Література - Патофізіологія (Канцерогенез 2)

Цей файл узятий із колекції Medinfo internet internet.

Е-mail: [email protected] or [email protected] or [email protected].

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov.

Пишемо реферати на замовлення — e-mail: [email protected].

У Medinfo вам найбільша російська колекція медичних рефератів, історій хвороби, літератури, навчальних програм, тестов.

Заходьте на internet — Російський медичний сервер для всех!

Лекция по патологічної фізіології. Тема лекції: канцерогенез (частина 2). Класифікація онкобелков. Онкобелки класифікуються по локалізації ми такі групи: 1. Ядреные, 2. Мембранні, 3. Цитоплазматические білки. Стабільна локалізація лише ядерних онкобелков, а мембранні і цитоплазматические здатні змінюватися: мембранні переміщаються в цитоплазму і навпаки. По функції розрізняють 5 груп онкобелков: 1. Ядерні ДНК-связывающие білки — митогены. Вони виконують функцію стимуляції розподілу клітини. До цій групі ставляться продукти онкогенів myc, myt. 2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. До цій групі ставляться продукти онкогенів сімейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие сприяють нагромадженню у клітині циклічного гуанозиномонофосфата, що сприяє орієнтації клітини убік пухлинного зростання. 3. Тирозинзависимые протеїнкінази. Сприяють фосфорилированию білків по тирозину, збільшують вміст у клітині фосфотирозинов. Мішенню для онкобелков є винкулин, фібриноген. При дії онкобелка для цієї мішені у яких збільшується зміст фосфотирозинов в 6−8 раз. При збільшенні фосфотирозинов у тих білках, входять до складу мембранний, змінюються властивості клітинної мембрани. Насамперед — властивість адгезивности знижується, порушується контактне гальмування. 4. Гомологи чинників розвитку і рецепторів чинників зростання. Чинники зростання утворюються поза клітини, переносяться гематогенным шляхом, взаємодіють зі специфічними рецепторами. Якщо утворюється онкобелок, виконує функцію чинника зростання — він утворюється у самій клітині внаслідок експресії онкогена, потім взаємодіє зі рецепторами, призводять до стимуляції зростання (механізм аутокринной стимуляції зростання). Прикладом такого онкобелка може служити продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis не що інше, як тромбоцитарный чинник економічного зростання, тобто у нормальних тканинах він стимулює освіту тромбоцитів, його мішенями є клітини попередники тромбоцитів. І тут ген sis слабко экспрессирован, якщо відбувається експресія онкогенів — всередині клітин починає утворюватися тромбоцитарный чинник економічного зростання і стимулює зростання клітини. Онкобелки можуть виконувати функцію рецепторів зростання, вони також утворюються у клітині внаслідок експресії онкогена, локалізуються в клітинної мембрані, та на відміну від нормального рецептора. Онкобелковый рецептор починає взаємодіяти із кожним чинника зростання, втрачає специфічність, відбувається стимуляція клітинної проліферації. 5. Видоизмененный мембранні рецептори (псевдорецепторы). У цьому гурті представлені білки, які стосуються групі тирозинзависимых протеинкиназ, але й інші. У псевдорецепторе з'єднані 2 функції - функція чинника розвитку і рецептора чинника зростання. Щоб білки почали виконувати свою функцію необхідна експресія протоонкогенов в онкогены.

Механизм експресії протоонкогенов. Експресія протоонкогенов пов’язані з дією різних канцерогенних чинника — іонізуючого випромінювання, хімічних канцерогенів, вірусів. Вирізняють 2 типу впливу вірусів: 1. У структурі вірусу онкоген зазвичай не виконує ніякої функції. При внесенні вірусного онкогена в клітинний геном відбувається його активація (активує онкоген сам механізм вбудовування), відбувається синтез онкобелка. 2. Вірус може нести у клітину не онкоген, а ген-промотор. Промотором називають чинник, який має канцерогенним дією, але за певних умов може той процес посилювати. У цьому промотор повинен вбудовувати поблизу клітинного протоонкогена. Хімічні і обов’язкові фізичні канцерогенні чинники стимулюють мутаційний механізм експресії онкогенів. У основі мутаційного механізму лежать соматичні мутації, тобто мутації що у тканинах, органах, не що передаються у спадок. За характером є підстави як хромосомними, і генними. До хромосомным мутацій ставляться хромосомні аберації, делеции, транслокации, інверсії - все варіанти, коли виникає розрив хромосоми, що зумовлює експресії онкогенів на місці розриву так як відбувається звільнення онкогена від компенсуючого впливу геному. У процесі хромосомних аберацій може выявиться вплив гена-промотора, що може бути перенесений із однієї хромосоми в іншу, на другий ділянку хромосоми. За хронічної миелолейкозе з дуже великих сталістю в лейкоцитах знаходять змінену 22 филадельфийскую хромосому. Вона характеризується втратою частини плеча. Встановлено, що ця мутація є наслідком взаємної транслокации 9 і 22 хромосом, причому 9-та хромосома отримує надлишок матеріалу, а 22-га втрачає частина плеча. У процесі взаємної транслокации з 9 на 22 хромосому переноситься промотор, який вбудовується поруч із онкогеном. Наслідком є стимуляція онкогена мус, утворюється ДНК-связывающий онкобелок — митоген. Точкові мутації також можуть спричинить експресії онкогенів, причому для деяких онкогенів типовий саме точкові мутації (онкогены сімейства ras). Можливо мутація у самому онкогена чи гені регулятора зі зміною в репрессоре, який регулює активність онкогена, й відбувається активація онкогена. Наступний механізм експресії онкогенів пов’язані з дією транспозонов. Транспозони це рухаються, блукаючі чи стрибають гени. Вони пересуваються вздовж ДНК і може вбудовуватися у будь-якій ділянку. Їх фізіологічна функція — посилення активності тієї чи іншої гена. Транспозони можуть виконувати функцію і джазової експресії онкогенів, виконуючи функцію промоторів. Помічено, у процесі канцерогенезу активність мутаційного процесу, активність транспозонов різко зростає, а механізми репарації різко знижуються. Ампліфікація — це теж фізіологічний механізм регуляції активності геному. Це збільшення копій генів, отриманих посилення активності гена, до 5, максимум до 10 копій. У разі канцерогену число копій онкогенів сягає сотень (500−700 і більше, це эпигеномный механізм експресії онкогенів. Ще одна эпигеномный механізм — деметилирование ДНК. Під впливом хімічних канцерогенів, активних радикалів іде процес деметилирования ДНК. деметилированный ділянку стає активним. А, що сталося перетворення нормальної клітини в пухлинну повинна активізуватися група онкогенів (від 2 до 6−8 і більше онкогенів. Механізми взаємодії онкогенів зараз вивчаються. Відомо, що взаємна активація онкогенів є ланцюгову реакцію, тобто продукт одного онкогена активує новий онкоген тощо. Стадії канцерогенезу: 1. Ініціація 2. Трансформація 3. Пухлинна агрессия.

Під впливом канцерогенів у клітині відбувається активація певної групи онкогенів. На стадії ініціації спостерігається найчастіше експресія онкогенів мус і муt (продукти цих онкогенів ставляться до ДНК-связывающим митогенам), стимулюється безконтрольна проліферація. порушення диференціювання немає, функція зберігається. Це тривала прихована — латентна фаза. Тривалість фази ініціації становить приблизно 5% від тривалість життя виду (в людини в залежність від виду пухлини — 5,10,12 років, іноді значно коротші). На стадії ініціації відбувається зняття ліміту Хейфліка. Для нормальноразвивающейся клітини характерно здійснювати трохи більше 30−50 митозов, потім розподіл припиняється та клітинка гине. Ось це обмеження числа митозов і має назва ліміт Хейфліка. У пухлинної клітині цього немає, клітина безупинно, безконтрольно ділиться. Клітина в фазі ініціації називається иммортальной (безсмертної) оскільки він себе безупинно відтворює, фаза ініціації називається фазою иммортализации. Клітина в цієї фазі може повернутися в шляху розвитку, і може перейти в таку фазу розвитку — фазу трансформації. Трансформація відбувається якби ініційовану клітину продовжує впливати канцерогенний чинник та відбувається експресія нової групи онкогенів. У культурі клітин із найбільшим сталістю спостерігається експресія притаманних цієї фази онкогенів сімейства ras, продукти цих онкогенів пов’язують гуанозинтрифосфат. в цій фазі відбувається також експресія онкогена sis. Експресія цих онкогенів призводить до остаточної малигнизации клітини — порушується диференціювання і проліферація. Освіта одиничних пухлинних клітин ще призводить до опухолевому процесу. Пухлинні клітини мають властивістю чужорідності (антигени) для організму. Вважається я, що пухлинні клітини утворюються постійно, але за достатньому імунному контролі вони знищуються. Перехід до стадії пухлинної прогресії залежить стану імунологічної реактивності. Антигенні властивості пухлинної клітини виявляються кількома механізмами: 1. антигенное спрощення. Особливо важливим є якісно зміна гликопротеидов — коротшають вуглеводні ланцюга. 1. Антигенное ускладнення — поява невластивих компонентів — збільшення фосфотирозинов. 1. Реверсія (повернення поваги минулому) — поява ембріональних білків у складі мембрани пухлинної клітини. Ембріональні білки — альфакетопротеин та інших. 1. Дивергенція. З’являються в тканинах антигенні компоненти, невластиві даної тканини. Дивергенція — це хіба що обмін антигенними фрагментами. Отже немає абсолютно чужорідного антигену, все антигени є модифікації власної тканини організму, це слабкі мозаїчні антигены.

Є кілька рівнів захисту від пухлинного антигену: 1. функція природних кілерів (натуральні кілери) — вони створюють основну протипухлинну захист. Вони дізнаються пухлинну клітину по негативної інформації - відсутності довгих гликопротеидов тощо. відбувається контакт кілера з пухлинної клітиною і його знищення. 1. Сенсибилизированные Т-киллеры також знищують чужорідні клітини. Роль гуморального імунітету спірна. Вважається що антитіл лежить на поверхні пухлинних клітин перешкоджає прояву киллерного ефекту. Показано що з імунодефіцитах ризик розвитку пухлин збільшується в 1000 раз, інколи ж у 10 тисяч раз, і навіть за тривалого застосування иммунодепресантов, глиюокортикоидов. Етап пухлинної прогресії характеризується вже клінічними проявами — збільшується маса пухлини, спостерігається інфільтративний зростання, метастизирование, і закінчується ракової кахексией. Процес розвитку судин, в пухлини контролюється онкобелком ангиогенином (нині намагаються застосовувати на лікування пухлини блокатори цього білка). Постійним ознакою пухлинного зростання є збільшення кількості Тсупрессоров стосовно і Т-хелперам (незрозуміло, первинний це механізм чи вторинний). Відомо, що пухлини здатний протилежного розвитку. У ящірок, тритонів у зоні активної регенерації (хвіст) часто утворюються пухлини, які здатні самі розсмоктуватися. Описано випадки розсмоктування пухлин у людини, але механізм цього явища доки изучен.