувати результати лікування. За відсутності будь-якої іншої видимої причини безплідності визначення місцевого антиспермального конфлікту є свідченням иммунозависимого безплідності. Існують якісні ці тести визначення иммунозависимого безплідності. Усі вони проводять у день овуляції, це їхнє головна умова. До якісним тестів належить тест контакту сперми і цервикальной слизу (ТКСЦС), яка об'єднала у собі вивчення: а) здатність до пенетрации СП і б) до них цервикальной слизу. Виробляється ТКСЦС щодня овуляції так: крапля секрету шийки матки наноситься на предметне скло, поруч — крапля свежеполученного еякуляту. Матеріал накривається покровным склом, яким слід злегка натиснути, щоб краплі з'єдналися. Потім препарат инкубируется I годину у вологій камері при 37 З. У нормі СП пенетрируют в секрет шийки матки. Облік реакції виробляють шляхом підрахунку в 2-х полях зору (п/з) за українсько-словацьким кордоном двох середовищ числа СП, проникли в эндоцервикальную слиз. Результати тесту можуть бути такими: а) відмінний ТКСЦС: в 2-х п/з понад 25 відсотків активно-подвижных СП; феномен качання спостерігається менш як у 25% їх; б) задовільний: в 2-х п/з понад п’ятнадцять активно-подвижных СП; поганій: у дваx п/з менше 15 активно-подвижных СП; р) негативний: пенетрація СП відсутня, в жодному п/з їх майже немає; буд) сумнівний: при 10−15 СП в п/з феномен качання спостерігається у 25% їх. Останнє обставина свідчить про наявність АСАТ і вимагає постановки кількісних імунологічних тестів. При поганому і негативному результаті врач-иммунолог зобов’язаний направити донора сперми до андрологу (сперматологу, сексопатолога) задля обстеження у зв’язку з імовірною патоспермией. Кількісні імунологічні тести визначення АСАТ вимагають спеціальної підготовки, у даному метод. посібнику лише коротко викладено методична частина. Зараз для иммунодиагностики безпліддя у лабораторіях на місцях застосовують тест спермагглютинации і спермиммобилизации (у тому, фактично, працюють, і спермоцитотоксины). 1. Микроагглютинационный тест Фриберга (ТФ). Проводиться щодня овуляції. Як зазначалося, спермагглютинины мало специфічні. На підвищення специфічності методу він був удосконалений шляхом застосування контролів, і навіть розведення біологічних середовищ — крові, еякуляту, цервикальной слизу, що дозволило точніше діагностувати иммунозависимое безплідність і здійснювати контроль у поступовій динаміці. Як контролів використовуються зазначені біологічні середовища фертильной подружньої пары.

Насправді надзвичайно важливо проводити перехресні проби між біологічними середовищами безплідних і фертильных суб'єктів, т.к. його присутність серед цервикальной слизу АСАТ до сперми донора-контроля свідчить про сенсибілізацію жінки СП та інших чоловіків, Не тільки партнсра. Такий широкий, спектр АСАТ практикується в проституток.

Реакція вважається позитивної з сироваткою крові в титре 1:32, з секретом шийки матки — 1:16, з насіннєвий плазмою, як зазначалося, в титре 1:64. У насіннєвий плазмі склеювання відбувається, а цервикальной слизу — частіше. Спермагглютинины працюють без комплементу. 2. Спермиммобилизирующий тест Изоджима (СІТ). Ставиться в день овуляції. Для постановки СІТ використовуються свежеполученные цервикальная слиз, эякулят, сироватка крові обстежуваних (визначення, тобто. сироваткових, спермиммобилизинов). У реакції використовують як контролів імунна СП людська сироватка (ИЧС), із якою присутності комплементу протягом I години інкубації при 37 З відбувається іммобілізація 90% сперміїв, і навіть нормальна людська сироватка (НЧС), інактивована 30 хв при 56 З. Досліджувані сироватки крові його й дружини також инактивируются. Комплементом служить сироватка морської свинки. Умовою постановки досвіду є нормальна сперма, тобто. як у I мл міститься щонайменше 40 млн СП, які рухливість перевищує 70%. При відсутності його запровадження, що помічено лікарем іще за проведенні ТКСЦС, то виникає підозра на наявність в обстежуваного чоловіки патоспермії. Таких хворих необхідно направити до андрологу (уролога, сперматологу, сексопатолога). Облік реакції проходить за числу рухливих СП після експозиції з досліджуваної сироваткою, плазмою еякуляту і эндоцервикальной слизом. Показник спермиммобилизации після співвідношення контролю із досвідом буде позитивним, коли він більше 2,0.

Аутоиммунитет до жіночим статевим клеткам.

Є думка, що аутоантитела до ПЗ навіть у невисоких титрах є причиною звичного невынашивания плоду. Отже, жіночий антигаметный аутоиммунитет то, можливо причиною як відсутності зачаття, так і безпліддя у шлюбі внаслідок звичних викиднів. Насправді такий патогенез безплідності можна запідозрити тоді, коли неможливо з’ясувати його причину відомими методами, а імунна система жінки, по своєму профілю, до формування аутоімунних реакцій (HLA-ДRЗ, В8 — одностайно із чинників ризику; наявність ВИД, неподдающегося коригуванні через активності IR-гена). Імунокорекція. План лікування залежить від иммунопатогенеза АСАТ, однак у будь-якому разі арсенал терапевтичних коштів що нечисельний. Що стосується АСАТ в доброї жіночки заходи зводяться до наступному: 1. запобігання надходження сперми у піхву, тобто. кондомотерапия (coitus з презервативом) протягом 3−4 міс; 2. звільнення організму від різних шкідливих домішок (шлаки, солі важких металів, імунні комплекси) з допомогою ентеросорбентів (див. метод. посібник), і навіть крапельного вливання розчинів (гемодез, полиглюкин тощо.); 3. десенсибилизирующая терапія; 4. у разі - УФТ крові Тільки повторні курси лікування можуть призвести до позитивному результату. Автоімунний процес до гаметам (аутоАт СП у чоловіків, і до ПЗ в жінок) важко піддасться лікуванню. У разі необхідно звернутися до иммуносупрессивной терапії, як і описано в вищевказаному посібнику, і навіть патогенетической. Прийом глюкокортикостероидов як імунодепресантів необхідно контролювати гормонограммой. Иммунореабилитация. Для лікаря важливо домогтися зникнення АСАТ під час обстеження у поступовій динаміці. Проте достовірним ознакою иммунореабилитации є вагітність. Імунопрофілактика. Найбільш ефективний спосіб — повсюдне активне статеве виховання підлітків з поясненням загрози безплідності внаслідок морального розкладання; пропаганда гігієни інтимних отношений.