Проведение комбінованої загальної анестезії із застосуванням наркотичного анальгетика просидола

У У Є Д Є М І Е.

Проблема біль і анальгезии займає одна з центральних місць у сучасної медицині та предмет широкомасштабного мультидисциплинарного дослідження (1, 2). Нині цю проблему переживає період інтенсивного вивчення, характеризується надзвичайно швидким появою нових даних, концепцій, теорій, що часом навіть встигають отримати належної значеннєвий асиміляції, як в.

Біль — як симптом більшості фундаментальному, і у теоретичному плані (1, 2, 3, 4) гострих і хронічні захворювання, а й складний психофізіологічний феномен, який втягує механізми регуляції і формування емоцій, моторні, гуморальные і гемодинамические прояви (1, 3, 4).

Серед різноманіття болезаспокійливих коштів чільне місце, як найбільш ефективні і специфічно діючі препарати, займають наркотичні аналгетики (1, 2, 3, 4, 5).

Опиоиды завжди грали фундаментальну роль практичної анестезіології. Включення опиоидов як специфічного компонента збалансованої анестезії широко прийняв остаточно і містить у собі певні переваги (2, 4, 5). З використанням опиоидов під час вступного наркозу індукція стає більш гладкою, менше потрібно препарату для вимикання свідомості, знижується серцево-судинна реакція на ларингоскопию і интубацию трахеї (1, 3). Сучасне уявлення про нейрофізіології болю вочевидь визначає, що анальгетический та інші ефекти опіатів і опиоидов є результуючі їхні діяння на різних рівнях центральної нервової системи (1, 3, 4).

Актуальность.

Наркотичні анальгетики займають центральне місце у системі анестезиологического забезпечення хірургічних втручань (2, 6). Їх використав премедикації, для потенцирования наркозу (3, 4, 6, 7, 8, 9), в ролі основного компонента загальної анестезії (6, 7, 8, 9, 10), для післяопераційного знеболювання і купірування больових синдромів (2, 3, 5).

Біль одна із найпоширеніших клінічних симптомів, можна зустріти на практиці лікаря будь-який спеціальності, тому проблеми знеболювання мають общемедицинский характер. Складність природи проявів біль у життя і «боротьби» із нею завжди викликали інтерес клініцистів (1, 3, 4, 5, 9).

Актуальність розробок на цьому напрямі сучасної медицини демонструється щорічним кількістю наукових публікацій, присвячених проблемам біль і сталістю організацій міжнародних стандартів і регіональних з'їздів, конгресів і симпозіумів (3, 11, 12).

За останнє десятиліття клінічна фармакологія змогла запропонувати для клінічного застосування високоефективні селективні препарати й розширити показання для використання відомих і апробованих коштів (1, 3, 4). Сказане повною мірою стосується й аналгетическим препаратів. Проте, попри існуюче безліч коштів які рекомендуються для купірування і лікування болю, проблеми лікування больового синдрому, т. е. знеболювання, на жаль, і сьогодні далекі від вирішення (2, 3). Слід зазначити, що, крім появи нових засобів у різноманітних галузях знань відбулися суттєві зрушення в підходах до розуміння механізмів розвитку больового синдрому, оцінкам дії різних препаратів і методів знеболювання, починаючи з способів місцевої, загальної анестезії і завершуючи різними варіантами электростимуляционной анальгезии та способів аккупунктурного впливу (3, 4, 13, 14).

Нині саме синтез коштів, передбачуваних до використанню у широкій практиці, зазвичай, цікавить анестезіології, оскільки де вони тривіальні значно різняться від класичних коштів на наркозу (2, 3, 14).

Сьогодні навряд чи розумно віддавати перевагу якогось одного методу анестезії чи анальгезии, оскільки різні способи забезпечення болеутоления у випадках і найбільш показаних пацієнтові (3, 13, 15, 16).

Серед інших областей клінічної медицини анестезиологию відрізняє то, що у межах її предмета можливо проведення досконального вивчення особливостей механізму дії, фармакокинетики і фармакодинамики наркотичних і аналгетических коштів, без чого неможливо широке упровадження їх у практику (1, 2, 3, 8).

Арсенал коштів на загальної анестезії останнім часом значно розширився, оскільки процес створення нових препаратів стимулюється успіхами дослідників, поглиблювальних наше розуміння механізмів формування болю, фізіології процесів, супроводжуючих розвиток загальної анестезії (9, 10).

Рівень розвитку сучасної анестезіології визначається успіхами фармацевтичної та медичної промисловості, важко порівняти з рівнем 20- літньої давності (3, 4, 14).

Революційним моментом для анестезіології було створення теорії про багатокомпонентності загальної анестезії, що у час загальноприйнята. Основними компонентами загальної анестезії, як відомо є: вимикання свідомості, анальгезия, нейровегетативная захист, миорелаксация, управління кровообігом і метаболізмом (3, 13, 15).

Компоненти загальної анестезії тісно пов’язані між собою, свідченням чого є те що, що у епоху мононаркоза усі вони забезпечувалися застосуванням єдиного кошти на наркозу, щоправда в максимальних концентраціях. Саме тому адекватне забезпечення такого компонента при комбінованої загальної анестезії, як гноблення свідомості, підвищує ефективність анальгезии (ефекту від використання «чистих» анальгетиків), і, певною мірою, нейровегетативной захисту (3, 4, 9, 14).

У анестезиологическом аспекті гноблення свідомості супроводжується зниженням альгогнозии (знання почуття болю), анальготомией (впізнаванням і дифференцировкой болю) і ретроградную амнезію (4, 5).

Другим, щонайменше важливий компонент загальної анестезії є анальгезия, що визначається станом медикаментозної блокади на різних рівнях центральних шляхів ноцицепции: в термінальних відділахмісцева анестезія, протягом — проводниковая, регіонарна, лише на рівні центральних синапсів (ретикулярною формації) — загальна анестезія. Найбільш детальні і скрупульозні дослідження цього компонента загальної анестезії почалися лише після запровадження в практику потужних морфиномиметиков (1, 3, 4, 5).

Задля більшої адекватної анальгезии в практичної діяльності більшість фахівців використовують такі препарати, як морфін, промедол, фентаніл, меперидин і др.(3, 9, 10, 14).

Клініцистам давно відомо, що з застосуванні морфиномиметиков в дозах, які забезпечують центральну анальгезию, дуже високий ризик виникнення на операційному столі вагусных ускладнень, депресії дихання в післяопераційному періоді, підвищення тонусу сфінктерів желудочнокишкового тракту та інших побічні ефекти (2, 3, 8, 13).

Тому, безумовно, перспективним можна вважати пошук і розробку можливостей застосування сучасних селективних препаратів з урахуванням апробовані та зарекомендували себе схем загальної анестезії (4).

Проте вибір цих препаратів невеликий, тому створення і впровадження нових наркотичних анальгетиків представляє безсумнівний інтерес. У останнє десятиліття клінічна фармакологія, застосовуючи сучасні можливості дослідження, змогла запропонувати для клінічного застосування високоефективні, селективні препарати й розширити показання до використанню відомих і апробованих коштів (3, 4).

У відділі анестезіології і реаніматології НЦХ їм. Сызганова О. Н. проведена клінічна апробація наркотичного анальгетика просидола, розробленого сьогодні в Інституті хімічних наук им. Бектурова Г. Б. МН АН РК, під керівництвом члена-кореспондента АН РК професора д.х.н. К. Д. Пралиева.

Мета роботи: досліджувати клінічну ефективність нового наркотичного аналгетика просидола за його застосуванні в премедикацию, в ролі компонента наркозу й у купірування післяопераційного і хронічного больового синдрома.

Задачи:

1. Розробити спосіб застосування просидола в премедикацию, як компонента наркозу, і навіть для післяопераційного обезболивания.

2. Вивчити вплив просидола на основні функціональні системи организма.

3. Провести з порівняльного аналізу ефективності просидола з такими відомими анальгетиками.

Наукова новизна.

Вперше проведено комплексне дослідження двох форм нового наркотичного анальгетика просидола в анестезіологічної практиці, в ролі компонента премедикації, наркозу і післяопераційного знеболювання. Виявлено, що просидол не поступається за своїми фармакодинамическим параметрами промедолу і фентанилу і можна з успіхом застосовуватися для премедикації, інтра — і післяопераційного обезболивания.

Практична ценность.

Здійснено запровадження у клінічну практику нового наркотичного аналгетика просидола в премедикацию, як компонента загальної анестезії, для післяопераційного знеболювання і лікування хронічних больових синдромов.

1 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧНИХ АНАЛГЕТИКОВ.

(ОГЛЯД ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Роль наркотичних аналгетиков в анестезіології (механізм дії, впливом геть организм).

Арсенал коштів на загальної анестезії останнім часом значно розширився, оскільки процес створення нових препаратів стимулюється успіхами дослідників, поглиблювальних наше розуміння механізмів формування болю, фізіології процесів, супроводжуючих розвиток загальної анестезії (1, 2, 3). Нині створено лікарських препаратів, із наперед заданими властивостями, забезпечують той чи інший компонент захисту пацієнта дорівнює від хірургічного стресу (3, 13, 14). Природні успіхи у фармакохимии, фармакології і токсикології сприяють впровадження у клінічну практику нових і нових як ингаляционных, і неингаляционных анестетиків що згодом або замінюються новими, сучаснішими засобами, або широко починають використовуватися у клінічній практиці (2, 3, 9). Тим щонайменше, досі спостерігається стала тенденція до переважного використанню неингаляционных способів загальної анестезії (1, 3, 4, 9).

Загальну анестезію, як відомо, характеризують кілька компонентів, основними серед яких є: амнезія, анальгезия, нейровегетативная блокада, миорелаксация, управління кровообігом і метаболізмом (4, 5).

З часу формування понять про компонентах загальної анестезії ці уявлення надійно ввійшли в клінічну анестезиологию і сприяли розробці сучасних комбінованих методів наркозу (4, 5).

Аналгетический компонент загальної анестезії нині забезпечується переважно препаратами морфинового низки: петидином, метадоном, рацеморфином, фентанилом, суфентанилом, альфентанилом та інших (1, 3, 9). Анестезиологическая практика досить і у певному ступеня успішно обходилася без цих препаратів, однак після ери безроздільного «панування» ингаляционных коштів на наркозу, успіхи фармакології визначили розвиток виробництва і широке запровадження у практику неингаляционных препаратів, з допомогою що у наступному були розроблено нові неингаляционные методи загальної анестезії (1, 2, 3, 4, 5).

З визначеністю можна сказати, що результати досліджених механізмів анальгезии (забезпечивши цього компонента загальної анестезії), стимулювали пошук і освоєння створення нових препаратів з деякими заданими властивостями, до чого дослідники, зазвичай, планували створення коштів, які мають за максимального анальгетическом ефект дії мінімумом побічних і токсичних властивостей, і навіть відсутністю звикання (4, 6, 8, 13, 15).

Попри успіхи электроанальгезии, рефлексотерапії, інших методів знеболювання, фармакотерапія болю не втрачає своєї актуальності. Проблема болю є одним із найважливіших у медичній науці, оскільки він має велике як медико-биологичекое, але соціально-економічне значення (2, 3, 5, 15).

Відкриття опіатних рецепторів і антагоністів наркотичних аналгетиков, типу налоксона, значною мірою збільшувала можливості пошуки нових анальгетиків та його антагоністів, вивчення механізму анальгетического ефекту морфиноподобных речовин, і навіть з’ясування причин психічної і фізичної залежності, виникаючих під їх впливом (3, 17, 18,19).

Останніми роками у створенні нових анальгезирующих коштів досягнуто певних успіхів. Дуже значні вони й у вивченні механізмів дії анальгетиків (3, 20). Виявлення простогландинов, энкефалинов, з’ясування альгогенной і анальгетической ролі цих та інших ендогенних речовин, і навіть відкриття опіатних рецепторів створили основу для розуміння механізмів біль і процесів знеболювання і стимулювали пошук нових анальгетических коштів (3, 13).

За сучасними уявленнями клітинні рецептори, зокрема рецептори нейронів, є білкові ділянки клітинної мембрани, селективно котрі пов’язують відповідні біологічні активні речовини (17, 18). У цьому відбувається зміна її проникності, сопровождающейся пересуванням іонів, отже, переміщення електричних зарядів, змінюють функцію і метаболізм клітини загалом (1, 2, 4, 17, 18, 20).

Зрозуміло можливі й інші принципи впливу хімічних сполук на нейрони та інші клітини, прикладом є то, можливо фізико-хімічний спосіб дії спільних цінностей і місцевих анестетиків (20, 21).

Останніми роками поруч авторів (17, 18, 22) було доведено його присутність серед структурах ЦНС спеціальних рецепторів декому нейротропних речовин, в тому однині і для опіатних анальгетиків. Точкою докладання дії наркотичних анальгетиків в ЦНС є рецептори опіатів (17, 20, 23, 24). Вони гетерогенно у різних структурах ЦНС й у деяких внутрішні органи, у своїй найбільша щільність опіатних рецепторів йдеться у афферентных шляхах проведення больовий чутливості (наприклад, в желатиновой субстанції спинного мозку, у деяких ядрах таламуса) (17, 24, 25, 26, 27). Характерним для рецепторів опіатів є стереоспецифичность і оборотність зв’язування з наркотичними аналгетиками (17, 20). Антагоністи наркотичних анальгетиків, маючи більший аффинитет (число зайнятих речовиною рецепторів) до рецепторам опіатів, витісняють їх і самі пов’язуються з цими рецепторами (3, 4, 26). Проте, попри появу у клінічної практиці нових синтетичних анальгетиків, велике значення на практиці продовжують мати наркотичні анальгетики (група морфіну та її аналогів) унаслідок їх неперевершеною здатність до болеутолению (1, 14, 15, 28).

Класичним представником наркотичних анальгетиків — опіатів — є морфін, виділений з опійного маку ще 1803 року. Морфін — основний алкалоїд опійного маку, де його зміст коштує від 3 до 23% (3, 4, 24, 25).

Останніми роками уточнені термінологічні критерії, за якими болезаспокійливі сполуки, які у соку опійного маку прийнято називати опиатами, речовини іншого хімічної будови, близькі по фармакологічним ефектів до опіатів, — опиоидами чи опиатоподбными речовинами (25, 26, 29).

По вибірковості і характерові їхнього впливу на опиатные рецептори наркотичні анальгетики поділяються сталася на кілька груп: морфиноподобные агонисты — морфін та її похідні, промедол, фентаніл та її похідні, метадон, эторфин, трамадол; змішані агонисты — антагоністи — пентазоцин, налбуфин, налорфин, корфанол; часткові (парциальные агонисты) — бупренорфін (1, 3, 29, 30, 31).

Формули наркотичних анальгетиків: (1, 3) [pic].

Нейрональные механізми болезаспокійливого дії наркотичних аналгетиков і опиоидных пептидов.

Сучасні ставлення до нейрофізіології болю вочевидь визначають, що аналгетический ефект опіатів і опиоидов представляє собою, власне, результуючу їхні діяння різних рівнях центральної нервової системи (2, 4). Слід зазначити, з’явившись 6 — 8 років тому вони даних про периферичному механізмі їх болезаспокійливого дії не підтверджуються дослідженнями останніх, у яких переконливо показано, що морфін і фентаніл не змінюють активність полимодальных ноцицептивных С-волокон ні за внутрішньовенному запровадження, ні за аплікації на афферентные нерви (1, 32, 33, 34). Нині можна вважати загальновизнаним, що зроблено передачу ноцицептивных сигналів первинне змінюється вже лише на рівні спинного мозку І що сегментарні механізми дії опіатів і опиоидов грають істотну роль реалізації її болезаспокійливого ефекту (34, 35, 36).

Виборчі впливу опіатів на ноцицептивные відповіді відповідають добре відомим клінічним даним про зменшення перцепції болю без зміни інших сенсорних відчуттів (34, 36, 37).

Гнітюче дію опіатів і опиоидных пептидів на нейрональную активність спинного мозку може реалізуватися різними механізмами (29). Встановлено, що значне гноблення клітин V шару під впливом морфіну відбувається буде лише тоді, що він вводять у область желатинозной субстанції (1, 17, 34, 37, 38). При запровадження у желатинозную субстанціюэнкефалин, в на відміну від морфіну, пригнічував відповіді клітин V шару як на ноцицептивную, а й у неноцицептивную стимуляцію і навіть зменшував їх спонтанну активність (1, 17, 36).

Болетамувальний ефект опіатів і опиоидов при внутрішньовенному запровадження може значно варіювати, що, очевидно, зумовлено різної роллю сегментарного компонента анальгезии в окремих препаратів (24, 26). Так, бупренорфін, яка має при парентеральном запровадження анальгетическая активність в 1000 разів більше, ніж в морфіну, при интратекальном запровадження викликає аналгезию, рівну морфиновой (1, 4, 8, 38). Цілком можливо, що болезаспокійлива дію бупренорфіну більшою мірою проти морфіном реалізується на супрасегментарном рівні, оскільки за мікроін'єкції в периакведуктальную область він викликає анальгезию в 1000 разів більшу, ніж морфін (1, 8, 13, 36). З іншого боку, значення сегментарного компонента у механізмі болезаспокійливого дії опіатів при субарахноидальном їх запровадженні має оцінюватися дуже обережно, оскільки анальгезия у випадках виникає й унаслідок досить високої локальної концентрації опіатів і може варіювати в окремих препаратів залежно від своїх липофильности, як було зазначено показано щодо морфіну і петидина (1, 36, 37, 39, 40, 41).

Болезаспокійлива дію опіатів при системному запровадження зумовлено їх впливом як у сегментарном, і супрасегментарном рівнях, причому у цьому разі змінюються впливу, регулюючі формування вранішнього ноцицептивного потоку в спинному мозку (36, 39, 41, 42). Про сегментарном дії системно запроваджених опіатів свідчать даних про збереженні їх анальгетического ефекту після перерезки дорсолатеральных канатиков спинного мозку чи ж після повної спинализации. Показано, що морфін, промедол, фентаніл, пентазоцин, дозозависимо і налоксонобратимо гнітили флексорный рефлекс і импульсную активність в вентролатеральных трактах спинного мозку (1, 41, 43).

Зазвичай аналгетический ефект опіатів і опиоидных пептидів пояснюють їх постсинаптическим дією (44, 45). Як зазначено з допомогою методу внутрішньоклітинної реєстрації, опіати і опиоиды викликають гиперполяризацию мембрани як нейронів заднього роги спинного мозку, і нейронів мезентериального сплетіння і реснитчатого ганглія in vitro (1, 41, 45, 46). З іншого боку, наркотичні анальгетики і опиоиды налоксонобратимо усували деполяризацию і підвищення провідності мембрани, викликані глутаматом і ацетилхолином (45, 46, 47, 48). З іншого боку, сам факт виборчого гноблення відповідей клітин заднього роги спинного мозку на ноцицептивные стимули дає підстави вважати, що воно зумовлене впливом анальгетиків і пресинаптическом рівні. З іншого боку, відомо, що опиатные рецептори в спинному мозку локалізуються як посаду —, а й пресинаптически (1, 48, 49, 50).

Проте дані про електрофізіологічних проявах пресинаптического дії опіатів, лежачого основу їх болезаспокійливого ефекту, досить суперечливі, що у першу чергу визначається розмаїттям поглядів на пресинаптических механізмах формування вранішнього ноцицептивного потоку на сегментарном рівні (50, 51, 52, 53) .

Болезаспокійлива дію опіатів і опиоидных пептидів реалізують і на супрасегментарном рівні через порушення проведення порушення по дифузійної афферентной системі лише на рівні таких її основних релейних ланок, як ретикулярна формація стовбура мозку й середнього мозку (52, 53, 54, 55). ноцицеп-нисходя-структур

Принциповим механізмом специфічного болезаспокійливого дії опіатів і опиоидов можна вважати гноблення нейронів, що з ноцицептивной афферентацией, й відповідне зниження їх активації через конвергирующие ними высокопорговые ноцицептивные входи (46, 49). Так, электрофоретическое підбиття морфіну і метэнкефалина завжди стереоспецифически і налоксонобратимо пригнічує активність нейронів блакитного плями, що має велику щільність опіатних рецепторів і бере участь у регуляції больовий чутливості (1, 3, 46, 54, 55, 56, 57).

Можна вважати, що останні роки у цілому сформульовано уявлення про болеутоляющем дії опіатів і опиоидов і досягнуто загальне розуміння зайвої категоричності дотеперішніх контраверсий про виключно сегментарних чи супрасегментарных механізмах опиатной аналгезии (56, 57, 58, 59, 60, 61). Запропоновано досить багато функціональних схем, за якими ця анальгезия формується, як за рахунок безпосереднього гноблення релейних нейронів спинного мозку і особливо їхнього активації через высокопороговые ноцицептивные входи, і у результаті посилення опиатами спадного гальмування з різних антиноцицептивных структур центральної нервової системи (1, 55, 56, 57, 58, 59).

Вплив опіатів і опиоидов на аналгетические системи головного мозга.

Однією з найбільш дискусійних і найбільш незахищених місць гіпотези про реалізації опиатной анальгезии через ендогенні болезаспокійливі системи є положення про спроможність опіатів посилювати спадне гальмування і про засоби цього посилення з урахуванням загальновідомих даних про відсутність вони безпосереднього активирующего дії на нейрональную активність (60, 62, 63, 64, 65).

Більшість гіпотез про спроможність анальгетиків посилювати спадне гальмування виходить з відомої спільності проявів стимуляционной і опиатной анальгезии, хоча це спільність Демшевського не дозволяє судити про їхнє тотожності власне (1, 66, 67). З іншого боку, в електрофізіологічних дослідженнях відправною точкою інтерпретації дії опіатів на спадне гальмування мимоволі служило припущення про ідентичність спадного контролю сегментарних флексорных рефлексів і активності сегментарних нейронів, формують висхідний нецицептивный потік (3, 66, 67). Тому не дивно, деякі даних про дії опіатів не укладаються у рамки існуючих гіпотез (1, 3, 55, 56, 68). І так було показано, що морфін в мінімальних анальгетических дозах більшою мірою пригнічував відповіді нейронів V шару і активність в антеролатеральных стовпах спинного мозку, викликані брадикинином (1, 55, 56, 69).

У працях того не знаходить підтвердження і усталене уявлення про реалізацію спадного гальмування, усиливаемого морфіном, через дорсолатеральные канатики спинного мозку (1, 55, 56, 70).

Дискуссионность гіпотези про посилення опиатами спадного гальмування не зменшилася і по тому, якою була запропонована її нова модифікація (1, 70, 71), у якій спеціально зроблено акцент те що, що опіати і ендогенні опиоиды не активують нейрони антиноцицептивных зон мозку, а зменшують у тих зонах гальмівні процеси, т. е. надають растормаживающее дію, що виявляється посилення низхідного гальмування (1, 3, 70, 72, 73).

Принципово нове пояснення формуванню опиатной анальгезии дали Д. Ле Барс і співавт. (1983, 1987) (1). Їх модель регуляції больовий чутливості передбачає, що її посилення (гиперальгезия) чи гноблення (гипоальгезия) обумовлені фармакологічній модуляцією активності нейронів спинного мозку які высокочувствительны до морфину в малих дозах, ще які впливають передачу ноцицептивных сигналів на сегментарном рівні (1). Відповідно до їхніх гіпотезі, біль виникає тоді, коли створюється певна контрастність між сигналами ноцицептивных і неноцицептивных нейрональных пулів, запускающих процеси перцепції болю. Опіатна аналгезия може постати від зменшення контрастності вранішнього сигналу двома шляхами: 1) з допомогою посилення вихідної неноцицептивной активності нейронів, що відбувається під впливом опіатів у «малих дозах 2) з допомогою безпосереднього гноблення опиатами в великих дозах передачі ноцицептивной інформації на сегментарном рівні (1). Суммация супрасегментарного і сегментарного ефектів опіатів призводить до більшого зменшенню контрастності сигналів і, отже, посилення анальгезии (1).

Представлена схема формування болезаспокійливого дії морфіну, попри її новизну і її, як будь-який інший, неспроможна пояснити розмаїття проявів феномена опиатной анальгезии (73, 74, 75, 76). Неясно, як впишуться до рамок цієї схеми болезаспокійливі властивості інших опіатів і опиоидных пептидів, відмінних більшої селективностью до певним типам опіатних рецепторів (75, 76, 77).

Отже, вся сукупність даних свідчить про тому, що болезаспокійлива дію різних опиоидов опосередковується різними механізмами та регіональними рівнями центральної нервової системи (1, 75, 76, 78, 79). Понад те, вважатимуться, кожен агонист певного типу опіатних рецепторів має своєрідну, притаманну тільки Мариновському, послідовність залучення нейрональных субстратів і нейрофізіологічних механізмів, формують його болезаспокійлива дію (79, 80, 81, 82). Цілком можливо, що окремі процеси опиоидергической регуляції болю реалізуються через різні типи опіатних рецепторів І що m-, бі з — рецептори в неоднаковою ступені та дуже диференційовано входять у механізми, модулирующие ноцицептивную інформацію на супраі сегментарном рівнях, що визначають інтенсивність вранішнього больового потоку та її спадну регуляцію (1, 79, 80, 81, 82, 83). Істотне значення у формуванні опиатной анальгезии має зміна висхідних впливів ендогенних анальгетических зон мозку (83, 84, 85,86).

Нейрохимические основи болезаспокійливого дії аналгетиков і опиоидных пептидов.

Серотонинергические механізми болезаспокійливого дії опіатів і опиоидов.

Роль серотонинергических механізмів у реалізації опиатной анальгезии активно досліджується вже протягом кілька років (1, 48, 50, 86,87). Здається, у цьому питанні досягнуто певна ясність, оскільки як загальноприйнятої схеми вважалося, що це впливу, які посилюють серотонинергическую медиацию, збільшують морфинную аналгезию, а гнобителі - її послаблюють (1, 84, 85). У працях Про. Berge і співавт. (1983), P. S. Dennis і P. Melzack (1980) узагальнені основні дані про зміни морфиновой анальгезии, обумовленою у різних експериментальних тестах, при зміні серотонинергической медіації (1).

Передбачається, що серотонінергічна медиация грає істотну роль реалізації анальгетического дії морфіну лише з супрасегментарном рівні, і немає істотного значення тому компоненті його анальгетического ефекту, який зумовлено впливом на спинний мозок (1, 56, 57,76) .

Прискорення синтезу серотоніну під впливом морфіну то, можливо зумовлене і підвищенням рівня триптофану, оскільки морфін змінює співвідношення пов’язаного і вільного триптофану в плазмі збільшує зміст серотоніну (1, 76, 77, 78). Дуже цікаве припущення висловили F. Godefroy і співавт. (1980), за яким морфін може активувати синтез серотоніну з допомогою на опиатные рецептори (41, 56, 57, 82). Вони вважають, у цьому процесі є опиоидергическое ланка, оскільки збільшення синтезу серотоніну з триптофану блокувалося налоксоном й те водночас налоксон мало зраджував рівень триптофану в головному мозку (1, 41, 42, 78, 86). Попри те що, що неодноразово засвідчили прискорення кругообігу серотоніну під впливом морфіну, обмаль зверталося увагу два дуже істотні для інтерпретації цих даних обставини. По-перше, переважають у всіх дослідженнях морфін запроваджувався, зазвичай, лише у дозі і, зазвичай, в сверханалгетической, хоча відомо, що існує прямий залежність між концентрацією морфіну в головному мозку його аналгетическим ефектом. Удругих, мало досліджувалися залежність і кореляція біохімічних ефектів морфіну з його рівня центральної нервовій системі (1, 3, 41, 56, 57, 58, 60).

Проте чи всі дані укладаються у рамки, начебто, добре обгрунтованою гіпотези про участь серотонинергических систем в морфиновой анальгезии (1, 41, 57, 58, 60, 80). Встановлено, що руйнація великого ядра шва, селективна блокада спадних серотонинергических шляхів интратекальным запровадженням 5,7-дигидрокситриптамина чи блокада сегментарних серотониновых рецепторів знижує лише вихідну больову чутливість і меншою мірою послаблює болезаспокійлива дію морфіну (39, 40, 41, 43). Як доказ участі серотонинсодержащих ядер шва в реалізації морфиновой аналгезии зазвичай наводилися дані про її ослабленні за її электролитическом руйнуванні. Але тепер ці докази слід розглядати дуже критично, оскільки за такий метод відбувається деструкція нейрональных елементів різного нейрохимического профілю (1, 41, 43).

З гіпотезою про посилення опиатами спадного гальмування не узгоджуються також дані того про який вплив морфіну на серотонинсодержащие нейрони стовбура мозку (1, 4, 41, 57, 58). Якщо морфін справді збільшує це гальмування, він мусить підсилювати нейрональную активність нейронів — джерел спадних проекцій. Але й які були було відомо, що морфін при системному запровадження або за микроинъекциях в ядра шва не надавав односпрямованого дії на импульсную активність цих клітин (77, 78). Ймовірно, що взаємодія морфіну з опиатными рецепторами надсегментарных структур супроводжується посиленням викиду іншого медіатора (мабуть, норадреналіну), який впливає в спинному мозку на серотонинергические терминалии та підсилюють вихід серотоніну (1, 77, 78).

Роль серотонинергической медіації може бути різною у реалізації болезаспокійливого дії агонистов різних опіатних рецепторів. Анальгетическая активність метадону, меперидина і кодеїну не змінювалася при руйнуванні ядер шва середнього мозку, приводящем до зниження рівня серотоніну в головному мозку (1, 41, 77, 78). З іншого боку, засвідчили, що морфіну, леворфана, петидина, пентазоцина утримання серотоніну в синаптосомах мозку не корелює зі своїми болеутоляющей активністю. Більшість цих препаратів не перешкоджали зниження змісту серотоніну у мозку, викликуваному фенфлюрамином (50, 51, 77, 78). Отже, їх болезаспокійлива дію причинно не пов’язана зі зміною змісту серотоніну в головному мозку (1, 3, 41, 51, 52). Ці дані дають підстави сподіватися, що серотонінергічна медиация має ключове значення у виникненні анальгетического дії з — агонистов і відіграє меншу роль болеутоляющем ефект m — агонистов (1, 41). У зв’язку з цим закономірно виникає запитання, наскільки справді специфічні для анальгетического дії опіатів зміни у серотониновой медіації (1, 41, 77, 78). Безсумнівно, що серотонин необхідний прояви центрального дії морфіну, оскільки впливу, які змінюють серотонинергическую медиацию, істотно впливають як з його анальгетическое дію, а й у гипотермический, локомоторный, эйфоригенный ефекти (78, 79, 80). Проте питання, наскільки серотонінергічна медиация специфічно втягується у впровадження болезаспокійливого ефекту опіатів, вимагає подальшого експериментального обгрунтування (1, 41, 77, 78, 80).

Адренергические механизы болезаспокійливого дії опіатів і опиоидов.

Нині є вагомі докази сполученого участі опиоидергических і адренергических механізмів в регуляції больовий чутливості. У дослідженнях (88, 89) виявлено посилення болезаспокійливого ефекту за спільної застосуванні наркотичних анальгетиків і адренопозитивных сполук, підтверджене за іншими роботах (1, 41, 88, 89). Разом про те вже протягом протягом ряду років дискутабельным є питання про рівнях і рецепторних засадах опиоидадренергического взаємодії (1, 41, 88, 89).

Цілком обгрунтованою представляється гіпотеза — про тому, що гноблення ноцицептивных реакцій під впливом опіатів і опиоидов зумовлено посиленням процесів низхідного гальмування структур спинного мозку, яке реалізується через норадренергические системи (83, 88).

Проте, попри загальновизнану думку про важливому внесок сегментарних структури реалізацію анальгетического впливу опіатів і опиоидов, дуже суперечливі даних про можливості взаємодії власне спінальних опиоидергических і адренергических систем (88, 89, 90). З одного боку, про таку можливість прямо свідчать результати, що дають розвиток чіткою анальгезии за впровадження морфіну і адренергических агонистов в субанальгетических дозах під оболонки спинного мозку (88, 90, 91, 92). З іншого боку, із застосуванням блокаторів різних нейромедиаторных систем спинного мозку встановлено, що у цьому рівні центральної нервової системи опиоидергические механізми тісно пов’язані з серотонинергическими, але з адренергическими процесами (88, 89, 90, 93). He вносять ясності у цей питання дані про зміни рівня життя та обміну норадреналіну і натомість опиатной аналгезии (1, 41, 88, 90). Так, одні автори виявили збільшення концентрації в спинному мозку однієї з метаболітів норадреналіну — З-метокси-4-оксифенигликоля — під впливом морфіну, а інші виявили протилежні чи двуфазные зрушення у його змісті (1, 41, 57, 58, 75, 76).

He менш суперечливі ставлення до рецепторних засадах болезаспокійливого ефекту, що розвивається при поєднанні запровадження агонистов опіатних і адренергических рецепторів (87, 88, 89). Передбачається, що взаємодія між опиоидами і адренопозитивными засобами не реалізується через загальний рецептор, оскільки аналгетический ефект і гальмівне дію на ноцицептивные відповіді нейронів заднього роги спинного мозку не усуваються налоксоном (57, 58, 75, 76, 88, 90, 91). Автори вважають, що адреноі опиатные рецептори можуть взаємодіяти і модулювати ноцицептивную передачу в спинному мозку (1, 41, 57, 58, 88, 89).

Найбільш переконливим й у значною мірою примирним суперечливі думки є очікування у тому, що взаємодія адренергических і опиоидергических механізмів може здійснюватися через різні рецептори, але з наступним запуском загального аналгетического механізму (89, 92). Правомочність такого припущення підтверджується даними, які показують, що опіати пригнічують вивільнення норадреналіну з пресинаптических закінчень І що лише на рівні мозку адреномиметики і опіати регулюють активність одним і тієї ж нейронів, та за різні рецептори (1, 41, 55, 57, 56, 88, 90, 92, 93. 94). Так взаємодія цих систем здійснюється і сегментарном рівні, оскільки встановлено, що анальгезия розвивається при виборчої активації адренергической і опиоидергической систем спинного мозку (54, 55, 57, 77, 78, 88, 92).

З тих самих позицій пояснюють істотну роль адренергических механізмів у формуванні залежності й у реалізації проявів абстинентного синдрому (41, 78, 79, 88, 92). Вважають, що є загальний механізм пресинаптической регуляції норадренергической передачі порушення у центральній нервову систему, куди залучені опиатные рецептори, їх активація пригнічує вивільнення нейромедиаторов. Тому адренопозитивные кошти й опіати діють через незалежні друг від друга місця зв’язування, хоча заодно може запускатися загальний механізм, що обумовлює корекцію підвищеного обороту норадреналіну при скасування опіатів (44, 45, 55, 56, 57, 88, 92, 93).

Слід підкреслити, що, попри суперечливість уявлень про механізми опиоидадренергического взаємодії, сам собою факт синергичного функціонування цих болезаспокійливих систем поза сумнівом (1, 41, 88, 92, 95). Натомість, очевидно, його прикладне значення, що полягає в можливості зменшення дозування наркотичних анальгетиків і, отже, їх побічні ефекти при сукупний застосуванні опіатних і адренопозитивных препаратів. Важливим практичним аспектом є й пролонгація медикаментозного знеболювання адренопозитивными коштами в пацієнтів із толерантністю до опіатів і опиоидам (1, 41, 45, 55, 56, 57, 77, 78, 79, 88).

Морфин.

Великий досвід клінічного застосування морфіну показав, що препарат має безсумнівними достоїнствами: забезпечує глибоке знеболювання, не що супроводжується на амнезію, бракує сенсибілізацію міокарда катехоламинами, не порушує регуляції кровотоку в головному мозку, серце, нирках, не надає токсичного на печінку, нирки й ін. (1, 3, 41, 103). Разом про те морфін не можна визнати ідеальним анальгетиком колись лише у зв’язки з його високим наркогенным потенціалом, здатністю пригнічувати подих, викликати обстипацию і деякими іншими властивостями (1, 41, 96, 97, 98, 104, 106, 107, 108). Внутримышечное запровадження морфіну забезпечує оптимальну тривалість дії морфіну, тоді як саме його внутрішньовенного запровадження період полувведения (Т ½) становить близько 100 хвилин (1, 41, 97, 98). Морфін частково пов’язують із білками плазми. Граничне анальгетическое дію розвивається при концентрації вільного морфіну в плазмі крові 30 нг/мл. Лише небагато від введеного морфіну (менш 0,01%) знаходять у тканини мозку, що, мабуть пов’язані з щодо низькою липоидотропностью препарату. Виводиться морфін з організму переважно через нирки переважно у вигляді глюкуронида. У експериментах встановлено, що активність морфіну може змінюватися усемеро залежно від часу діб, і фази менструального циклу в жінок (1, 41, 97, 98, 99, 100, 101, 106, 107).

Високий наркогенный потенціал обмежує тривале (крім инкурабельных хворих) застосування морфіну (101). На жаль, вже за часів його 1- 2-кратном запровадження проявляється велика кількість побічних реакцій, серед найбільш виражені гноблення дихання, нудота і блювота, спазми гладком’язових органів (101, 102). Примітно, що негативні ефекти морфіну прямо корелюють з його концентрацією у крові (1, 104, 105, 106). З клінічних спостережень у низці досліджень засвідчили, що оптимальної однократної дозою морфіну є доза 10 мг на 70 кг маси тіла пацієнта, тому ця доза прийнято ролі еталона з оцінки інших існують і досліджуваних болезаспокійливих коштів ІТаблица 1І (1, 4, 41).

Таблиця 1.

Сравнительная активність анальгетиків (стосовно 10 мг морфина).

назва препарату доза.

|Кодеин | |90 мг | |Петидин | |75 мг | |Оксиморфин | |65 мг | |Пентазоцин | |50 мг | |Налбуфин | |30 мг | |Морфін | |10 мг | |Декстраморамид | |5 мг | |Бутарфанол | |2 мг | |Бупренорфін | |0,3 мг | |Фентаніл | |0,1 мг |.

Болетамувальний ефект морфіну обумовлений його впливом на межнейронную передачу ноцицептивных (больових) імпульсів різних рівнях центральної нервової системи (1, 102, 103).

З’явилися роботи, де у протилежність загальноприйнятим уявленням висловлюється думка, що опиоиды викликають анальгетический ефект почасти з допомогою взаємодії з периферичними рецепторами (102, 103, 104).

Дія морфіну, як відомо, завжди супроводжується гнобленням дихання у тому чи іншою мірою, яка проявляється у зменшенні частоти, глибини дихання, МОД і зниженням чутливості дихального центру до двоокису вуглецю (99, 100, 109). У зв’язку з гиповентиляцией відзначається накопичення двоокису вуглецю в альвеолярном повітрі й садити крові, яка веде до розвитку дихального ацидозу (99, 100, 110). Гиперкапния і падіння насичення церебральної крові киснем своєю чергою призводить до розширенню судин мозку та підвищення внутрічерепного тиску. Морфін також істотно змінюючи функцію серцево-судинної системи, викликає гипотензию, знижує серцевий викид, пригнічує атриовентрикулярную провідність в 33% випадках (99, 100, 111, 112). З іншого боку, загальновідомо, що морфін викликає нудоту в 20−40% і блювоту в 10−15% випадків, в 60−85% випадків він викликає запаморочення. Морфін та інші наркотичні анальгетики пригнічують також кашлевой рефлекс (101, 102, 104, 105, 111, 112). Порівняльна характеристика активності наркотичних анальгетиків приведено вІ Таблиці 2І (4).

Таблиця 2.

Порівняльна активність деяких анальгетических препаратів по відношення до морфину, сила якого прирівняно до 1.

|Степень анальгезии |Препарат |Сила | |Дуже сильна |Суфентанил |1000 | | |Фентаніл |100−300 | | |Бупренорфін |40−50 | | |Альфентанил |10−50 | | |Оксиморфон |12−15 | |Сильна |Бутарфанол |8−11 | | |Гидроморфон |7−10 | | |Диаморфин |1−5 | | |Декстраморамид |2−4 | | |Рацеморфон |2,5 | | |Леваметадон |2 | | |Метадон |1,5 | | |Изометадон |1−1,3 | | |Пиминадин |1 | | |Проперидин |1 | | |Морфін |1 | | |Налбуфин |0,5−0,8 | |Слабка |Пиритрамид |0,7 | | |Гидрокодеин |0,35 | | |Пентазоцин |0,3 | | |Кодеїн |0,2 | | |Петидин |0,1 | |Дуже слабка |Тимедин |0,07 | | |Трамадол |0,05−0,09 |.

Промедол.

Вітчизняний синтетичний аналог мепередина, приблизно 5−6 раз менш активний, ніж морфін, що за різних засобах запровадження. Володіє подібна до морфіном фармакокинетикой і, тривалістю болезаспокійливого дії, в эквианальгетических дозах чітко пригнічує подих (1, 3, 5). Зазвичай використовується при больових синдромах середньої виразності у невеликих дозах (близько сорока мг на 70 кг маси тіла парентерально), що мінімізує депресію подиху і практично нівелює зміни тонусу гладком’язових органів (1, 3, 6, 8, 113).

Фентанил.

Відкриття період із 1957 по 1962 рр. нових наркотичних анальгетиків і у тому числі фентанілу призвело до суттєвого зміни ролі опиоидов в анестезиологическом посібнику (1, 41, 105). Саме фентаніл з’явився основою таких нових засобів знеболювання, як нейролептаналгезия, атаралгезия. У кінці 1960;х років фентаніл разом із морфіном почали застосовувати у великих дозах як основне чи єдиного компонента наркоза.

Фентаніл відрізняється дуже високою болеутоляющей активністю, проте різко пригнічує подих, особливо в літніх осіб, викликає ригідність дихальної мускулатури і м’язів черевної стінки (1, 39, 41, 105, 106, 113).

Запроваджується фентаніл переважно внутрішньовенно чи внутримышечно, при цьому швидкість розвитку знеболюючого ефекту становить 1−3 хвилини і десяти- 15 хвилин відповідно, а тривалість аналгезии вбирається у 30 хвилин. Швидка і виражена аналгезия зумовлена зокрема високою липоидотропностью фентанілу та її здатністю проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Основними органами метаболізму є печінку та значно меншою ступеня нирки, у яких здійснюються окислительное дезалкилирование і гидроксилирование фентанілу до фенилуксусной кислоти, норфентанила і деяких інших продуктів, які з невеличкий фракцією незмінного фентанілу виділяються з сечею (1, 105, 106, 107, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122).

Нині застосовуються ряд аналогів фентанілу: альфентанил, суфентанил, ремифентанил, — останній із котрих має найбільшої тривалістю дії (1, 41, 105, 106, 107, 114, 123, 124).

Для фентанілу та її похідних характерно брадикардическое дію обумовлене, очевидно, активацією центральних парасимпатических механізмів, оскільки брадикардия попереджується атропіном. Інші побічні ефекти виражені у еталонного анальгетика морфіну, при застосуванні фентанілу спостерігаються рідко (105, 106, 107, 108, 109, 111, 114, 115, 118, 119).

Суфентанил.

Синтетичний опиоид, в 5−10 разів потужніші фентанілу (124). Період полураспределения — 0,72 хвилин, Т½ — 13,7 хвилин. Майже повністю пов’язують із білками (92,5%), липофилен. Володіє швидшим, по порівнянню з фентанилом, початком дії (67, 115, 116, 119, 124).

У дозах 10−20 мкг/кг створює надійну антигипертензивную захист. Не звільняє гістамін (74, 79, 115, 124).

Альфентанил.

Синтетичний опиоид, вчетверо слабше фентанілу, але володіє більш як швидким початком дії та короткою продолжительностью (41, 114, 115).

Альфентанил успішно застосовується при коротких операціях. Під час експерименту показано, що середні дози не викликають змін центральної гемодинамики, тоді як великі (5 мг/кг) призводить до збільшення ЧСС і СВ (115). Є дані, що в окремих хворих після введення альфентанила виникають небезпечна гіпотонія, гіпертензія чи серцева аритмія (110, 112, 115, 119, 121).

Ремифентанил.

Перший у цьому класі опиоид з дуже коротким часом напівжитті (менш 10 хв.) з допомогою високого рівня эстеразной активності метаболізму, що обумовлює швидке припинення дії. У дозі 0,4 мкг/кг/мин ремифентанил виявився ефективніше фентанілу. Побічні реакції не виявлено (115, 124, 125).

Ремифентанил створює глибоку анальгезию, блокирующую ноцицептивные імпульси (1, 115, 124).

Пентазоцин.

Синтетичний анальгетик, одне з найбільш добре вивчених представників нового класу опиоидов, які мають змішаним агонист — антагоністичним взаємодією з опиатными рецепторами (1, 126).

Сучасними методи дослідження доведено неспроможність припущення, що особливості фармакологічних ефектів пентазоцина обумовлені селиктивностью до з — опиатным рецепторам. Порівняно велика вибірковість впливу з — рецептори й у тифлуадома, який добре проникає у головний мозок при парентеральных засобах запровадження (113, 114, 126, 127).

По анальгетической активності пентазоцин в 3−6 разів слабкіша за морфіну. У анальгетических дозах викликає ті ж самі депресію дихання, активує центральні симпатичні механізми, унаслідок чого розвиваються гипотенезия і тахікардія, може погіршувати коронарний ліжок (67, 68, 113, 114, 115, 127).

У дозах 30−60 мг викликає анальгезию, відповідну ефекту морфіну в дозі 10 мг. На відміну від морфіну пентазоцин може викликати підвищення АТ й тахикардию, що пов’язані з активацією адренергических рецепторів (1, 41, 115, 126, 127).

Швидкість і тривалість болезаспокійливого ефекту пентазоцина подібні з такими при застосуванні морфіну. У зв’язку з низькою биодоступностью (20%) дію пентазоцина при энтеральном застосуванні виражено слабше, аніж за внутрішньовенному чи внутримышечном засобах введения.

Кінетика пентазоцина зазвичай би-или триэкспоненциальная із середнім Т½ 3−5 год., плазмовим кліренсом 1200−2600 мл/мин і обсягом розподілу 200- 400 літрів (114, 115, 126).

Виводиться пентазоцин з організму нирками, переважно у вигляді метаболітів. Достоїнствами його є слабке проникнення через плаценту і сприятливо впливає на сократительную функцію миометрия, тоді грунтується його використання у акушерської практиці (1, 41, 113, 114, 115, 126).

Бупренорфин.

Похідна ориповина, має високий аффинитетом до µ - і зопиатным рецепторам (39, 127, 128). Проте, його фармакологічний профіль первинне визначається агонизмом до рецепторам і незвичайно уповільненій кінетикою звільнення. Ці особливості обумовлені наявністю у структурі бупренорфіну N-бутильной угруповання вагітною С7, придающей йому подібність з энкефалинами і визначальною його сильне та тривалого болеуталяющее дію (39, 74, 76, 128).

Бупренорфін вважається першим наркотичним анальгетиком, з допомогою що його певної міри досягнуто «поділ» болезаспокійливих і токсиманических властивостей (39). Вона має дуже високою, близька до фентанилу, аналгетической активністю і на відміну від нього високої биодоступностью, яка залежно від способів запровадження від 40−100% (1, 128). При парентеральном запровадження разова анальгетическая доза, забезпечує достатній ефект при поміркованих і дуже виражених больових синдромах, становить 0,3−0,6 мг на 70 кг маси тіла, Т½ становить від 3- 5 годин, максимальна анальгетическое дію триває щонайменше 6 годин (1, 39, 46, 128).

Виразність яка пригнічувала дії бупренорфіну на подих збігаються з такою для морфіну буде в діапазоні оптимальних анальгетических доз, проте, цей небажаний ефект бупренорфіну слабко від дози (117, 118, 120).

Описано застосування бупренорфіну без тяжких наслідків в дозі 8 мг в добу протягом днів поспіль. Бупренорфін вважається зручним препаратом для терапії післяопераційних болю, причому із метою рекомендується його сублингвальное використання у таблетках (0,2 мг). У цьому вся разі біодоступність бупренорфіну становить среденм 55%, Т½ — 76 хв. при значної тривалості дії (117, 118, 119).

З побічні ефекти відзначають нудоту, блювоту, сонливість, виразність яких прямо залежить від дози препарата.

Інші представники цієї групи агонист-антагонистов опіатних рецепторів принципово різняться від бупренорфіну. Вони викликають аналгезию, впливаючи на з — рецептори, а й за рахунок µ - антоганистической активності перешкоджає обмеження дыхания (1, 117, 118). До цій групі ставляться похідні морфіну, синтезовані в 80-ті роки, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол (1, 116, 117, 118). Усі вони характеризуються мінімальним гнобленням дихання, незначним впливом на желудочнокишковий тракт і серцево-судинну систему. Проте, невеличкий діапазон між анальгетическими дозами і дозами, що викликають психотоматические розлади, обмежує їх широке використання у клініці (128).

Налбуфин.

Дорівнює морфину по анальгетической активність за внутримышечном запровадження, при энтеральном прийомі ефективність налбуфина в 4−5 разів менше. Пік концентрації в плазмі крові виникає через 30−60 хвилин, тривалість дії 3−6 годин, Т½ становить 2−3 і 7−8 годин при парентеральном і энтеральном запровадження відповідно (40, 118, 128).

Метаболизируется налбуфин у печінці й виділяється з жовчю через кишечник. Дуже небагато неизмененного налбуфина экскретируется з сечею (74, 118, 129).

Найтиповіший побічний ефект налбуфина — седативне дію, що в 36% хворих. Інші побічні ефекти бувають рідко, наприклад: нудота, блювота — лише у 6% випадків (40, 128, 129).

Виразність гноблення дихання під впливом налбуфина в дозі 10 мг (внутрішньовенно) подібна до ефектом морфіну у самій дозі. Проте, при збільшенні дози налбуфина депресія дихання не посилюється. Налбуфин має порівняно низьким психотомиметическим потенціалом, слабким впливом на моторику шлунково-кишкового тракту, мінімальної толерантністю та здібністю викликати фізичну залежність (46, 128, 129).

Буторфанол.

За властивостями дуже близький до налбуфину і від останнього вищої анальгетической і психотомиметической активністю. Може підвищувати артеріальний тиск (105, 130, 131, 132).

Корфанол.

Препарат, ефективний при энтеральном застосуванні й у якого резистентності до антагоністам опіатів. З переважно експериментальних даних припускають, що корфанол і іще одна новий анальгетик — пиценадол — мають мінімальним наркогенным потенціалом (1, 133, 134, 135).

Трамадол.

Новий синтетичний анальгетик зі порівняно високої (60−70%) биодоступностью в різних засобах запровадження, швидким тривалим болезаспокійливу ефектом (1, 46). Проте, він поступається морфину по анальгетической активності у 5−10 раз. Після внутрішньовенного запровадження трамадола болезаспокійлива дію розвивається через 5−10 хвилин, Т½ становить 6 годин. При энтеральном запровадження аналгезия виникає через 30- 40 хвилин і знижується протягом десяти часов (1, 46, 136). У обох випадках використовують трамадол в дозах 100−200 мг на 70 кг маси тіла, що забезпечує створення крові анальгетической концентрації - 100 нг/мл і більш (136, 137).

З огляду на трамадола відзначають стабільність параметрів кровообращения.

На жаль, трамадол не позбавлений притаманних опиодиов не бажаних ефектів: часто виникають нудота і блювота, характерним також вважає гноблення дихання в ранньому післяопераційному періоді (137, 138, 139).

Вибір препарату від використання у певній клінічної ситуації має визначатися насамперед фармакокинетическими характеристиками, з обов’язковим урахуванням особливостей організму (вік, стану систем метаболізму). У ІТаблице 3І наведено порівняльна оцінка болеутоляющей активності і тривалості дії традиційних і нових наркотичних анльгетиков і пояснюються деякі показники з фармакокинетики при энтеральном і парентеральном засобах запровадження (1, 140, 141).

Таблиця 3.

Порівняльна оцінка болеутоляющей активності і тривалості дії традиційних наркотичних анальгетиков.

|Препарат |Шлях |Эквианальгет-ич|Анальгезия, год |Т½, год | |(міжнародне |запровадження |еские дози (мг)| | | |назва) | | | | | | | | |Максимум |Тривалість | | |Морфін |в/м |10 |0,5−1 |4−6 |2−3,5 | | |per os |60 |1,5−2 |4−7 | | |Меперилин |в/м |75 |0,5−1 |4−5 |3−4 | | |per os |300 |1−2 |4−6 | | |Лефорфанол |в/м |2 |0,5−1 |4−6 |12−14 | | |per os |4 |1,5−2 |4−7 | | |Пентазоцин |в/м |60 |0,5−1 |4−6 |2−3 | | |per os |180 |1,5−2 |4−7 | | |Налбуфин |в/м |10 |0,5−1 |4−6 |5 | |Буторфанол |в/м |2 |0,5−1 |4−6 |2,5−3,5 | |Бупренорфін |в/м |0,4 |0,5−1 |6−8 |3−5 | | |сублин-гвал|8,8 |2−3 |6−12 | | | |ьно | | | | |.

Завершуючи стисле вищенаведене викладення механізмів дії, впливу організм наркотичних анальгетиків слід підкреслити парадоксальність ситуації, що полягає у тому, що навіть за наявності певного набору лікарських засобів, здатних ефективно коррегировать больові синдроми, практично будь-який виразності, невдачі в обезболивании можуть досягати 70% (134, 135, 136, 139). Однією з причин їхнього цього є неправильне застосування анальгетиків — неефективні дози, порушення режиму і методу запровадження препаратів. Найчастіше вдається досягти необхідної концентрації анальгетиків у крові, тим паче підтримувати її тривале час (139, 140).

Створення нових анальгетиків призводить до того, що вони зменшується будь-якої побічний ефект, проте, проявляється здатність викликати інші небажані реакції (1, 3, 46, 74, 79, 140).

1.3 Характеристика нового наркотичного анальгетика просидол.

Просидол (Prosidolum), похідне оксипипередина, розроблений в Інституті хімічний наук им. А. Б. Бектурова МН АН РК, під керівництвом члена-кореспондента НАН РК д.х.н. професора Пралиева К. Д. Препарат був синтезовано Новокузнецьким науково-дослідним химикофармакологічним інститутом, є опиоидным анальгетиком центрального дії, що крім знеболюючого, має противокашлевым і спазмолитичским діями. По анальгетической активності просидол поступається морфину і порівняти з промедолом (141,142, 143).

Склад: Просидол — 1- (2-этоксиэтил) -4-фенил-4-пропионилокси пиперидин гидрохлорид у медичній практиці застосовують у вигляді 1% розчину для ін'єкцій й у таблетках. Має таке хімічне будова: С18Н27NO3 • НСl (144, 145).

Молекулярная маса 341,86.

Препарат містить щонайменше 99% С18Н27NO3 • НСl, враховуючи сухе речовина. Білий чи білий із слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Негигроскопичен (143, 144, 145).

Фармакологічні свойства.

Просидол — оригінальний синтетичний анальгетик центрального дії. Препарат має анальгетической активністю разом із седативним ефектом, надає противокашлевое дію, местноанестезирующее при провідникової анестезії, спазмолитическое — на гладку мускулатуру, слабке гнітюче дію на перистальтику кишечника (143, 144, 145)).

Просидол мало впливає артеріальний тиск та інші функції серцево-судинної системи. Гнітюче вплив просидола на дихальний центр виражено значно слабше, ніж в морфіну (144).

Просидол швидко всмоктується і виявляє болетамувальний ефект, як із энтеральных, і при парентеральных шляхах запровадження (143,144).

Дослідження специфічної фармакологічній активності просидола проводилася тоді як промедолом і морфіном експериментально Новокузнецьким науково-дослідним химико-фармацевтическим інститутом (144, 145, 146).

Вивчення анальгетической активності просидола при 4 видах больового роздратування (термічному, механічному, електричному, хімічному) показало, що він виявляє потужний анальгетический ефект, як із помірковано, і інтенсивному болевом роздратування. Введений парентерально просидол по болеутоляющей активності у 3−10 разів перевищує промедол й у 4−13 раз — морфін (147, 148).

За шириною терапевтичної дії він перевершує промедол в 2−8 раз, а морфін в 2−4 разу. Коли Піночета призначили всередину ефективність всіх 3-х анальгетиків знижується, але, тим щонайменше, зберігається перевагу над морфіном за активністю, а перед промедолом — за активністю і широті терапевтичної дії. Просидол добре всмоктується і зніме біль, також при буккальном і сублингвальном призначенні, у своїй активність препарату на порядок вище, аніж за прийомі всередину і наближається до активності його за підшкірному запровадження (145, 146, 148, 149).

Дії просидола посилюється морфіном і ингибируется налорфином і налоксоном (145, 146, 147, 150).

Просидол, є похідним пиперидина, експериментально виявив виражену анальгетическую активність. З з метою отримання врегулювання клінічне вивчення препарату проведена доклиническая оцінка безпеки просидола з урахуванням комплексного підходу з допомогою широкого спектра специфічних видів токсичності (145, 146, 147, 148, 149, 150).

Встановлено, що сьогодні середня смертельну дозу субстанції просидола в експерименті при внутрижелудочном запровадження становить 400 мг/кг, при підшкірному запровадження — 70 мг/кг. Коефіцієнт кумуляції дорівнює 4,0. При вивченні хронічної токсичності виявлено, що просидол викликає симптоми, які свідчать про вплив препарату на центральну нервову систему. Просидол не змінює показники ЕКГ. Не встановлено істотно препарату зміни гематологических і біохімічних показників при внутрижелудочном запровадження субстанції і таблеток. При парентеральном запровадження розчинів спостерігалося скорочення часу згортання крові. При тривалому внутрижелудочном запровадження просидола в дозах, в 30−120 раз перевищують терапевтичну дозу в людини, виявлено необоротні морфологічні зміни у печінки. Порівняльне вивчення хронічної токсичності просидола, промедола, морфіну експериментально не виявило якихабо відмінностей у характерах на організм (140, 141, 143, 144, 145, 146, 150, 151).

Зіставлення у поступовій динаміці анальгетического ефекту просидола та її вміст у крові після призначення ін'єкційного розчину і таблеток, дозволило виявити досить чітку кореляцію між часом виявлення препарату у крові, часом досягнення максимальної концентрації та настанням анальгезии, і навіть її максимальним ефектом. При запровадження обох лікарських форм препарат у крові можна знайти вже 3 хвилини, анальгетический ефект проявляється через 5 хвилин. Час досягнення максимальної концентрації для розчину і таблеток становить 9 і десяти хвилин відповідно, максимальний аналгетический ефект («повна» анальгезия) досягається через 15 хвилин після призначення обох лікарських форм (145, 146, 147, 150, 151, 152).

У експериментах на тварин показано, новий анальгетик просидол, подібно промедолу і морфину, надає гнітюче дію на центральну нервову систему. Він гальмує виконання условно-оборонительных рефлексів, зменшує рухову активність. Проте, вказані ефекти, зазвичай, виявляється у дозах, що перевищують аналгетические. Як багато і еталонні наркотичні анальгетики (промедол, морфін), просидол пригнічує кору мозку. Він збуджує неспецифічну таламическую систему. Просидол пригнічує що ведеться активирующую систему ретикулярною формації, попереджаючи розвиток реакції активації у її электростимуляции (142, 143, 144, 145,154).

Рекомендовано застосування просидола дорослим, як болезаспокійливого кошти за травмах і різних захворюваннях, що супроводжуються гострими болями (інфаркт міокарда, виразка шлунку шлунка та 12-палої кишки, панкреатит та інших.) (1, 146).

У хірургічної практиці просидол застосовують для премедикації в ролі анальгетического компонента загальної анестезії, в післяопераційному періоді, і навіть при хворобливих діагностичних процедурах (147, 148, 150).

Просидол призначають при хронічному болевом синдромі у онкологічних хворих, при хронічних ішемічних болях в кінцівках (синдром Лериша, облітеруючий ендартеріїт) (147, 151, 152).

Спосіб застосування і дозы.

Просидол призначають всередину, внутримышечно, внутрішньовенно, подкожно.

При травматичних болях, виразкову хворобу шлунка та ін., соціальній та ранньому післяопераційному періоді просидол призначають по 10−40 мг (1,0−4,0 мл 1% розчину) підшкірно чи внутримышечно, чи з 5−10 мг (0,5−1,0 мл 1% розчину) внутрішньовенно, в добової дозі 20−60 мг (2,0−6,0 мл 1% раствора).

При премедикації просидол призначають по 5−10 мг (0,5−1 мл 1% розчину) внутримышечно чи внутрішньовенно, повільно (151, 152).

У загальній анестезії, як анальгетического компонента, препарат вводять внутрішньовенно по 0,2−0,7 мг/кг/ч разом із іншими компонентами анестезії. Слід враховувати, що одночасне внутрівенне введення просидола вже у дозі 0,3−0,5 мг/кг може супроводжуватися гнобленням дихання, що вимагає проведення допоміжної вентиляції. У той самий час просидол забезпечує стабільне протягом анестезії і швидке й легкий вихід із наркозу (147, 150).

При гострому інфаркті міокарда, зі зняттям біль і запобігання кардиогенного шоку просидол вводять внутрішньовенно, повільно в дозі 0,1 мг/кг маси тіла в $ 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду чи з 5−10 мг внутримышечно (151, 152).

При гострих і хронічних ішемічних болях в кінцівках просидол призначають внутримышечно по 10−15 мг (1,0−1,5 1% розчину) (142, 150, 153 154).

При хронічних болях онкологічним хворим зазвичай призначають просидол по 1−2 таблетки (25−50 мг). Добова доза становить від 50 до 250 мг, в залежність від інтенсивності біль і попередньої терапії. Для посилення болезаспокійливого ефекту при хронічному болевом синдромі просидол можна поєднувати з транквілізаторами, нейролептиками та інших. (142, 153, 154).

Тривалість анальгетического дії просидола прийому всередину — 4 години, при парентеральном шляху запровадження — 1,5 години, залежно від індивідуальної чутливість проблеми та дози (142, 145, 154).

При тривалому застосуванні просидола більш 3-х місяців його анальгетическая активність може поступово знижуватися, внаслідок розвитку толерантності (142, 151, 152).

Побічні действия.

На початку лікування можна спостерігати запаморочення, слабкість, сухість у роті, нудота, блювота, рідко біль голови. Ці явища відбуваються самостійно, при наступних введениях просидола легко піддаються коригуванні (143, 155).

При парентеральном призначенні просидола можливо гноблення дихання. У уникнення цього препарат слід вводити дробовими дозами чи розведенні повільно (147, 155).

При передозуванні чи отруєння просидолом рекомендується використовувати як антидотів антагоністи наркотичних анальгетиків (налорфин, налоксон) (150, 155).

Противопоказания.

Просидол протипоказаний при пригніченні функції дыхания.

Форма выпуска.

Просидол випускають в таблетках по 0,01−0,025 р в упаковці по 10 штук і як 1% розчину для ін'єкцій в ампулах по 1мл в упаковці по 10 штук (143, 144).

Умови хранения.

Пігулки просидола бережуть у сухому, захищеному від світла місці, ампули за нормальної температури не вище +5 З°. Список, А (143, 144).

З отриманих експериментальних досліджень, і літературних даних, ми продовжили вивчення нового наркотичного анальгетика просидола в клінічних умовах, застосувавши його як кошти, як компонента наркозу і як засіб для купірування післяопераційного і хронічного больового синдромов.

2 МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯ БОЛЬНЫХ.

2.1 Клінічне дослідження боли.

Клінічне дослідження болю проводилося в хворих 1 групи (застосування просидола в премедикацию) і в хворих 4 групи (лікування хронічних больових синдромів). По 5 бальної шкалою визначалася інтенсивність болю (ВБ) і рівень усунення болю (СУБ) — за часом зникнення біль у хвилинах. Це переважно психологічні і психофізіологічні тесты.

П’ятибальна шкала: 0-нет болю, 1-слабая біль, 2-умеренная біль, 3- сильна біль, 4-непереносимая біль. СУБ визначали через певний час після призначення препарату (5, 10, 20, 30, 40 тощо. минут).

2.2 Сенсометрия.

Сенсометрия проводилася в хворих 1 групи (застосування просидола в премедикацию). Розмаїття існують і знову запропонованих схем преднаркозной підготовки й способів оцінки їхньої ефективності свідчить у тому, що проблему ефективності премедикації не вирішена і продовжує залишатися актуальною. Основним напрямом робіт останніх є пошук найбільш інформативних об'єктивних методів оцінки ефективності різних фармакологічних засобів і уточнення ролі їх у досягненні найважливіших ефектів премедикації: седативного, анальгетического, вегетативної стабілізації, придушення рефлекторних і секреторных реакцій, потенцирования загальних анестетиків (5, 28).

Серед методів оцінки ефективності премедикації особливу увагу належить сенсометрии. Перевага цього полягає у можливості кількісної оцінки такої важливої показника, як хворого на зовнішні подразники різною інтенсивності, включаючи болевые.

Сенсометрия як суб'єктивно — об'єктивний метод допускає отримання результатів за умови свідомого участі хворого на оцінці власних відчуттів, т. е. при збереженому свідомості, під час наркозу метод не застосовувався (5, 128, 156).

Застосовувався оригінальний апарат «Электротермоэстезиометр» (розроблений к.м.н. Кургузкиным А.В.), дозволяє визначати пороги відчуття біль і переносимості болю за інтенсивністю і тривалості теплового і електричного подразнення шкіри (5). До переваг приладу ставляться простота і надійність електричної схеми, високу внутрішню опір, велика потужність вихідного імпульсу, портативність і отримання амплитудного значення (5).

Термосенсометрию проводили по модифікованого методу Сангайло О. К. (28, 155): 1. Реєстрація порогів відчуття, біль і витривалості болю, за інтенсивністю впливу при поступове підвищення температури контактного елемента, розташованого внутрішній поверхні передпліччя, від 29−50 З°. 2. Реєстрація тих самих порогів в секундах за тривалістю впливу, при накладення контактного елемента нагрітого до 42 C°.

Электросенсометрию проводили шляхом стимуляції електричним, імпульсним струмом другий фаланги вказівного пальця, через струмопровідну клипсу, поступово збільшуючи силу струму з дискретність 0,1 мА/сек.

3 Добова экскреция катехоламінів Визначення вільного і пов’язаного адреналіну і норадреналіну в сечі (по Эйлер і Лишако в модифікації Матлиной Э.Ш.) (157). При кількісному визначенні вільних і пов’язаних катехоламінів користуються хроматографическими і флюорометрическими методами (157).

Принцип: адреналін і норадреналін спочатку адсорбуються на окису алюмінію, потім элюируются і окисленням червоною кров’яної сіллю переводяться у флюоресцирующие похідні - адренолютин і норадренолютин. Названі лютины мають різними максимумами порушення та випущення флюоресценції, що дозволяє диференціювати їх що за різних наборах світлофільтрів (157).

У нормі виділення з сечею вільних і пов’язаних катехоламінів у здорових людей: адреналін — вільний — 3,4; пов’язаний — 4,7 мкг/сут; норадреналін — вільний — 30,9; пов’язаний — 8,4 мкг/сут.

Добова экскреция катехоламінів визначалася флуорометрическим методом в біохімічної лаборатории.

2.4 Оцінка адекватності анестезии.

Оцінка адекватності загальної анестезії здійснювалася за такими критериям:

2.4.1 клінічним (характер шкірних покровів, реакція зіниць світ, потреба у миорелоксантах, контроль гемодинамики, наявність і тривалість післяопераційної депресії свідомості людини та дихання, характеристика виходу з наркотичного сну, тривалість післяопераційної анальгезии).

Найчастіше анестезіологи використовують загальноклінічні методи оцінки адекватності анестезії. Ці критерії усе ще провідними, хоча з них вирізняються особливою об'єктивністю. Якщо з ним анестезія була адекватної, те й інші показники гемодинамического і нейрогуморального гомеостазу, включаючи центральну гемодинаміку, зміст катехоламінів нічого не винні виходити межі фізіологічно допустимих норм.

2.4.2 біофізичним (аналіз ЕКГ, вариационная пульсография).

Вариационная пульсография по Р. М. Баевскому (математичний аналіз серцевого ритму (158).

Зміна ритму серця — універсальна оперативна реакція цілісного організму у відповідь будь-який вплив довкілля. Одна з важливих ланок цього механізму забезпечує баланс між парасимпатическим і симпатическим відділам вегетативної нервової системи. Відомо, що зниження тонусу парасимпатического відділу може супроводжуватися відповідним зменшенням і тонусу симпатического відділу, і тоді середня частота пульсу не змінюється. Однією й тієї частоті пульсу можуть відповідати різні комбінації активностей ланок, які забезпечують вегетативний гомеостаз. З іншого боку, на ритм серця впливають різні ланки вищих рівнів регуляції та управління функціями організму. Тому, у тому, щоб будувати висновки про ході пристосувальних реакцій, про судовий процес адаптації системи кровообігу й організмом загалом до постійно змінюваних умов існування, до різноманітних стрессорным впливам, необхідно розташовувати інформацією, саме вміти визначити функціональне відповідність різних ланок апарату управления.

Насамперед виникає запитання: несе таку інформацію ритм серцевих скорочень і якщо містить, якими ж способами можна її витягти (158).

Нині існують 2 методу отримання про тривалості кардиоинтервалов: метод візуальної оцінки й автоматичний. Автоматичний аналіз може здійснюватися з допомогою спеціалізованих пристроїв, чи спеціальними програмам ЕОМ (158).

Метод візуальної оценки.

Найпоширенішим і доступнішим способом вивчення ритму серця за попереднім записом ЕКГ. Для цього він будь-якою відведення безупинно реєструють масив кардиоциклов. З допомогою циркуля, лінійки вимірюються RR інтервали. З урахуванням швидкості записи ЕКГ обчислюють тимчасові значення кожного інтервалу і групують за однаковими тимчасовим значенням. Потім будується графік, де за осі абсцис відкладаються тимчасові значення, а, по осі ординат їх кількість. Таке розподіл згрупованих значень кардиоинтервалов називається гистограммы. Зображення тієї ж функції як суцільний лінії називається варіаційної пульсограммой. Р. М. Баевский з співавторами (1984) вважають за можливе використовувати маленькі вибірки — 40−60 кардиоциклов.

Для зручності оцінки функцій розподілу В. П. Летников з співавторами (157) запропонували будувати гистограмму за абсолютним значенням тимчасових інтервалів, а, по їх процентному вираженню. Відхилення крайніх точок гистограммы становить звичайно більш ±40% від одиниці, причому одиниця прийнята за 100%. Така гистограмма отримав назву унормованого. Побудова унормованого гистограммы проходить за формулі: N (R-R) і = (R-R)i, m = P. S (R-R),.

(1) m n де N (R-R) і - нормована величина n — число комплексів R-R.

(R-R) і - поточний комплекс.

Автоматичний аналіз ритму сердца.

Новим до вивчення ритму серця є автоматичний метод анализа.

Відповідність глибини наркозу й тяжкості операційній травми характеризується стабільністю варіаційного розмаху. При поверхневою неадекватною анестезії вагусные рефлекси супроводжуються збільшенням варіаційного розмаху, а при вираженому операційному стресі (симпатическое напруга) спостерігається різке зменшення варіаційного розмаху. Алгоритм визначення адекватності анестезіологічної захисту ось у чому: перед введенням у наркоз визначають різницю між максимальним і мінімальним значеннями R-R інтервалів ЕКГ при реалізації 120 кардиоциклов. Цю різницю сприймають як вихідну. По те, протягом усієї операції визначають різницю між максимальними і мінімальними значеннями R-R інтервалів за теж кількість кардиоциклов, порівнюють вихідну різницю з разностями, отриманими під час операції, і з відхилення значень варіаційного розмаху під час операції від вихідних даних судять достатність глибини анестезии.

Криві розподілу (РС) чи пульсограммы прийнято розрізняти за видами і типам.

Під нормальної гистограммой розуміють криву типову для здорових людей стані спокою. [pic].

Асиметричні криві з боку чи лівої ассиметрией зазвичай свідчить про порушення стаціонарності процесу, перехід його за нового рівня функціонування. У здорових людей асиметричні криві можуть спостерігатися під час переходу стану спокою фізичних навантажень або до психоемоційного напрузі і, навпаки, під час переходу від фізичного й психічного напруги до стану спокою. У клінічних умовах асиметричні криві спостерігаються під час введення фармакологічних коштів, які впливають частоту серцевих скорочень (атропін, прозерин, адреналин).

Эксцессивные криві характеризуються дуже вузьким підставою і загостреної вершиною. Вони зустрічаються при сильному психоемоційному стресі, на великих фізичних навантаженнях, коли регуляція PC підпорядкована лише командам вищих відділів нервової системи. Зазвичай, эксцессивные криві відзначаються у людей вираженим кардиосклерозом і характерні для з так званого ригидного пульсу. Эксцессивные криві може бути отримані при ліквідації экстракардиальных впливів шляхом фармакологічній денервации і за пересадці серця. У умовах PC залежить від функціонування авторегулирующей системи синусового узла.

Многовершинные (мономодальные, полимодальные) криві пульсограммы, цілком неправильні формою, з кількома вершинами і широким підставою, притаманні мерцательной аритмії. Таку криву автори пропонують називати моно-полимодальной.

Залежно стану вегетативної нервової системи, переважання однієї з її відділів розрізняють три головні типи варіаційних кривих (157): нормотонические (мономерные, з модою у районі 0,7−0.9 сек. і колеблемостью від 0,15 до 0,40 з), симпатотонические (мономерные, з модою у районі 0,5−0,7 з і колеблемостью менш 0,10 з) й у аготонические (моночи полімерні, з модою у районі 1,0−1,2 сек. і колеблемостью більш 0,40 с).

Статистичні показатели.

Отримана інформацію про розподілі послідовних значень динамічного низки кардиоинтервалов є підвалинами розрахунку цілого низки статистичних показників, мають статистичний та динамічний характер. Статистичні показники відбивають певних властивостей розподілу кардиоинтервалов на дискретному ділянці вивчення РС.

Очевидно, що характеристика гистограммы щодо окремих показниками потребує багато зіставлень і дуже важко для сприйняття. Тому цікавими є показники узагальнюючі ці взаємозв'язку. Р. М. Баевский розробив новий показник — індекс напруги (ІН), враховує ці відносини. ІН обчислюється по формуле:

И= АМо (в%) ,.

(2).

2Мо Dх (в з) Мо — найчастіші значення кардиоинтервала пульсограммы. АМо — амплітуда моди Dх — вариационный размах.

2.4.3 Біохімічні (рівень глюкози у крові).

Глюкозооксидазный метод визначення глюкози у крові по Городецькому В.К.

Принцип: ферментативний метод визначення глюкози грунтується на каталітичному дії глюкозоксидазы. Фермент глюкозоксидаза каталізує окислювання bглюкози киснем повітря до глюконовой кислоти. Причому у реакції утворюється перекис водню в эквимолярных кількостях. Перекис водню розкладається пероксидазой, а выделившийся атомарний кисень окисляє доданий до реактивної суміші хромогенный кисневий акцептор. У ролі що окисляє барвника застосовують про — толидин. Кількісне визначення глюкози залежить від вимірі ступеня забарвлення барвника і порівнянні оптичної щільності випробуваного розчину зі стандартними розчинами глюкозы.

Нормальні величини глюкози у своїй методі 3,9−5,6 ммоль/л.

2.4.4 Метаболические.

Споживання кисню з допомогою газоанализатора «DATEX» КЩС і газів крові микрометодом «АСТРУПА».

Гемодинаміка визначалася методом Фика, розраховувалися показники центральної гемодинамики і газообмена.

Паралельно гемодинамическим параметрами при стресі починають змінюватися і метаболічні, характеризуючи процеси зниження тканинної перфузии і гипоксическую перебудову внутрішньоклітинного метаболізму. У разі недостатньою перфузии тканин активуються гліколіз й починає пригнічуватися функція лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

До безпосереднім метаболическим проявам симпато-адреналовой реакції при неадекватною анестезії ставляться збільшення змісту глюкози, вільних жирних кислот, гліцерину в плазмі крови.

До метаболическим критеріям адекватності анестезії можна віднести ступінь ендогенної інтоксикації, виникає у разі порушення функції детоксицирующих систем організму чи надмірному вступі токсичних субстанцій до крові. Специфічних маркерів ендогенної інтоксикації, повидимому немає, проте інтегральним показником її може бути зміст речовин з молекулярної масою від 500−5000, про середніх молекул (РМ). Ці речовини представлені переважно полипептидами — продуктами деградації білків (5).

Метаболическим порушень супроводжували зміни кисневого режиму організму. Для адекватної анестезії характерний істинний гипометаболический ефект, що супроводжується зниженням транспорту, й споживання кисню. Підвищення загального користування кислорсда свідчить про неадекватною анестезії і звичайно супроводжується метаболическим ацидозом (159, 160).

Показники газообміну й була центральною гемодинамики визначалися з допомогою методу Фика. Показники КЩС і газів крові визначалися микрометодом «АСТРУП» при ШВЛ кислородно-воздушной сумішшю з 20% змістом кислорода.

У 1870 р. Фік описав принцип, за яким серцевий викид то, можливо представлений як приватне від розподілу величини спожитого у легенях кисню (в мл/мин) кількості кисню, спожитого в тканинах з кожного що надходить літра крові (вираженого, отже, в мл/л) (160).

СВ = ЛПО2 ,.

(3) аuDo2 де СВ — серцевий викид (МОС, л/мин);

ЛПО2 — споживання О2 у легенях (мл/мин); а — uDo2 — артериовенозное відмінність об'ємного зміст О2 мл/л.

При визначенні КЩС враховувалися показники рН, ВЕ, рО2 і рСО2 артеріальною і венозної крові. Здійснювалася корекція отриманих результатів з урахуванням температурного чинника по А. А. Руденко (1979). Насичення гемоглобіну О2 (НbO2) знаходили з допомогою російські монограми SEVERINGHAUS по відомим величинам рО2 і рН. Для визначення рО2 застосовувався прилад ОТ-101 (Фінляндія), готовий до отримання змісту О2 в дихальної суміші. На підвищення точності вимірів з розняття задньої панелі приладу знімався аналоговий сигнал з амплітудою 10 мВ/1% О2. Реєстрація сигналу за шкалою милливольтметра дозволяла запровадити виміру з точністю до 0,1% під час використання микровольтметрадо 0,01% змісту О2. Дихальний обсяг вимірювався з допомогою волюметра. Зміст О2 вираховували по формуле:

CtaO2 = [Hb] · 1,39 · StaO2 + 0,031 · PaO2.

(4).

CtvO2 = [Hb] · 1,39 · StvO2 + 0,031 · PvO2.

(5).

100 де CtaO2, CtvO2 зміст О2 в артеріальною і змішаної венозної крові, 1мл/л; 0,031 — коефіцієнт розчинності О2 в 1 л плазми при стандартних умовах; StaO2, StvO2 насичення гемоглобіну артеріальною і венозної крові О2, %; [Нb] - концентрація гемоглобіну г/л; PaO2, PvO2 — артеріальний і венозне напруга О2, мм рт.ст.

Для обчислення рО2 застосовувалася формула:

рО2 =FiO2 — FeO2 · МОД.

(6).

100 де FiO2 — фракція О2 у вдыхаемом повітрі, %; FeO2 — фракція кисню в повітрі, %, МОД — хвилинний обсяг, л/мин, рО2- споживання О2, л/мин.

Індекс рО2 обчислюється за такою формулою: ИрO2 = pO2 ,.

(7).

P.S де ИрО2 — індекс споживання кисню, л/мин/мІ; P. S — площа тіла мІ. Для оцінки серцевого викиду застосовувалася формула джерело якої в принципі Фика:

МОС = рО2.

(8).

CtaO2 — CtvO2 де МОС — серцевий викид, л/мин. Серцевий індекс (СІ) обчислювався по формуле:

СИ=МОС = л/мин/мІ.

(9).

S.

Для обчислення серцевого артеріального тиску застосовувалася формула:

САД=ДАД — 0,42 ПД.

(10) де ДАД — діастолічний артеріальний тиск, мм рт.ст.; ПД — пульсовое тиск, мм рт.ст.

ОПСС обчислювалося за такою формулою: ОПСС=САД · 79,92.

(11).

МО де ОПСС — загальне переферическое судинне сопративление, Дин/(с/см), САД — середнє артеріальний тиск, мм рт ст.

2.5 СПІЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ БОЛЬНЫХ.

2.5.1 Загальна характеристика обстежених хворих, при застосуванні 1% - 1,0 мл розчину просидола.

Застосовувався просидол як 1% розчину для внутрішньовенного і внутрішньом'язового введения.

У дослідження входило 219 хворих (160 чоловіків, і 59 жінок). Середній вік яких 43,5+4,7 років й відповідна середня маса тіла 82±22кг. В усіх хворих просидол застосовувався у вигляді 1% розчину по 1,0 мл. Залежно від мети застосування просидола виділили чотири групи хворих. Просидол використаний у ролі премедикації у 58 хворих (1 група), як компонент загальної анестезії у 219 хворих (2 група), для післяопераційного знеболювання у 123 хворих (3 група), для купірування хронічного больового синдрому 38 хворих (4 група). Всі ці хворі оперовані по приводу різноманітних захворювань. Кількість і характеристика обстежених хворих наведено в (Таблице 4І.

Таблиця 4 Загальна характеристика больных.

|Характеристика хворих |Групи хворих (кількість) | | | 1 | 2 | 3 | 4| |Вигляд оперативних втручань | 58 | 219 | 123 | 38| |(всього) | | | | | |Микрохирургически | 28 | 28 | 6 | -| |Общехирургически | 20 |35 |25 |3 | |Ангиохирургические |5 |60 |12 |35 | |Кардіохірургічні з ІК |- |27 |29 |- | |Пульмонологические |5 |69 |51 |- | |Нозологические форми | | | | | |Ушкодження СНП |25 |26 |4 |- | |Реимплантация кінцівок |- |2 |2 |- | |ЖКБ |5 |11 |14 |3 | |Ехінокок печінки |4 |6 |4 |- | |Виразкова хвороба шлунка та |14 |18 |7 |- | |12-палої кишки | | | | | |Синдром Лериша |5 |32 |6 |30 | |Синдром Такаясу |- |8 |2 |- | |Окклюзии магістральних артерій |- |13 |4 |5 | |ВРВ |- |7 |- |- | |Набуті пороки серця |- |27 |29 |- | |Бронхоектатична хвороба |3 |32 |30 |- | |Ехінокок легких |2 |10 |10 |- | |Пухлини легких |- |13 |10 |- | |Гіпоплазія легких |- |5 |1 |- | |Плеврит |- |9 |- |- |.

2.5.2 Загальна характеристика обстежених хворих при застосуванні таблетированной форми просидола 0,02 г.

Нами й у дослідження було включено 132 хворих (92 чоловіків, 40 жінок). Середній вік 39,3+7,6 років, середня маса тіла 78±13 кг. У цьому групі хворих просидол застосували у вигляді пігулки, містять 0,01 — 0,02 р препарату. Залежно від заповітної мети застосування виділили 3 групи. 1 групу склали (132 хворих) просидол застосовували в премедикації, 2 групу (132) — пацієнти які мають препарат застосовувався для післяопераційного знеболювання, 3 групу — хворі (53) з хронічним больовим синдромом. Кількість і характеристика обстежених хворих наведені у ІТаблице 5І.

Таблиця 5 Загальна характеристика больных.

|Характеристика хворих |Групи хворих (кількість) | | | 1 | 2 | 3 | |Вигляд оперативних втручань | | | | |общехирургические | 60 | 60 | 5 | |ангиохирургические | 52 | 52 | 41 | |пульмонолагические | 20 | 20 | 7| |Нозологические форми | | | | |ЖКБ | 35| 35| 0| |Ехінокок печінки | 7| 7| 2| |Виразкова хвороба шлунка та | 10| 10| 2| |12-палої кишки | | | | |Сндром Лериша | 25| 25| 21| |Синдром Такаясу | 4| 4| 4| |Окклюзии магістральних артерій | 13| 13| 10| |Бронхоектатична хвороба | 3| 3| 1| |Ехінокок легких | 4| 4| 2| |Пухлини легких | 8| 8| 2| |Гіпоплазія легких | 1| 1| 1| |Плеврит | 4| 4| 1| |Решта | 18| 18| 7|.

УСЬОГО: 132 132.

4 ЗАСТОСУВАННЯ 1% - 1,0 МЛ РОЗЧИНУ ПРОСИДОЛА У БОЛЬНЫХ ДЛЯ ПРЕМЕДИКАЦІЇ, ОСНОВНОГО НАРКОЗУ, КУПІРУВАННЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННГО І ХРОНІЧНОГО БОЛЬОВОГО СИНДРОМА.

4.1 Застосування просидола для премедикации.

Для анестезіолога давно стало аксіомою те, що подготовкка хворого до втручання не менш важливим етапом, ніж період самої операції, і загальної анестезії. Чекання операції, що з певною часткою ризику не для життя, можливими ускладненнями тощо. буд., впливаючи на емоційні сфери хворого, наводить, як відомо, до значного підвищення рівня катехоламінів, почастішання пульсу, підвищенню артеріального тиску, порушення сну, розладу діяльності нейроендокринної системи гомеостазу. Психологічний настрій хворого, характер, склад особистості мають визначальне значення під час виборів фармакологічних препаратів, виділені на премедикации.

Запропоновані нині численні схеми і комбінації препаратів для премедикації неможливо знайти використані з однаковим ефективністю в кожного конкретного пацієнта, тому досі залишаються актуальними пошук і освоєння дослідження нових засобів для індивідуальної оптимальної підготовки хворих. Перспективним засобом проведення премедикації за даними літератури препаратом, які мають потужним аналгетическим і седативним дією, є просидол. Метою справжнього фрагмента дослідження було вивчення ефективності передопераційній підготовки хворих на допомогою просидола і - оцінка в основі методів, що застосовуються у широкої клінічної практиці. Адекватність премедикації вивчена у 58 хворих, яким передбачалося планове оперативне втручання з приводу заболеваний.

Схема применения.

За одну годину до операції внутримышечно вводили 1%-1,0 мл розчин просидола. 26 хворим за 10−15 хвилин до вступного наркозу внутрішньовенно вводили 1 мл 1% розчину просидола. З метою визначення впливи різних розведень препарат, у 6 хворих вводили в чистому вигляді, іншим 20 хворим препарат розводили удесятеро мл фізіологічного розчину, і вводили повільно протягом 30−40 секунд. У хворих 1 групи доі через 30 хвилин після введення препарату здійснювали термоі сенсометрию. В усіх хворих у поступовій динаміці реєстрували частоту подиху і пульсу, вимірювали АТ, ЧСС, КЩС і гази крові, оцінювали стан по суб'єктивним ознаками. Контрольної групою служили хворі, яким аналогічно вводили 2% - 1,0 мл промедол (15 хворих), і 0,005% 2,0 мл фентаніл (15 хворих). Інших коштів, які мають нейроі психотропним дією не применяли.

Клінічна оцінка ефективності премедикации.

Оцінювалися седативні, снодійні ефекти препаратів, стабільність гемодинамики після вступного наркозу і інтубації трахеї. Істотних відмінностей цим критеріям між просидолом, промедолом і фентанилом у хворих 1 групи нема. Синдром тривоги, пов’язане з очікуванням операції мала місце у 18 хворих 1 групи. Ізольоване запровадження просидола зменшило його прояв у 8 хворих, в хворих настав сон. Промедол купировал синдром тривоги у 3-х з 8-місячного хворих, снодійний ефект не зазначалося. Фентаніл седативним і снотворної дії не обладал.

Запаморочення відзначено в 6 хворих після просидола, у 2 — після промедола і в 4 — після фентанила.

Болюсное внутрівенне введення не розлученого просидола призвело до висловленому обмеження дихання в 2 з 6 хворих, зниження систолічного артеріального тиску (САД) понад 30% від вихідного в хворих в зв’язку з чим, надалі просидол для внутрішньовенного запровадження розводили фізіологічним раствором.

Результати дослідження гемодинамики і КЩС через 30 хвилин після запровадження препаратів наведені у ІТаблице 6І. Ці самі показники в хворих 2 групи реєструвалися за хвилин після введення препаратов.

Таблиця 6 Гемодинаміка і КЩС при внутримышечном (1 група) і вутривенном (2 група) запровадження наркотичних анальгетиків для премедикации.

|Показатель |Вих. |1 група |2 група | | |знач. | | | | | |просид |промед |Фент. |Просид |промед. |Фентан | |Чд, хв |16+2 |14,1+2 |14,2+2 |14,1+2 |10,3+4 |13,7+1 |12,1+1 | |ЧСС, хв |84+8 |80,6+2 |82,3+4 |78,7+2 |72,1+3 |78,6+2 |70,1+4 | |САД, мм рт. |115+9 |112,6+5|114,1+7|112+8 |105,3+4 |112,8+3 |110,7+4 | |ДАД, мм рт. |63+5 |60,4+4 |61,2+5 |64,3+3 |59,1+3 |60,6+2 |65,8+3 | |Рv02 мм рт. |82+3 |80,6+3 |81,7+3 |80,4+4 |77,1+3 |80,9+5 |78,1+4 | |РvС02 мм рт. |37+2 |39,4+4 |38,7+4 |38,3+3 |42,1+4 |39,5+5 |41,7+4 | |ВЕ |-1,2 |-1,5 |-1,4 |-1,5 |-2,3 |-2,0 |-2,1 |.

Аналізуючи дані гемодинамики докорінних змін показників ЧСС, САД, ДАД проти вихідними даними немає. Показники ЧДД і КЩС теж менялись.

З метою дослідження анальгетического ефекту просидола в премедикації, сенсометрия виконано у 58 хворих. Результати термо — і электросенсометрии представлені у ІТаблице 7І.

Таблиця 7.

Результати сенсометрии при внутримышечном запровадження наркотичних анальгетиков.

|Показатель |Результат. Знач. |Просидол |Промедол |Фентаніл | |ПО, З° |40,7+1,2 |41,4+2,1 |41,7+2,4 |41,0+1,8 | |ПБ, З° |42,1+1,4 |44,2+1,9 |44,1+0,8 |45,8+1,4 | |СБ, З° |42,9+1,6 |44,7+1,3 |44,9+1,2 |45,9+1,5 | |ПО, сек |14,3+2,1 |16,8+1,9 |15,3+1,1 |17,2+2,1 | |ПБ, сек |18,4+2,0 |20,1+0,8 |18,9+1,2 |21,4+2,6 | |СБ, сік |23,7+1,5 |24,1+1,8 |19,6+0,7 |21,7+1,4 | |ПО, мАЛО |0,72+0,13 |1,2+0,21 |0,94+0,18 |1,7+0,51 | |ПБ, мАЛО |1,56+0,11 |2,74+0,64 |1,25+0,15 |2,96+0,24 |.

Отримані нами результати термо — і электросенсометрии свідчили про спроможність всіх анальгетиків збільшувати пороги чутливості за її призначенні в премедикацию. У найбільшою мірою підвищуються пороги відчуттів і головний біль, які залежить від функціонального стану рецепторного і антиноцептивного ланок механізму формування болю. Менш значимо змінюється поріг витривалості болю, у формуванні якого основну роль грає психоемоційна сфера.

По ефективності, як кошти для премедикації препарати розташувалися наступним образом:

фентаніл > просидол > промедол.

Слід зазначити здатність просидола більшою мірою, ніж інші препарати знижувати АТ, що робить її краще в хворих з артеріальною гіпертензією. У той самий час велика можливість гноблення дихання обмежує його застосування у ослаблених хворих, хворих літнього і як, і навіть при патології органами дыхания.

Отже, у всій сукупності даних, можна укласти, що внутримышечное запровадження просидола в дозі 10 мг дозволяє забезпечити адекватну медикаментозну передопераційну підготовку хворих на 70% випадків без істотно на функцію зовнішнього дыхания.

Можливої причиною неадекватною премедикації із застосуванням просидола є, підвищена особистісна тривожність хворого. Для успішної премедикації у разі необхідно підвищити дозу просидола до 20 мг, або скористатися комбіновані (з похідними бензодиазепинов) схеми передопераційній подготовки.

4.2 Застосування просидола як компонента загальної анестезии.

Просидол застосований фракційно — болюсно внутрішньовенно при 219 операціях: 35 — загальнохірургічного профілю, 60 — під час операції на магістральних посудинах, 69 — на легких, 28 — з допомогою микрохирургической техніки, 27 — при серцевих операціях — у умовах штучного кровообігу (ИК).

В усіх життєвих спостереженнях період підготовки пацієнтів до операції був уніфікований. Стандартна премедикация, що складалася з призначення 142 мкг/кг просидола було проведено переважають у всіх спостереженнях і забезпечувала стан повного психоемоційного покоя.

Індукція в наркоз була неоднаковою у різних групах хворих. Були вивчені три комбіновані методики вступного наркозу. У 1-ом варіанті індукція було здійснено послідовним внутрішньовенним запровадженням просидола в дозі 10 мг разом із тиопенталом натрію в дозі 3−5 мг/кг, миоплегия проводилася листеноном в дозі 2−2,5 мг/кг маси тіла з наступної интубацией трахеї; ШВЛ як помірної гіпервентиляції апаратом РО-6.

У 2-ом варіанті попри всі інших рівних умов дозування, послідовності запровадження препаратів — тіопентал натрію замінили на седуксен в дозі 0,5 мг/кг маси тела.

3-й варіант комбінованої внутривенной індукції від раніше наведених методик вирізнявся тим, що у тлі запровадження просидола в дозі 10 мг вводили седуксен в дозі 10 мг і калипсол в дозі 1,5−3,0 мг/кг маси тела.

Підтримка анестезії в хворих з патологією черевної порожнини, з захворюваннями легень і із захворюваннями судин нижніх кінцівок проводили дробовим запровадженням просидола в дозі 10 мг зі збільшенням ЧСС, САД, ДАД більш ніж 15−20% від вихідного рівня. ШВЛ проводили кислородно-закисной сумішшю у відсотковому співвідношенні 1:1, 1:2. Миорелаксация проводилася ардуаном (0,07 мкг/кг/ч).При такий анестезії таку ін'єкцію просидола здійснювали при збільшенні понад 15−20% від вихідних, загалом через 20−30 хвилин. Остання ін'єкція просидола була за 30−40 хвилин до закінчення операции.

Витрата просидола у тих групах хворих на середньому становило 200−300 мкг/кг/ч.

Підтримка анестезії в хворих оперованих, щодо, уроджених і придбаних пороків серця, за умов штучного кровообігу, потребують глибокої центральної анестезії, здійснювали дробовим, внутрішньовенним запровадженням просидола в дозі 10 мг, витрата препарату У цих хворих становив середньому 760±230мкг/кг/ч. Зазвичай, доза запровадження препарату на момент підключення штучного кровообігу подвоювалася. ШВЛ проводили також кислородно-закисной сумішшю у відсотковому співвідношенні 1:1, 1: 2. Поруч із хворим внутрішньовенно капельно вводили тіопентал натрію в дозі 3−5 мг/кг/ч. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 0,07 мкг/кг/ч.

У час травматичних етапів операції просидол в дозі 10 мг вводили додатково навіть якщо показники гемодинамики істотно не змінювалися. Таким етапом при мікрохірургічних операціях вважали виділення сосудистонервового пучка, під час операції на органах черевної полости-манипуляции на вісцеральної брюшине, ангиохирургических — пережатие магістральних судин, кардиохирургических-стернотомию, пульмонологічних — виділення кореня легкого.

Клінічна картина.

Після запровадження розрахункової дози просидола, і натомість попереднього запровадження диазепама і, — чи тіопенталу натрію наставало вимикання свідомості без емоційний дискомфорт й пробудження. Подих було рівномірним. Шкірні покрови рожеві, сухі і холодні навпомацки. Зіниці помірковано звужені, центрально фіксовані. Реакція світ сохранена.

Запровадження просидола під час індукції при дозі 0,142 мг/кг викликало седацию хворого, зниження реакцію больові і звукові роздратування, у деяких хворих зазначалося гноблення дихання. Бронхоспазма чи труднощі проведення ШВЛ, у хворих на супутнім астматичним бронхітом чи на астму був виявлено, що переконливо підтверджує відсутність вплив препарату на бронхіальний опір. У у відповідь интубацию трахеї АТ, ЧСС мало змінювалося, тобто. застосування просидола разом із іншими препаратами при індукції не викликало гипердинамической реакцію интубацию трахеи.

Перебіг анестезії з допомогою просидола, як і поєднані із ингаляционными анестетиками, і з внутрішньовенними анестетиками характеризувалося стабільністю гемодинамики, що виявлялося неістотним зниженням АТ й ЧСС.

Період пробудження проходив, зазвичай, гладко. Хворі після пробудження протягом 3−4 годин не вимагали знеболювання. При подиху через интубационную трубку, пацієнти питанням Імешает чи трубка? Імайже все відповідали отрицательно.

У у відповідь экстубацию не спостерігали вираженої гипердинамической реакції. Це свідчить про аналгетической ефективності просидола. По закінченні операцій на серце й легких, залежно від обсягу операції, тяжкості вихідного стану, интраоперационной крововтрати, перекладали в відділення інтенсивної терапії щодо продовженої ШВЛ. Збереження у хворих залишкового гіпнотичного і анальгетического ефектів анестезії дозволяє легко синхронізувати його з дихальним аппаратом.

Післяопераційний період не супроводжується певними галюцинаціями чи психотическими явлениями.

Як ілюстрацію, що відбиває адекватність проведення спільної анестезії, з допомогою просидола як засобу забезпечення аналгезии наводимо письмо речей та самі анестезиологические карты.

Приклад 1 (карта 1).

Хворий Б-ов С.І., 45 років. № в історії хвороби 1426. Діагноз: виразкова хвороба цибулини дванадцятипалої кишки. Вага хворого 78 кг, зростання 182 див. Вечірня премедикация, напередодні операції, включала у собі 2 таблетки диазепама і одну таблетку димедролу, ранкова премедикация, за 30 хвилин до операції - 10 мг просидола, 20 мг димедролу, 0,5 мг атропина.

Хворий доставили операційну може емоційного спокою. Вихідний АТ — 120/70 мм рт ст, ЧСС 88 ударів один хв. Індукція в наркоз: тіопентал натрію 400 мг, просидол 10 мг, листенон 160 мг. Інтубація трахеї трубкою № 9 з манжеткой, гемодинаміка залишалась стабільною АД-110/70 мм рт ст, ЧСС 76 ударів один хвилину. ШВЛ проводили як помірної гіпервентиляції, по напіввідчиненому контуру респіратором РО-6, кислороднозакисной сумішшю NO2: O2 = 1:1. Аналгезию проводили внутрішньовенним дробовим запровадженням просидола у спільній дозі 40 мг. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 6 мг.

Внутрішньовенно капельно хворому введено: фізіологічний розчин 500 мл, 5% декстроза 500 мл, розчин Рінгера 400 мл, свежезамороженная плазма 200 мл; всього 1500 мл.

Гемодинаміка під час операції, і наркозу була стабільна: АТ 110/70, 115/70, 120/80 мм рт ст, ЧСС 76−82 удару один хвилину. Загальне час операції становило 85 хвилин. Хворий прокинувся на операційному столі і самостійному подиху, через интубационную трубку переведений у відділення інтенсивної терапії, де через 40 хвилин і натомість ясного свідомості, адекватного м’язового тонусу й дихання — экстубирован.

Приклад 2 (карта 2).

Хворий И-ов Н.Г. 68 років. № в історії хвороби 134. Діагноз: синдром Лериша. Вага хворого 84 кг, зростання 178 див. Вечірня премедикация, напередодні операції, включала у собі 2 таблетки диазепама і одну таблетку димедролу, ранкова премедикация, за 30 хвилин до операції - 10 мг просидола, 20 мг димедролу, 0,5 мг атропина.

Хворий був доставлений на операційну може емоційного спокою. Вихідний АТ — 160/90 мм рт ст, ЧСС 92 удару один хв. Індукція в наркоз: седуксен 40 мг, просидол 10 мг, листенон 180 мг. Інтубація трахеї трубкою № 9 з манжеткой, гемодинаміка після вступного наркозу стабілізувалася АТ- 130/80 мм рт ст, ЧСС 82 удару один хвилину. ШВЛ проводили як помірної гіпервентиляції, по напіввідчиненому контуру респіратором РО-6, кислороднозакисной сумішшю NO2: O2 = 2:1. Аналгезию проводили внутрішньовенним, дробовим запровадженням просидола у спільній дозі 70 мг. Внутрішньовенна анестезія — седуксен 30 мг. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 8 мг. Внутрішньовенно, капельно, хворому введено: фізіологічний розчин 500 мл, 5% декстроза 500 мл, розчин Рінгера 400 мл, свежезамороженная плазма 200 мл, эритроцитарная маса 230 мл, розчин бікарбонату натрію 150 мл; всього 1980 мл.

Гемодинаміка під час операції, і наркозу була стабільна: АТ 140/80, 130/80, 120/70 мм рт ст, ЧСС 72−84 ударів один хвилину. Загальне час операції становило 205 хвилин. Хворий прокинувся на операційному столі, але, враховуючи тяжкість втручання, переведений у відділення інтенсивної терапії на ИВЛ.

Приклад 3 (карта 3).

Хвора Р-ова П.Р., 42 років. № в історії хвороби 345. Діагноз: эхинококкоз правого легкого. Вага хворий 62 кг, зростання 166 див. Вечірня премедикация, напередодні операції, включала у собі 2 таблетки диазепама і одну таблетку димедролу, ранкова премедикация, за 30 хвилин до операції - 10 мг просидола, 20 мг димедролу, 0,5 мг атропина.

Хвора було доставлено до операційної може емоційного спокою. Вихідний АТ — 120/70 мм рт ст, ЧСС 78 ударів один хв. Індукція в наркоз: седуксен 10 мг, просидол 10 мг, калипсол 120 мг, листенон 120 мг. проводили як помірної гіпервентиляції, по напіввідчиненому контуру респіратором РО-6, кислородно-закисной сумішшю NO2: O2 = 1:1. Інтубація трахеї трубкою № 7,5 з манжеткой, гемодинаміка залишалась стабільною АТ- 115/70 мм рт ст, ЧСС 78 ударів один хвилину. ШВЛ Аналгезию проводили внутрішньовенним, дробовим запровадженням просидола у спільній дозі 30 мг. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 4 мг.

Внутрішньовенно, капельно, хворому введено: фізіологічний розчин 500 мл, 5% декстроза 500 мл; всього 1000 мл.

Гемодинаміка під час операції, і наркозу була стабільна: АТ 110/70, 115/70, 120/70 мм рт ст, ЧСС 76−82 удару один хвилину. Загальне час операції становило 70 хвилин. Хвора прокинулася на операційному столі і самостійному подиху через интубационную трубку переведена у відділення інтенсивної терапії, де через 1 годину і натомість ясного свідомості адекватного м’язового тонусу й дихання — экстубирована.

Як, ілюстрації, що відбиває адекватність проведення спільної анестезії, з допомогою просидола, як засобу забезпечення аналгезии наводимо порівняльне письмо речей та анестезиологические карти із застосуванням промедола і фентанілу в хворих з виразкову хворобу шлунка та цибулини дванадцятипалої кишки.

Приклад 4 (карта 4).

Хворий К-ов О.Ю., 51 року, № в історії хвороби 785. Діагноз: виразкова хвороба шлунка. Вага хворого 85 кг, зростання 182 див. Вечірня премедикация, напередодні операції, включала у собі 2 таблетки диазепама і одну таблетку димедролу, ранкова премедикация, за 30 хвилин до операції - 20 мг промедола, 20 мг димедролу, 0,5 мг атропина.

Хворий був доставлений на операційну може емоційного спокою. Вихідний АТ — 140/80 мм рт ст, ЧСС 84 ударів один хв. Індукція в наркоз: тіопентал натрію 300 мг, промедол 20 мг, листенон 170 мг. Інтубація трахеї трубкою № 8,5 з манжеткой, гемодинаміка після інтубації АД-150/90 мм рт ст, ЧСС 92 удару один хвилину. ШВЛ проводили як помірної гіпервентиляції, по напіввідчиненому контуру респіратором РО-6, кислородно-закисной сумішшю NO2: O2=1:1. Аналгезию проводили внутрішньовенним, дробовим запровадженням промедола в загальної дозі 60 мг. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 6 мг.

Внутрішньовенно, капельно хворому введено: фізіологічний розчин 500 мл, 5% декстроза 500 мл, полиглюкин 400 мл, свежезамороженная плазма 220 мл; всього 1620 мл.

Гемодинаміка під час операції, і наркозу: АТ 140/80, 150/90, 160/90 мм рт ст, ЧСС 86−92 удару один хвилину. Загальне час операції становило 90 хвилин. Хворий на стадії медикаментозного сну переведений, на ШВЛ, у відділення інтенсивної терапії, де через 1 годину і натомість ясного свідомості адекватного м’язового тонусу й дихання — экстубирован.

Приклад 5 (карта 5).

Хворий М-ов К.О., 54 року. № в історії хвороби 369. Діагноз: виразкова хвороба цибулини дванадцятипалої кишки. Вага хворого 78,5 кг, зростання 178 див. Вечірня премедикация, напередодні операції, включала у собі 2 таблетки диазепама і одну таблетку димедролу, ранкова премедикация, за 30 хвилин до операції - 20 мг промедола, 20 мг димедролу, 0,5 мг атропина.

Хворий був доставлений на операційну може емоційного спокою. Вихідний АТ — 160/80 мм рт ст, ЧСС 78 ударів один хв. Індукція в наркоз: тіопентал натрію 250 мг, фентаніл 0,1 мг, листенон 150 мг. Інтубація трахеї трубкою № 9 з манжеткой, гемодинаміка після інтубації АД-125/70 мм рт ст, ЧСС 80 ударів один хвилину. ШВЛ проводили як помірної гіпервентиляції, по напіввідчиненому контуру респіратором РО-6, кислородно-закисной сумішшю NO2: O2=1:1. Аналгезию проводили внутрішньовенним, дробовим запровадженням фентанілу в загальної дозі 0,5 мг. Миоплегия проводилася ардуаном в дозі 5 мг.

Внутрішньовенно капельно хворому введено: фізіологічний розчин 500 мл, 5% декстроза 500 мл, розчин Рінгера 400 мл, свежезамороженная плазма 200 мл; всього 1600 мл.

Гемодинаміка під час операції, і наркозу: АТ 130/80, 120/70 мм рт ст, ЧСС 78−84 удару один хвилину. Загальне час операції становило 95 хвилин. Хворий прокинувся на операційному столі, на самостійному подиху через интубационную трубку переведений у відділення інтенсивної терапії, де через 45 хвилин і натомість ясного свідомості адекватного м’язового тонусу й дихання — экстубирован.

Дослідження засвідчили, що аналгетический ефект просидола буде не гірший, ніж відомих наркотичних аналгетиков (промедол, фентаніл). У порівняні з промедолом просидол володіє більш як вираженим аналгетическим ефектом. Ці спостереження є свідченням потужної анестезіологічної захисту створюваної поєднанням просидола з седуксеном, тиопенталом натрію, дроперидолом, закисью азоту, і навіть свідчить про адекватний рівень анестезії (стабільність гемодинамики у найбільш травматичные етапи операції) і виражену аналгетическую активність препарата.

Результати засвідчили, що з всіх три варіанти вступного наркозу гемодинамические показники (САД, ДАД, ЧСС, ЦВД) і метаболізму (показники КЩС і газів крові, зміст глюкози в плазмі крові) був у межах нормы.

Основні клінічні, фізіологічні і біохімічні ознаки адекватності анестезії свідчили про досить надійного захисту організму. У ІТаблице 8І наведено основні показники, що характеризують адекватність анестезії на травматичном етапі операции.

Таблиця 8 Показники адекватності внутривенной комбінованої анестезії просидолом.

|Показатель |Результат. |На травматичном етапі операції | | |Знач. | | | | |1 |2 |3 |4 |5 | |Кожно-рект. градієнт т-ры|6,2+1,4 |8,2+1,7 |7,1+1,2 |5,2+1,2 |8,2+1,3 |6,7+2,0| |З° | | | | | | | |ЧСС, хв |85,7+ |88,4+14 |77,9+21 |92,1+19 |87,1+34 |92,1+ | | |19 | | | | |21 | |САД, мм рт.ст. |126,4+ |109,1+ |112,7+18 |136,1+22 |104,2+ |112,3+ | | |28 |20 | | |21 |16 | |ДАД, мм рт.ст. |84,3+23 |78,7+19 |80,8+16 |88,3+24 |62,7+21 |72,6+18| |Індекс напруги усл.ед.|210+64 |166+32 |120+40 |216+77 |189+60 |174+37 | |СІ, л/мин м2 |- |- |- |2,4+03 |1,8+0,4 |- | |ОПСС, кПа/с л |- |- |- |181+21 |260+43 |- | |ПО2, мл/мин |- |- |- |184,6+28 |197,2+ |- | | | | | | |30 | | |Глюкоза плазми ммоль/л |6,4+1,5 |5,9+1,6 |6,7+2,0 |6,1+2,2 |8,4+2,0 |6,0+1,4| |РvО2, мм рт.ст. |38,2+6 |39,1+1 |34,6+7,1 |41,6+8,0 |38,7+6 |31,3+9 | |РvСО2, мм рт.ст. |28,7+8 |27,4+6 |29,7+8 |34,6+6 |29,8+5 |43,2+7 | |ВЕ |3,2+0,6 |4,7+1,3 |4,2+3,1 |5,0+3,6 |5,2+2,6 |2,4+1,1|.

Динаміка показників кровообігу і газообміну, споживання кисню на етапах операції істотно не відрізнялися від аналогічної під час операції в умовах центральної аналгезии промедолом чи фентанилом. Витрата просидола у середньому становило 200−300 мкг/кг/ч; при кардіохірургічних операціях, потребують глибокої центральної анальгезии -760+230 мгк/кг/ч.

Виявлено, що у вона найчастіше клініка просидоловой анестезії не відрізняється від анестезії із застосуванням фентанілу. Перше запровадження просидола супроводжувалося серйознішим зниженням ДАД і ОПСС, проти фентанилом. Під час операції, і, особливо у її травматичном етапі, відбувалося достовірне збільшення цих показників з перевищенням на 15−20% від вихідного рівня. У хворих контрольної групи ДАД і ОПСС зберігалися стабільнішими. Не виявлено відмінностей у динаміці САД, СІ у досліджуваних больных.

Фентаниловая анестезія характеризувалася серйознішим зменшенням ЧСС на етапі індукції і більше частим розвитком субкомпенсированного метаболічного ацидозу, особливо під час зігрівання перфузата. У цьому етапі відбувалося значне підвищення зміст глюкози в плазмі крові. Фентаниловая анестезія супроводжувалася меншим рівнем гипергликемии. Істотних відмінностей у динаміці білірубіну, азотистих шлаків, електролітів, гепатоі кардиоспецифических ферментів у досліджуваних груп хворих зазначено був. Погодинної діурез в хворих досвідченої групи становив 88,5 + 20, 3 мл/час; контрольної - 97,5 + 22,9 мл/час (р>0,05).

Найчастіше пробудження наставало на операційному столі, відбувалося швидке відновлення свідомості - 4 — 6 годин, самостійного дихання — 7 — 10 годин, що дуже не відрізнялася від загальноприйнятої при таких операціях центральної анальгезии фентанилом.

У 2-х хворих, попри повторне 3-х кратну запровадження просидола до 10 мг, зірвалася запобігти гемодинамических порушень, притаманних стрес — реакції, що вимагало переходу на центральну аналгезию фентанилом. Серйозних ускладнень, що з застосуванням просидола, в обстежуваної групі хворих був. У 3-х хворих повинна була артеріальна гипотензия, у 2-х хворих — брадикардия, у 2-х — подовжене апное. В усіх випадках порушення були коррегированны загальноприйнятими методами. Алергічних реакцій під час введення препарату не зазначалося. Просидол надійно захищає організм від різних чинників хірургічної агресії, що дозволяє рекомендувати його як аналгетического компонента загальної анестезии.

Вивчені комбіновані методики індукції в наркоз й методику підтримки загальної анестезії з допомогою, як аналгетического компонента, просидола, демонструють правомочність кожної їх внаслідок захисту пацієнтів під час вступного наркозу. Задовільні ефекти 3-х варіантів індукції, за даними порівняльного гемодинамического дослідження, однозначно свідчить про доцільність їхнього клінічного применения.

4.3 Застосування просидола на лікування післяопераційного больового синдрома.

Для цього препарат застосовували у 115 хворих; у 108 хворих просидол вводили внутримышечно як 1% розчину по 1 мл, у 7 хворих — сублингвально в таблетках по 0,025 р. Препарат застосовували з двох вариантам:

1. на вимогу хворого у разі виникнення болю (у 84 хворих); 2. профілактично, кожні 6 часов.

Для оцінки стану в прцессе дослідження відзначали наявність і характеру скарг, рівень свідомості, стан шкірних покровів, інтенсивність болю. Інтенсивність болю (ВБ) і ефективність знеболювання оцінювали по клінічним критеріям із застосуванням 5-бальною аналого — візуальної шкали оцінки болю (ВАШ), (0 — немає болю, 1-слабая біль, 2 — помірна біль, 3 — сильна біль, 4 — нестерпна біль), ступінь усунення болю (СУБ) в певний час після призначення препарату (5, 10, 20, 40, 60, 90 і т.д. минут).

Динаміку гемодинамических показазателей реєстрували з помщью мобільного діагностичного монітора PROPAQ 106 EL фірми «Protocol syst. Inc.» (США). Фіксували величину АТ (систолічний, діастолічний), ЧСС, реєстрували ЕКГ в 3 стандартних отведениях. Візуально всім хворим проводили підрахунок частоти дихальних рухів (ЧДД). Вимірювання проводили до запровадження аналгетика (вихідний рівень) і крізь 5, 15, 30, 60 хвилин саме його введения.

У 12 хворих оперованих на органах черевної порожнини і в хворих після ангиохирургических операцій здійснювали вариационную пульсографию (по Р.М.Баевскому) з допомогою оригінального микропроцессорного устрою, що математичний аналіз ритму серця (МАРС) з цифровий індикацією варіаційного розмаху (x), індексу напруги (ІН), моди, амплітуди моди, середньої ЧСС. Ці показники відбивають ступінь активації симпатичної і парасимпатичної нервових систем. Результати дослідження наведені у ІТаблице 9І.

Таблиця 9.

Ефективність просидола (1) і промедола (2) як післяопераційного обезболивания.

|Показатель |Час вимагає від часу введення, хв | | |10 |20 |40 |60 |90 | | |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 | |Інтенсивність |4|0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 | |болю, | |18 |9 |5 |7 |2 |4 |2 |4 |3 |7 | |бали |3|60 |20 |44 |13 |13 |10 |10 |15 |12 |20 | |(кількість | |30 |4 |46 |10 |57 |12 |60 |10 |68 |6 | |хворих) |2|0 |0 |13 |4 |36 |8 |36 |5 |25 |1 | | | | | | | | | | | | | | | |1| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |0| | | | | | | | | | | |ІН, усл.ед. |306+ |354+ |214+ |310+|226+|288+ |261+|340+|180+ |346+ | | |20 |31 |21 | |35 |44 |24 | |30 |32 | | | | | |48 | | | |27 | | | |x, мсек |171+ |158+ |190+ |163+|198+|171+ |187+|164+|180+ |160+ | | |54 |41 |42 | |23 |33 |28 | |31 |24 | | | | | |40 | | | |32 | | | |ЧСС порівн., хв |92+ |90+8 |88+7 |88+ |87+4|88+6 |88+9|90+ |88+ |90+ | | |12 | | |11 | | | |8 |4 |9 |.

Примітка: промедол вводили 34 хворим оперованим на органах черевної порожнини і магістральних сосудах.

Привертає увагу, що знеболюючий ефект починається на 10-ї хвилині після внутрішньом'язового введення просидола, сягає максимуму на 20−40 хвилині і зменшується через 1,5 години після введення. Про це свідчить динамікою інтенсивності біль і показників МАРС. З «Таблиці» 10 видно, що у 33% хворих повністю купірувати больовий синдром (відмінний результат), причому у 25% хворих болю не поновлювалися протягом 2 годин після введення; у 56% хворих сталося значне (на 2 бала) зниження ВБ (хороший результат); у 9% хворих біль зменшилася на 1 бал (задовільний результат); і в 2 хворих ефекту від просидола був. У порівняні з промедолом ці дані виглядають такІТаблица 10І.

Таблица10.

Порівняльна характеристика просидола і промедола під час проведення післяопераційної анальгезии.

|Результат |Просидол |Промедол | |Чудовий |13 (33%) |8 (24%) | |Хороший |22 (56%) |12 (35%) | |Задовільний | 4 (9%) |10 (29%) | |Ні ефекту | 2 (2%) |4 (12%) |.

Тобто, промедол меншою мірою, ніж просидол, купирует післяопераційний больовий синдром, що підтверджено вищим числом неефективних аналгезий, меншою кількістю відмінних та добрих результатів, пізнішим настанням і раннім відновленням больового синдрому. На відміну від просидола, після введення промедола тільки в 1 з 34 хворих сталося стійке, більш 2-х годин, купірування боли.

При запровадження просидола на вимогу середня витрата препарату становив 29,4+12,0 мг/сут., з переважно хорошим ефектом; при плавному запровадження — 4 десь у добу — також вдалося досягти хороших результатів, однак за вищих дозах — 40 мг/сут. У післяопераційному періоді при застосуванні просидола, парези кишечника мали місце біля 10 хворих, атонія сечового міхура в хворих, гиповентиляционный синдром — у 2 хворих. Кількість і структура цих ускладнень не відрізняється решти післяопераційної анальгезии.

Отже, враховуючи отримані дані під час використання просидола, як препарату для післяопераційного знеболювання, можна зрозуміти, що внутримышечное впровадження його в дозі 10 мг (0,12 мг/кг маси тіла) дозволяє забезпечити адекватне знеболювання в післяопераційному періоді, із кількістю побічних эффектов.

Дані дослідження змін показників систолічного артеріального тиску (САД мм рт ст), діастолічного (ДАД мм рт ст), частоти дихальних рухів (ЧДД один хв) доі після введення наркотичних аналгетиков представлені у (Таблиці 11(.

Таблиця 11.

Показники системної гемодинамики й дихання при обезболивании промедолом і просидолом.

| | | |Час вимагає від часу введення препарату | | | | |аналгетик |показник |исх.знач. |10 |20 |40 |60 | |просидол |САД |140(4 |125(5 |110(5 |120(5 |130(2 | |промедол |САД |140(4 |140(4 |130(5 |130(5 |145(5 | |просидол |ДАД |90(5 |90(5 |80(5 |80(2 |85(5 | |промедол |ДАД |95(5 |95(5 |90(5 |90(5 |95(5 | |просидол |ЧДД |24 |19 |18 |18 |20 | |промедол |ЧДД |22 |22 |18 |22 |24 |.

4.4 Застосування просидола на лікування хронічних больових синдромов.

Здебільшого здійснювали внутримышечное запровадження препаратів в хворих з поразкою магістральних судин, тобто. мають болю ішемічного походження (35 хворих). Просидол вводили 1 разів у добу. Контрольної групою служили 35 аналогічних хворих, яким вводили промедол. У 3 хворих із злоякісними пухлинами легких (1) і шлунково-кишкового тракту (2) просидол застосовували сублингвально протягом 2−3 месяцев.

Обстеження проводили як і групи хворих на післяопераційним больовим синдромІТаблица 12І.

Таблиця 12.

Ефективність просидола (1) і промедола (2) під час лікування хронічного больового синдрому в хворих з окклюзионными ураженнями магістральних сосудов.

|Показатель |Час вимагає від часу введення, хв | | | 10 | 20 | 40 | 60 | 90 | | |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 | |Інтенсивність |4|2 |1 |1 |1 |0 |1 |0 |1 |1 |1 | |болю, | |9 |12 |7 |10 |4 |8 |3 |8 |3 |9 | |бали |3|24 |22 |21 |21 |10 |20 |8 |19 |22 |20 | |(кількість | |1 |0 |5 |3 |9 |2 |7 |5 |7 |3 | |хворих) |2|0 |0 |1 |0 |12 |12 |17 |3 |12 |2 | | | | | | | | | | | | | | | |1| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |0| | | | | | | | | | | |ІН, усл.ед. |471+ |480+ |325+ |415+|260+|350+ |286+|354+|294+ |350+ | | |26 |30 |37 | |20 |34 |28 | |28 |41 | | | | | |42 | | | |21 | | | |x, мсек |145+ |129+ |168+ |142+|189+|151+ |180+|154+|178+ |144+ | | |20 |12 |27 | |16 |24 |31 | |17 |25 | | | | | |18 | | | |28 | | | |ЧСС порівн., хв |94+ |94+5 |90+10|94+ |90+ |92+8 |86+1|90+ |88+ |90+ | | |5 | | |6 |12 | |1 |8 |7 |7 |.

З ІТаблицы 12І видно, що просидол ефективніший при купировании ішемічних болю, ніж промедол. Їх порівняльна характеристика приведено в ІТаблице 13І.

Таблиця 13.

Порівняльна характеристика просидола і промедола під час лікування больових синдромов.

|Результат |Просидол |Промедол | |Чудовий |17 (49%) | 5 (17%) | |Хороший |15 (42%) | 3 (9%) | |Задовільний |2 (6%) |26 (74%) | |Ні ефекту |1 (3%) |1 (3%) |.

Просидол на більш значною мірою і довше зменшував хронічну біль. У 2 хворих, які мають промедол у відсутності ефекту, запровадженням просидола вдалося припинити біль. Це, можна пояснити здатністю просидола надавати помірковане вазодилятирующее дію (зниження ОПСС), що дуже корисно для хворих на поразкою магістральних судин. До речі, деякі хворі відзначали потепління кінцівок вже через 30−40 хвилин після введення просидола, тобто. в розквіті його анальгетического эффекта.

У 8 хворих на ішемічним больовим синдромом (ВБ — 3 бала) досліджували добову экскрекцию катехоламінів з сечею доі після лікування просидолом. По клінічним критеріям в хворих був відмінний результат, в інших 5 — хороший. Экскреция норадреналіну до лікування становила 32,3 нг/мин, адреналіну — 20,3 нг/мин; після лікування экскреция норадреналіну становила 20,9 нг/мин; адреналіну — 10,6 нг/мин. Зниження рівня стресових гормонів в 1,5−2 разу свідчить про антистрессовом ефект просидола. Натомість ж свідчить і динаміка ритмологических показників: зменшення індексу напруження і збільшення варіаційного розмаху загалом на 30−50% від вихідних значений.

Характеризуючи просидол, як аналгетик для купірування хронічних больових синдромів, можна зрозуміти, що він у дозі 10−20 мг, забезпечує цілком адекватне тривала знеболювання в хворих з різноманітною патологией.

Отримані результати та його з порівняльного аналізу показують, що просидол здатний забезпечити адекватну премедикацию, період індукції і підтримку спільної анестезії, і навіть післяопераційне знеболювання і купірування хронічних больових синдромів. Вивчені комбіновані методики індукції в наркоз і такі порівняльного аналізу гемодинамических досліджень під час проведення загального знеболювання, свідчить про доцільність їхнього клінічного применения.

Отже, фармакологоические властивості і характеристики дозволяють застосовувати просидол всіх етапах анестезіологічної захисту хворого, починаючи з премедикації, проведення індукції, підтримки загальної анестезії і завершуючи проведенням післяопераційного обезболивания.

5 ЗАСТОСУВАННЯ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ФОРМИ ПРОСИДОЛА ДЛЯ ПРЕМЕДИКАЦІЇ, КУПІРУВАННЯ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНОГО І ХРОНІЧНОГО БОЛЬОВИХ СИНДРОМОВ.

5.1 Застосування просидола для премедикации.

Схема применения.

За одну годину до операції давали 1−2 таблетки просидола в буккальной формі. Аналогічно препарат застосовували напередодні ввечері. У хворих 1 групи доі через 30 хвилин після дачі препарату здійснювали термо — і сенсометрию. В усіх хворих реєстрували частоту подиху і пульсу, вимірювали АТ, КЩС і гази крові, оцінювали стан по суб'єктивним ознаками. Контрольної групою служили хворі яким, аналогічно вводили 1 мл 2% розчину промедола (15 хворих), 2 43мл 0,005% фентанілу (15 хворих). Інших коштів, які мають нейроі психотропним дією не применяли.

В усіх хворих виробляли оцінку ВБ по 5-ти бальної шкалою (0-нет болю, 1-слабая біль, 2-умеренная біль, 3-сильная біль, 4-неперонисамя біль), і СУБ у визначені терміни після призначення препарату (5,10, 20, 40 тощо. хв). У 12 хворих, оперованих на органах черевної порожнини і в хворих після ангиохирургических операцій здійснювали вариационную пульсографию по Р. М. Баевскому. Ці показники відбивали ступінь активації симпатичної і парасимпатичної нервової системы.

Клінічна оцінка ефективності премедикации.

Істотних відмінностей цим критеріям між просидолом, прмедолом і фентанилом в хворих 1 групи нема. Синдром тривоги, пов’язані з очікуванням операції мала місце у 5-ти хворих. Ізольоване запровадження просидола зменшувало його прояв у 4-х хворих, в однієї настав сон. Промедол купировал синдром тривоги у 3-х з 8-місячного хворих, снодійного ефекту не зазначалося. Фентаніл седативним снотворної дії володів. На запаморочення скаржилися 2-ге хворих, яким давали просидол, 1 — після промедола і 2-ге хворих після фентанілу. Термосенсометрию проводили в тієї ж режимах, що й за застосуванні 1% - 1,0 мл просидола. Результати термоі электросенсометрии представлені у ІТаблице 14І.

Таблиця 14.

Результати сенсометрии при застосуванні таблеток просидола і внутримышечных анальгетиков.

|Показатель |Исход.знач. |Просидол |Промедол |Фентаніл | |ПБ, З° | 39,3+0,7 |40,7+1,0 |44,2+1,6 |45,0+1,4 | |ПО, З° |38,0+0,4 |38,5+0,4 |41,2+1,8 |42,1+1,1 | |СБ, З° |41,5+1,4 |43,7+0,7 |44,8+1,5 |45,2+1,6 | |ПО, мАЛО |1,09+0,5 |1,76+0,6 |1,80+0,4 |1,9+0,9 | |ПБ, мАЛО |1,25+0,1 |1,80+0,7 |2,00+0,2 |2,1+0,6 | |СБ, мАЛО |2,10+0,4 |2,70+0,6 |2,9+0,7 |2,9+0,7 |.

Привертає увагу спроможність усіх наркотичних анальгетиків збільшувати пороги чутливості за її призначенні в премедикацию. У найбільшою мірою підвищуються пороги відчуття й болю, залежать від функціонального стану рецепторного і антиноцептивного ланок механізму формування болю. Менш значимо змінюється поріг витривалості болю, в формуванні якого основну роль грає психоэмоцианальная сфера.

По ефективності як кошти, для премедикації препарати розташувалися наступним образом:

фентаніл > промедол > просидол.

Слід зазначити здатність таблеток просидола більшою мірою, ніж інших препаратів знижувати АТ, що робить її кращим в хворих з артеріальною гіпертензією. Можливість гноблення дихання при застосуванні буккальной форми просидола виражена набагато менше, ніж в розчину просидола.

5.2 Застосування буккальной форми просидола для купірування післяопераційних і хронічних больових синдромов.

Застосування просидола в хворих з патологією легких.

Дослідження проводилося комплексно лікування 20-ти пацієнтам із патологією легень у післяопераційному періоді, було 16 чоловіків, і 4 жінки. По нозології хворі розподілили так, «Таблиця 15».

Таблиця 15.

Нозологія і кількість хворих, які мають просидол былприменен для купірування післяопераційного больового синдрома.

|нозология |кількість хворих | |рак легкого (лобэктомия чи пульмонэктомия) |8 | |туберкульоз легких (видалення нижньої частки легкого)|1 | |бронхоэктотическая хвороба (лобэктомия) |3 | |кіста средостения (видалення кісти) |1 | |эхинококкоз легкого (эхинококкэктомия з |1 | |легкого) | | |эмпиема плеври (торакоскопия, біопсія, |5 | |дренування) | |.

У післяопераційному періоді досліджувалося вплив просидола на: 1. Гемодинаміку — АТ, ЧСС; 2. Дихальний центр — ЧДД; 3. Поріг температурної і больовий чутливості; 4. КЩС і гази крові; 5. Цукор крові; 6. Зміст катехоламінів в сечі; 7. Побічні ефекти; 8. Осложнения.

Критерій оцінки переносимості вибирався з урахуванням суб'єктивних і відчуттів хворого на урахуванням об'єктивних даних. Вивчалася фармакологічна активність (анальгетическая, седативна, противошоковая) і побічні ефекти нової лікарської форми просидола у вигляді пігулки по 0,01 і 0,02 р для букального застосування тоді як вже відомими анальгетиками. Дози препарату підбиралися індивідуально з урахуванням ступеня виразності больового синдрому та досягнутої ступеня знеболювання — 0,01 чи 0,02 р, добова доза максимум 0,06 р. Слід зазначити, що жінок Сінгапуру й підлітків до 15 років виявився найбільш чутливий до просидолу. Для зниження чи його повної зникнення больового синдрому було чимало дози трохи більше 0,01 крім однієї жінки з діагнозом рак легкого. При дозі 0,02 в неї зазначалося запаморочення, нудота, слабкість, повне зникнення болю зазначалося через 10−15 хвилин із моменту прийому, швидко настав сон. У чоловіків побічні ефекти не зазначалося. Виразність анальгетического і седативного дії чого залежало від індивідуальної чутливості, тяжкості гніву й часу з перенесеної операції. Онкологічним хворим зменшення інтенсивності болю була потрібна доза 0,02 р протягом 2−4 діб з перенесеної операції із переходом меншу дозу 0,01 р протягом 2−3 днів. За інших захворюваннях легких доза 0,02 р була достатня на 1−2 дні, у залежності від обсягу втручання із переходом дозу 0,01 протягом 1−3 дней.

Суб'єктивна оцінка кожного хворого — від прийому препарату — позитивна. Значно полегшувалося протягом післяопераційного періоду в перші ж дні. Було наголошено зниження чи зникнення біль у області операційній рани чи дренажу через 10−15 хвилин із моменту прийому просидола. З’являлася можливість глибокого дихання, кашлю, відхаркування мокроти, було неможливо при наростаючою біль у рани. Хворих менше турбував дренаж в плевральної порожнини, з’являлася легка сонливість чи сон. Гноблення кашлевого рефлексу не зазначалося. Необхідність щодо підвищення разової дози більш 0,02 р не было.

Вплив просидола на гемодинаміку визначалася виміром АТ, підрахунком ЧСС і ЧДД до приймання й через 30 хвилин після прийому просидола. У цьому зазначалося незначне зниження від початку, підвищеного АТ до нормальних показниками. Урежение частоти пульсу й дихання норму, певне з допомогою зменшення чи зникнення больового чинника. Як плацебо 6 хворим дали глюкоза, у своїй показники АТ, ЧСС і ЧДД не изменялись.

Визначення порога больовий і температурної чутливості проводилося з допомогою электротермоэстезиометра. Після прийому просидола зазначалося підвищення порога больовий чутливості при дозі 0,02 р через 15 хвилин і при дозі 0,01 р через 20−25 хвилин в усіх хворих. При дачі плацебо 6 хворим показники не изменились.

КЩС, гази і цукор крові визначалися перед прийомом просидола (вихідні дані), у добу і наприкінці курсу. У цьому у 18 хворих відзначалася тенденція до нормалізації КЩС і в 2-х схильність до компенсированному метаболическому алкалозу. Поліпшення газового складу крові простежувалося в 19 хворих (можливо, це пов’язано з зміною глибини дихання). Цукор крові унормалізувався у 9 хворих, незначне зниження — у 8 хворих, незначне підвищення — у 3 больных.

Визначення показників катехоламінів в сечі проводилося в хворих після закінчення курсу просидолом. Отримані результати був у межах норми в усіх больных.

З побічні ефекти відзначалася сухість в ротовій порожнині у 19 хворих. Легке запаморочення простежувалося в 4 больных.

Ускладнень що з прийомом просидола не было.

Застосування таблеток просидола в хворих з окклюзионными ураженнями артеріальною системы.

Дослідження провели у 52 хворих на окклюзионными ураженнями артеріальною системи, «Таблиця 16».

Таблиця 16.

Нозологические форми і кількість хворих на окклюзионными ураженнями. |Нозологія |кількість хворих | |Облетерирующий атеросклероз судин нижніх |12 | |кінцівок | | |Синдром Лериша |13 | |Синдром Такаясу |4 | |Неспецифічний аортоартериит, синдром Такаясу |8 | |Неспецифічний аортоартериит, синдром Лериша |5 | |Гострий тромбоз стегнової і підколінної артерій |3 | |Стеноз чревного стовбура |3 | |Діабетична ангіопатія |1 |.

Дослідження проводили в хворих піддавалися оперативному лікуванню напередодні операції, у найближчому післяопераційному періоді і за збереженні ішемічних болів у віддалені терміни після операции.

Дози просидола вибиралися у разі окремо з урахуванням віку, рівня вираження больового синдрому і варіювали від 0,05−0,08 р в добу. При неефективності початкової дози, остання збільшувалася вдвічі до значного клінічного эффекта.

Виразність анальгезии від індивідуальної чутливість проблеми та ступеня ішемії. У середньому ефективна анальгезия тривала протягом 2−5 годині і менша анальгезия — протягом наступних 2−3 годин. Зазвичай, анальгезия наступала протягом 15−30 хвилин після прийому просидола. Хворі ставали більш рухливі, облегшувався кашель, поглиблювалося подих. Седативний ефекту більш виражений в хворих з інтоксикацією. Гноблення подиху і кашлевого рефлексу не наблюдалось.

Вплив просидола на гемодинаміку оцінювалося реєстрацією АТ й підрахунком ЧСС перед прийомом і крізь 30 хвилин після прийому препарату. Достеменно зазначалося невеличке зниження САД і ДАД, урежение ЧСС.

КЩС і гази крові визначалися в хворих, оперованих щодо синдрому Лериша. У цьому поглиблювалося подих, що виявлялося нормалізацією рСО2. Достовірних змін інших показників КЩС і газів крові не было.

Поріг больовий і температурної чутливості визначався з допомогою электротермоэстизиометра доі після прийому просидола в хворих. Після прийому просидола зазначалося збільшення толерантності до болю через 20−30 хвилин. Побічний ефект відзначений в однієї хворого на вигляді запаморочення, слабкості, нудоти. ускладнень, що з прийомом просидола був. Анальгетический ефект просидола оцінювався балах (0- відсутність болю, 1- слабка біль, 2 — виражена біль, 4 — нестерпний боль).

Просидол застосовувався у пацієнтів із больовими відчуттями не більше 2−3 балів. У 2-х пацієнтів біль оцінювався у 4 бала. У пацієнтів із оцінкою болю 2−3 бала відзначалася зниженням рівня больових відчуттів до 0 балів в перебігу 2−5 годин. Найбільша тривалість анальгезии відзначалася в хворих цієї групи протягом 6−8 годин. Пацієнтам з болем, оціненої на чотири бала, вимагалося збільшення дози просидола до 0,03 р чи більше часті прийоми його (через 2−3 часа).

Застосування таблеток просидола в хворих з патологією органів черевної полости.

Усього дітей було обстежено 60 хворих на патологією органів черевної порожнини. У тому числі жінок 36, чоловіків 24. По нозології хворі розподілили так «Таблиця 17».

Таблиця 17.

Нозологія і кількість хворих на патологією брюшпой порожнини. |Нозологія |Кількість хворих | |Виразкова хвороба шлунка (резекція шлунка по Бильрот|10 | |II) | | |Жовчнокам'яна хвороба, хронічний калькулезный |35 | |холецистит (холецистектомія) | | |Эхинококкоз печінки (эхинококкэктомия з печінки) |7 | |Гепатома печінки (гемигепатэктомия) |2 | |Кишковий свищ (ушивание свищучи) |1 | |Накладення холецисто-дуаденоанастомоза |1 | |Хронічний калькулезный холецистит, стриктура |2 | |термінального відділу холедоха (холецистектомія, | | |папилосфинктеропластика) | | |Закриття сигмастомы |1 | |Розлитої жовчний перитоніт |1 |.

У плані застосування в 10 хворих на патологією черевної порожнини, просидола в премедикацию судити про ефективність знеболювання і седации дуже важко, адже й вечірня і ранкова премедикация многокомпонентна. У післяопераційному періоді з метою оцінки ефективності знеболювання просидолом використовували такі параметри: 1. АТ, ЧСС, ЧДД; 2. Вимірювання порога больовий і температурної чутливості; 3. КЩС і гази крові; 4. Побічні ефекти; 5. Осложнения.

Під час обстеження хворих дози препаратів підбиралися індивідуально з урахуванням виразності больового синдрому, обсягу втручання і що досягається ефекту. Дози становили 0,01 і 0,02 р. Добова доза коливалася від 0,04 до 0,06 р. То в хворих після холецистектомій ефект знеболювання досягався прийому 0,01 грама, одноразово, в усіх хворих, крім купірування больового синдрому, через 10−15 хвилин наступав сон чи з’являлася сонливість. Тривалість знеболювання в цій групи хворих становить від 4 до 6 ч.

Виразність анальгетического і седативного дії залежала від тяжкості стану хворого, індивідуальної чутливості, ступеня інтоксикації. У хворих на механічної жовтухою і в хворих на ракової інтоксикацією дози препарату були значно менше, на добу було чимало 0,03 г.

Суб'єктивна оцінка знеболюючого ефекту просидола безперечно позитивна. В усіх випадках вдавалося купірувати больовий синдром в добу післяопераційного періоду, не залучаючи інших знеболюючих коштів. Біль зник з обличчя моменту прийому просидола загалом через 10−15 хв. В багатьох хворих з’являлася сонливість чи сон. Гноблення дихання не наблюдалось.

Вплив просидола на гемодинаміку визначалося виміром АТ й підрахунком ЧСС. Вимірювання проводилося доі після прийому препарату. Час після прийому выдерживалось до 30 хв. Якщо прийому просидола АТ й ЧСС був у нормі, то після, зміна АТ й ЧСС немає, тільки в хворого з діагнозом рак підшлункової залози, з вираженої механічної жовтухою відзначалося зниження АТ до 80/60 мм рт ст.

Якщо до прийому таблеток АТ, від початку було підвищено і відзначалася тахікардія, внаслідок вираженого больового синдрому, то після прийому препарату АТ знижувалося до нормальних показниками і зазначалося урежение пульса.

За появи задишки, як факту вираженого больового синдрому, після дачі 1 таблетки у 5 хворих відзначалася нормалізація дыхания.

Дослідження порога больовий чутливості проводилося з допомогою электротермоэстизиометра. Обстежено були 20 хворих. Після прийому просидола підвищувався підвищення порога больовий чутливості лише з температурний подразник, при дозі 0,01 р через 15−20 хвилин в усіх хворих. Під час обстеження з допомогою электросенсометрии змін порога больовий чутливості не было.

КЩС і гази крові визначалися в хворих. Після прийому просидола відбувалося зниження рСО2. Побічні ефекти були такі: у 26 хворих відзначалася сухість в роті і бажання, у 30 хворих нудота, у 1 хворого рвота.

Ускладнень прийому препарату не было.

Пігулки просидола їх як анальгетическое засіб у хворих на інтенсивністю болю, оціненої в 2−3 бала. У пацієнтів із бальної оцінкою болю 2−3 бала, зниження болю до 0 балів відбувався за протягом 3−6 годин, через 15−20 хвилин від часу дачі просидола.

Вироблені в біохімічної лабораторії дослідження экскрекции катехоламінів в сечі дають підстави гадати, що стимуляції симпатоадриналовой системи запровадження препарату немає. В усіх життєвих випадках відзначено нормальна добова экскрекция катехоламінів в моче.

Ефективність просидола і промедола в післяопераційному обезболивании представленій у І Таблиці 18І.

Таблиця 18.

Ефективність просидола (I) і промедола (2) як післяопераційного знеболювання в хворих загальнохірургічного профиля.

|Показатель |Час вимагає від часу введення, хв | | |10 |20 |40 |60 |90 | | |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 |1 |2 | |Інтенсивність |4|0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 |0 | |болю, | |21 |5 |9 |4 |11 |3 |3 |2 |1 |2 | |бали |3|40 |13 |15 |2 |7 |4 |4 |4 |3 |5 | |(кількість | |17 |6 |21 |9 |12 |4 |4 |2 |11 |4 | |хворих) |2|0 |0 |7 |3 |12 |14 |14 |4 |16 |5 | | | | | | | | | | | | | | | |1| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |0| | | | | | | | | | | |ІН, усл.ед. |305+ |307+ |228+ |317+|224+|291+ |226+|312+|217+ |281+ | | |11 |21 |17 | |25 |24 |19 | |27 |30 | | | | | |16 | | | |17 | | | |x, мсек |168+ |161+ |209+ |177+|189+|167+ |171+|188+|194+ |158+ | | |29 |27 |34 | |28 |24 |31 | |25 |30 | | | | | |17 | | | |29 | | | |ЧСС порівн., хв |93+ |92+9 |89+6 |87+ |79+7|84+5 |85+8|78+ |86+ |91+ | | |10 | | |10 | | | |8 |7 |6 |.

Примітка: промедол вводили 41 хворому, оперированному на органах черевної порожнини і магістральних сосудах.

Привертає увагу, що знеболюючий ефект починається на 12 хвилині після букального запровадження просидола, сягає максимуму на 40−50 хвилині і зменшується через 3 години. Про це свідчить динамікою інтенсивності біль і показників МАРС. У 30% хворих повністю купірувати больовий синдром (відмінний результат), У цих хворих біль не поновлювалася в протягом 6 годин; у 60% хворих сталося значне (на 2 бала) зниження ВБ (хороший результат); у 8% хворих біль зменшилася на 1 бал (задовільний результат) і в 2% хворих ефекту був. Порівняно з промедолом ці дані виглядають так — ІТаблица 19І.

Таблиця 19.

Порівняльна характеристика просидола і промедола під час проведення післяопераційної анальгезии.

| Результат | Просидол | Промедол | |Чудовий | 18 (30%) | 10 (25%) | |Хороший | 36 (60%) | 14 (33%) | |Задовільний | 5 (8%) | 12 (30%) | |Ні ефекту | 1 (2%) | 5 (12%) |.

Тобто, промедол значно меншою мірою, ніж просидол купирует післяопераційний больовий синдром, що підтверджено вищим числом неефективних аналгезий, меншою кількістю відмінних та добрих результатів, пізнішим настанням і раннім відновленням больового синдрому. На відміну від просидола, після введення промедола тільки в 1 з 34 хворих сталося стійке, більше шести годин купірування боли.

При сублингвальном застосуванні просидола в усіх хворих сталося зменшення ВБ на 1−2 бала протягом 20−30 хвилин, тобто ті ж терміни, що й після внутрішньом'язового його застосування. Однак це ефекту менш стійкий і продолжителен.

При запровадження просидола на вимогу хворого середня витрата препарату становив 32,5+10,1 мг/сут., з переважно хорошим ефектом; при плановому запровадження — 4 десь у добу, також вдалося досягти хороших результатів, однак за вищих дозах — 40 мг/сут. У післяопераційному періоді при застосуванні просидола, парези кишечника мали місце біля 7 хворих, атонія сечового міхура в хворих, гиповинтеляционный синдром в хворих. Кількість і структура цих ускладнень істотно не відрізняється решти післяопераційної анальгезии.

Экскреция норадреналіну до лікування становила 32,3 нг/мин, адреналіну — 20,3 нг/мин; після лікування экскреция норадреналіну становила 20,9 нг/мин, адреналіну — 10,6 нг/мин. Зниження рівня стресових гормонів в 1,5−2 разу засвідчують антистрессовом ефект просидола. Натомість ж свідчить і динаміка ритмологических показників: зменшення індексу напруження і збільшення варіаційного розмаху загалом на 30−50% від вихідних значений.

Сублингвальное застосування просидола у 3 онкологічних хворих показало його високу ефективність дозах 0,075−0,1 г/сут. У одну хвору з пухлиною пряма кишка вдавалося надійно купірувати біль у протягом 3 місяців, застосовуючи щодня 2 таблетки препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Боротьба болем було одним із насущних завдань медицини з її зародження і залишається такою донині. Крім тих страждань, які завдає фізичного болю людям, його значення велике у розвитку й прогресуванні низки психосоматичних, та й суто соматичних захворювань. У сучасному суспільстві біль створює низку важких соціальних і стабільності економічних проблем. До цього часу немає «ідеального» кошти, що скасовує біль. Найбільш активні і специфічно діючі знеболюючі кошти — наркотичні анальгетики часто викликають побічні ефекти. Практично неможливо визначити втрати, які приносить поширення наркоманій, обусловливаемых застосуванням опіатів і опиоидов. Усе це обумовлює необхідність розширення досліджень, вкладених у вдосконалення наших поглядів на механізмах формування біль і пошуку нових засобів і методів болеутоления.

Біль, є вкрай складне феномен, утворюваний переплетенням анатомічного, психічного, фізіологічного, біохімічного і соціального компонентів, кожен із яких включає у собі ряд складових елементів. Розгляд болю має здійснюватися з позицій функціональних систем та політичного аналізу процесів саморегуляції як головного принципу своєї діяльності, що дозволяє виявити функціональні зв’язку, що визначають експериментальні і клінічні прояви патології. Проте досі системний підхід до організації ноцицепции використовувався, зазвичай, як постулату, а чи не ідеології досліджень. Типовим прикладом такого підходу, є розгляд гемодинамических ноцицептивных реакцій лише як корреляторов эмоционально-аффективных проявів біль і формування цій основі аксіоматичного уявлення про ідентичність механізмів регуляції по-різномумодальних компонентів больових реакций.

Біль одна із наслідків гострої травми і операційного втручання, яке активну роль її формуванні та підтримці хірургічного стресу. За підсумками значної частини досліджень ефективності интраоперационной аналгезии різними засобами клініцисти дійшли висновку, що чимало ингаляционные і неингаляционные препарати неспроможні значно перешкоджати розвитку відповідної реакцію хірургічний стрес, крім комбінації ингаляционных анестетиків і опіатних аналгетиков.

Опиоиды завжди грали фундаментальну роль практичної анестезіології. Докладний аналіз нейрофізіологічних і нейрохимических механізмів біль і анальгезии дозволив висунути концепцію про роз'єднаності емоційних і вегетативних, зокрема гемодинамических, проявів біль і виявив детермінованість цієї роз'єднаності на рівні опіатних рецепторів різних структур центральної нервової системи, передусім спинного мозку. Отже, проблема опиоидергической регуляції гемодинамических ноцицептивных реакцій може бути цілком розв’язано пошуком нових морфиноподобных анальгетиків, оскільки резистентність реакцій кровообігу до цих препаратів обумовлена їх недостатньою селективностью до m-опиатным рецепторам.

Останніми роками притягнуто до собі увагу наркотичні анальгетики, які мають змішаним агонист — антагоністичним властивістю. Для цих препаратів характерно розширення діапазону між дозами, що викликають знеболювання, і дозами, формуючими побічні ефекти, передусім гноблення дихання. Але вони викликають аналгезию з допомогою впливу зопиатные рецептори, одночасно впливаючи на m — рецептори як антагоністи, що навіть пояснюється відсутність вони вегетокоррегирующего ефекту при болю. З цих позицій клінічно найперспективнішими видаються з'єднання з спрямованим на m — рецептори агоністичним действием.

Крім пошуку нових сполук, чиняться спроби вдосконалення опиатной аналгезии з допомогою раціональнішого використання наявних препаратів. Існуюча залежність ефекту знеболюючих від конкретних показників вихідного стану організму можна використовувати для прогнозування впливу опіатів на прояви больового синдрому у конкретного пацієнта і тим самим з’явитися підвалинами індивідуалізованої болеутоляющей терапии.

Кілька десятиріч у анестезіології міцно був закоріненим принцип поликомпонентности загальної анестезії, тобто досягнення всіх необхідних її елементів з допомогою поєднання в багатьох фармакологічних агентів зі спеціальними преимущественными властивостями (придушення свідомості, больовий чутливості, м’язового тонусу, гемодинамических та інших стресових реакцій організму). Це пов’язано з тим, що жодного інгаляційний чи внутрішньовенний загальний анестетик при мононаркозе не забезпечує необхідної антистресовою захисту організму за умов операційній травмы.

Нагромадження нових знань, у зв’язку з останніми фундаментальними дослідженнями механізмів біль і знеболювання спонукає дослідників до переосмислення і уточненню уявлень клініцистів про шляхи і засобах досягнення найповнішої антиноцептивной захисту пацієнта під час та після оперативних вмешательств.

Щоб реально забезпечити захист слід передбачити, колись всього: а) до безпечного (не стресового) рівня інтенсивності ноцицептивного потоку з операційній рани по всьому шляху його прямування (від периферичних рецепторів до центральних структур мозку); б) усунення стресових гемодинамических, ендокринних і метаболічних реакцій; в) запобігання психологічного сприйняття біль і супутніх їй емоційних реакций.

Вибір коштів, задля досягнення цього залежить від етапу формування болю, що з оперативним втручанням, кожен із яких вимагає і спеціального підходу: а) етап передопераційного емоційного стресу; б) етап операційній травми; в) етап виведення пацієнта з анестезії; р) післяопераційний период.

Хороша захист пацієнта дорівнює від страху і у період передопераційній підготовки й безпосередньо перед оперативним втручанням гарантує від ситуаційного стресу і вегетативних реакцій на час вступу хворого на операційну, полегшує виконання необхідних маніпуляцій та введення в загальну анестезию.

Новим напрямом у час є профілактичний підхід до захисту пацієнта дорівнює від дії операційній травми і наступного розвитку больового синдрому. У цьому, слід виходити із механізмів формування болю, що з травмою, на периферичному і центральному уровнях.

За свідченнями застосовуються аналгетики центрального дії (трамадол, бупренорфін, просидол, промедол, морфін і др.).

Відомо, головним засобом інтра — і післяопераційної антиноцицептивной захисту є аналгетики центрального дії (опиоиды), активуючі антиноцицептивные системи центральної нервової системи на спинальном і супраспинальном рівнях шляхом взаємодії з опиоидными рецепторами. Відомо також, що які завжди вдається досягти стабільного течії загальної анестезії і повноцінного післяопераційного знеболювання навіть за застосуванні великих доз опиоидов, що призводять до глибокої загальної депресії центральної нервової системи та інших побічним эффектам.

Болетамувальний ефект наркотичних аналгетиков є найважливішим, але не єдиним елементом спектра активності цієї групи фармакологічних коштів. Широко відомі інші центральні ефекти морфиноподобных сполук (снотворний, эйфоригенный, гноблення подиху і кашлевого рефлексу, нудота, блювота та інших.), здатність змінювати функції шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, сечовивідних шляхів, ендокринних органів. Ці ефекти є природною складової фармакологічного профілю опиоидов, проте, з клінічних позицій багато їх розглядаються як побічні і небажані властивості наркотичних аналгетиков.

Найістотнішим недоліком опиоидов, які обмежують їх застосування при хронічному болевом синдромі, є виражений наркогенный потенціал, тобто. здатність викликати пристрасть з вираженим синдромом залежності. Зазвичай, розвиток залежності узгоджується з швидким звиканням до фармакологічному дії морфиноподобных речовин. При разових призначеннях наркотичних аналгетиков основну небезпеку представляє спроможність пригнічувати легеневу вентиляцію, і навіть обстипационное действие.

Післяопераційний період по важкості перебігу з погляду пацієнта, характеризується передусім інтенсивністю болю, і з об'єктивної погляду анестезіолога — реаниматолога — виразністю посттравматичних метаболічних, серцево-судинних, респіраторних і інших розладів й у неменшою ступеня зусиллями, необхідні усунення післяопераційного синдрома.

Не усунутий больовий синдром як означає різкий дискомфорт, фізичні й емоційні страждання пацієнта, а й серйозні порушення загального гомеостазу. У таких випадках традиційно використовуються наркотичні анальгетики — морфін, промедол, фентаніл і др.

«Класичний аналгетик» морфін має низку загальновідомих недоліків, що у деяких випадках обмежує його застосування. Прагнення створенню аналгетика, який би мав ефективність, мінімум побічні ефекти, достатню терапевтичну широту, незначне перехресне взаємодію з іншими препаратами призвело до появи нових опиоидных аналгетиков .

Успіхи до вивчення механізмів розвитку аналгезии, загальної анестезії, якісно новий підхід до вивчення фармакології наркотичних аналгетиков і вражаючі результати дослідження энкефалинов і ендорфінів виробили останнє десятиліття «революцію» у поданнях про можливість терапії больового синдрома.

Синтез новітніх представників ряду наркотичних анальгетиків істотно доповнив арсенал коштів із успіхом що застосовуються у клінічної практиці. Однією з таких препаратів є просидол.

Изучаемый новий наркотичний анальгетик просидол (похідне оксипиперидина), розроблений сьогодні в Інституті хімічних наук їм. Г. Б. Бектурова МН АН РК, під керівництвом члена-кореспондента АН РК д.х.н. професора Пралиева К. Д. На початок проведення клінічних досліджень було отримані дані від творців препарату про застосуванні, як наркотичного аналгетика експериментально на животных.

З отриманих результатів експериментальних досліджень, і наявних літературних даних про аналгетических властивості препарату було розпочато вивчення можливостей застосування просидола у клінічній анестезіології широкому контингенті хірургічних больных.

Просидол випускається як 1% розчину в ампулах по 1,0 мл і у вигляді таблеток по 0,01−0,025 р для сублингвального і букального применения.

Оскільки за своїм хімічним складу і механізму дії просидол належить до аналгетикам центрального дії, є агоністом опиоидных рецепторів, які мають дуже вираженим болезаспокійливу властивістю, може бути застосовувати для купірування сильних болю різного походження, і навіть використовувати як аналгетического компонента загальної анестезії. До жалю просидол, як та інші препарати цього самого ряду може викликати гноблення дихання. Аналгезия і пригнічення дихання зростають пропорційно збільшення введеної дози .

Крім оцінки адекватності аналгезии просидолом, нами було вивчено його впливом геть основні функції организма.

Проблемі болю присвячено дуже багато робіт, пропонують на її вивчення різні методичні підходи. Дослідження больового феномена представляє певні труднощі. Однією з головних проблем є об'єктивний аналіз алгического феномена. Спроби об'єктивізувати біль з допомогою різних методів були. Реєстрація змін судинного тонусу, кровенаполнения судин, біоелектричної активності мозку, электромиографических і термографічних параметрів, аналіз змісту моноаминов і ендорфінів у крові та церебральної рідини, інші дослідження лише зазначають, що выявляемые нейрофізіологічні, гуморальные і вазомоторные зрушення супроводжують біль. Але ці критерії неспецифічні й у суворому сенсі неможливо знайти критерієм об'єктивізації біль і її интенсивности.

Більшість розроблених методів, що використовуються вивчення біль у медичній практиці, грунтуються на суб'єктивної оцінці досліджуваних, тобто. на відчуттях самого хворого. Це переважно, психологічні і психофізіологічні тести: візуальна аналогова шкала, цифрові шкали, метод описових визначень болю, визначення больових порогів в актуальною й нейтральній зони і др.

У цьому роботі було використано такі методи дослідження: 1. клінічне дослідження болю 2. сенсометрия 3. добова экскреция катехоламінів 4. оцінка адекватності анестезії. Оцінювалися такі параметри: клінічні (характер шкірних покровів, реакція зіниць світ, потреба у миорелаксантах, контроль гемодинамики, наявність і тривалість післяопераційної аналгезии); біофізичні (аналіз ЕКГ, вариационная пульсография по Баевскому Р.М.); біохімічні (рівень глюкози); метаболічні (споживання кисню, КЩС і гази крові, гемодинаміка визначалася методом Фика).

Для оцінки адекватності аналгетической активності препарату при премедикації було використано різні методи дослідження. Насамперед це клінічна оцінка болю по 5-ти бальної шкалою. Визначали пороги больовий чутливість проблеми та переносимості болю з допомогою сенсометрии.

З огляду на, будь-яка біль супроводжується стресом як наслідок викидом стресс-гормонов проводили дослідження добової экскреции катехоламинов.

Оцінюючи адекватності загальної анестезії, в хворих, використовувалися такі критерії: клінічні (характер шкірних покровів, реакція зіниць світ, потреба у миорелаксантах, контроль гемодинамики), наявність і тривалість післяопераційної депресії свідомості людини та дихання, характеристика виходу з наркотичного сну, тривалість післяопераційної аналгезии; біофізичні - аналіз ЕКГ, вариационная пульсография, многоканальная термометрия; біохімічні - рівень глюкози в плазмі; метаболічні - аналіз КЩС і газів крові, розраховувалися показники центральної гемодинамики і газообміну методом Фика.

Вивчення показників, характеризуючих вариабельность ритму серця, показало, що можуть успішно використовуватися для об'єктивізації оцінки адекватності премедикації. Значне зниження показника індексу напруги свідчить про нормалізації від початку підвищеної активності симпато-адреналового ланки вегетативної нервової системи внаслідок адекватної передопераційній підготовки, здійсненого просидолом.

У дослідження включені 219 хворих, які мали застосований 1% розчин просидола 1,0 мл і 132 пацієнта які мають застосовувалася таблетированная форма препарату по 0,01−0,025 р. Залежно від заповітної мети застосування просидола виділили чотири групи хворих. Просидол використаний у ролі премедикації у 58 хворих, як компонент загальної анестезії у 219 хворих, для післяопераційного знеболювання у 123 хворих, для купірування хронічного больового синдрому в хворих. Усі ці хворі оперовані з приводу заболеваний.

При дослідженні аналгетического ефекту таблетированной форми просидола виділили групи хворих. У 132 хворих просидол застосований як компонента премедикації, у 132 пацієнтів — для післяопераційного знеболювання, у 53 хворих — для купірування хронічного больового синдрома.

Не усунутий предоперационный емоційний стрес, відповідно до експериментальним і клінічним дослідженням, може спричинить значному загострення больових відчуттів (тобто. до їх зниження больового порога), активації гемодинамических і ендокринних реакцій (викид стресгормонів), що перешкоджає стабілізацію загальної анестезії, вимагає застосування підвищених доз загальних анестетиків і наркотичних аналгетиков. У зв’язку з цим поки що головна складова тактиці анестезіолога — створення психологічного спокою для пацієнта шляхом психотерапевтичної підготовки й адекватної премедикації. Хворий має бути переконаний, що захищений від біль і переживань всіх етапах хірургічного втручання. Тому поруч із препаратами бензодиазепинового низки в премедикацию застосовуються аналгетики центрального действия.

З даних, внаслідок проведених досліджень була клінічно оцінена ефективність премедикації у 58 хворих (застосування просидола 1% - 1,0 мл) і в 132 хворих (застосування препарату в таблетках 0,01−0,25) з різноманітною хірургічної патологией.

Премедикацию здійснювали шляхом внутрішньом'язового введення просидола 1% - 1,0 мл за 30 — 40 хвилин до операції. Успішний ефект премедикації був зафіксовано у 70% хворих. Оптимальною дозою просидола для премедикації є 142 мкг/кг (загалом 1% - 1,0 мл розчину), який вводимо протягом години до операции.

При застосуванні таблетированной форми просидола оптимальної дозою є 10 — 20 мг (1−2 таблетки) за 30−40 хвилин на початок операції. Успішний ефект за такої премедикації був відзначений у 52% больных.

Бо у час поняття загальної анестезії многокомпонентно оцінено аналгетический ефект просидола, як компонента наркоза.

У цьому враховувалися клінічні параметри адекватності анестезії (характер шкірних покровів, реакція зіниць світ, потреба у миорелаксантах, контроль гемодинамики).

Оцінювалися також біофізичні критерії (аналіз ЕКГ, вариационная пульсография, термометрия, показники центральної гемодинамики).

Динаміка показників кровообігу і газообміну, споживання кисню істотно не відрізнялася від аналогічної під час операції за умов центральної анальгезии промедолом чи фентанилом. Виявлено, що у вона найчастіше клініка просидоловой аналгезии не відрізняється від аналгезии із застосуванням фентанила.

З літературних даних, і власних спостережень, було розроблено три варіанта індукції в наркоз з урахуванням застосування просидола. Для цього він апробовані три методики, засновані на комбінованому застосуванні просидола в дозі 0,12 мг/кг маси тіла у поєднанні відповідно чи з тиопенталом натрію в дозі 3−5 мг/кг чи седуксеном в дозі 0,5 мг/кг, чи калипсолом в дозі 1,5−3,0 мг/кг і седуксеном в дозі 10 мг. Підтримка загальної анестезії завжди здійснювали також застосуванням просидола, внутрішньовенним дробовим запровадженням, в дозі 10 мг і натомість инсуффляции газонаркотической суміші кисню і закису азоту у відсотковому співвідношенні 1:2, 1:1. Разом з цим внутрішньовенно капельно вводили тіопентал натрію в дозі 3−5 мг/кг. Миоплегия проводилася внутрішньовенним запровадженням ардуана в дозі 0,07 мг/кг/ч.

Вступний наркоз з допомогою седуксена, тіопенталу натрію, калипсола з седуксеном, як гіпнотичного і просидола, забезпечує аналгезию, характеризувався стабільністю всіх досліджених показників периферичної й була центральною гемодинамики. Період підтримки загальної анестезії, за даними вивчення змін периферичної і центральної гемодинамики, характеризувався також стабільністю реєстрованих показників. Дослідження параметрів центральної і периферичної гемодинамики інших травматичних етапах операції відповідали особливостям змін досліджуваних показників і під час подібних втручань і не пов’язані з впливом застосованих препаратов.

Знеболювання завше залишається провідною завданням анестезіолога. Крім наших уявлення про те, що анестезія має забезпечити комфортність в роботі хірургів і безпека хворого — від хірургічного стресу, не меншою мірою ми повинні перейматися післяопераційному обезболиванию пациентов.

Існують одиничні й суперечливі дослідження з прогнозуванню післяопераційної болю. Багато спостереженнях відзначається, що таку значну роль грають особистісні чинники, наприклад, невротичне стан. У цьому вік й підлога немає вирішальних виборі премедикації і методик анестезії. У окремих випадках предоперационный огляд і анамнез вимагатиме серйозних поправок у вигляді наявності безсумнівною толерантності до післяопераційної болю. Післяопераційний період по важкості перебігу з суб'єктивну пацієнта характеризується передусім інтенсивністю болю, і з об'єктивної погляду анестезіолога — реаниматолога — виразністю посттравматичних метаболічних, сердечносудинних, респіраторних та інших розладів й у неменшою ступеня зусиллями, необхідні усунення післяопераційного больового синдрома.

Не усунутий больовий синдром як означає різкий дискомфорт, фізичні й емоційні страждання пацієнта, а й серйозні порушення загального гомеостазу. Неуникненні наслідки неустраненной болю: малорухомість пацієнта, поверхове подих, легенева гіпервентиляція, тахікардія (аритмія), гіпертензія, периферичний вазоспазм як і слідство, останнього — порушення кровотоку і державних функцій тканин та органів, в тому числі оперованих, розвиток післяопераційних ускладнень (хірургічних, респіраторних, серцево-судинних, тромбоемболічних і ін.), загострення хронічних супутніх заболеваний.

«Звичайна» біль у області рани — один із післяопераційних скарг пацієнта, т.к. на стан його комфортності можуть зробити вплив занепокоєння, біль голови, нудота, блювота і кишкові болю. Контрольована пацієнтом аналгезия допомогла побачити важливість обліку внутрішніх суб'єктивних отлтчий, які визначають необхідний рівень аналгезии. Виявилося, що є пацієнти, які взагалі потребують опіатних аналгетиках навіть по великих абдоминальных операцій, а є такі, які прагнуть підвищених доз цих препаратів після операцій з розряду так званої «малої хірургії». І все-таки рівень споживання для більшості пацієнтів представляється стабільним, тому щодо короткого періоду спостереження, приблизно 3−4 години на післяопераційної палаті, може бути достатньо планування необхідної аналгезии на перший післяопераційний день. Натомість, це дозволить будувати висновки про реальної потреби пацієнта в аналгетиках все післяопераційний період. Після досліджень з контрольованій пацієнтом аналгезией стало очевидним, що фармакокинетическому прогнозуванню больового синдрому шляхом визначення граничних концентрацій годі було надавати вирішального значения.

Що стосується вибору аналгетика важко дати певні рекомендації. Як свідчить досвід, застосовні все доступні агонисты опіатів за умови їхнього використання їх у еквівалентних і лобіювання відповідних дозах. Більше спірними видаються місце й посвідку застосування лікарського препарату. Вважається найкращим внутрішньом'язовий спосіб запровадження, проте, попри ці гроші є багато заперечень. Швидкість всмоктування аналгетика дуже різна, особливо в пацієнтів із порушеною тканинної перфузией через гиповолемии і гіпертермії, у зв’язку з ніж потрібно чимало часу із моменту введення препарату до його действия.

Багато суперечностей у собі несе аналгезия, керована пацієнтом. Відповідно до багатьом дослідженням, близько 75% пацієнтів воліють самопризначення аналгетиков. Аналгезия, керована пацієнтом, має важливе значення, т.к. дозволяє під час спостереження за пацієнтами з’ясувати недоліки загальновизнаних методик аналгезии.

Тому було вивчений аналгетический ефект просидола для купірування післяопераційних і хронічних больових синдромів. У цих хворих визначалася добова экскреция катехоламінів флуорометрическим методом, а також клінічна оцінка болю по 5 бальної шкалою, сенсометрия і математичний аналіз ритму сердца.

Як кошти на післяопераційної аналгезии просидол застосований у 142 хворих на ін'єкціях, в дозі 142 мкг/кг внутримышечно при виникненні чи посиленні болю; і в 132 хворих на таблетках в дозі 100 мкг/кг (1−2 таблетки) сублингвально для купірування хронічного больового синдрому в хворих в ін'єкціях по 1,0 мл — 1% розчину 1−2 десь у добу, у 53 пацієнтів в таблетках в дозі 0,025−0,075 г/сут. У цьому відзначалося виражене адекватне і тривале знеболювання препаратом, особливо в хворих на окклюзионными ураженнями судин нижніх конечностей.

Проведене клінічне дослідження нового наркотичного аналгетика просидола і наявний досвід застосування їх у інших клініках, представлені у літературі, свідчить у тому, що просидол може бути із успіхом діє і впроваджений у практичну анестезиологию як засіб забезпечення анальгезии.

Виявлені нами активні дози препарату 10 мг (1% - 1,0 мл) розчину чи 1−2 таблетки для премедикації; 10 мг для комбінованої індукції; 200- 300 мкг/кг/ч (в кардиоанестезиологии 530−990 мкг/кг/ч), як компонента загальної анестезії і десяти мг (1 мл — 1% розчину) чи 1−2 таблетки (100 мкг/кг) для післяопераційної анальгезии і купірування хронічних больових синдромів дозволяють їхнім рекомендувати при різноманітних хірургічних вмешательствах.

Препарат може бути застосований практично у будь-який приватній області анестезіології і під час абдоминальных операцій; в торакальної і серцево-судинної хирургии.

На думку, особливо показаним є проведення анестезіологічної захисту просидолом при плановане тривалому втручанні. Наш досвід який свідчив про тривалому ефект дії препарату, дозволяє укласти, що наступні дози підтримки загальної анестезії визначаються по клінічним даним і вони становлять загалом 10 мг.

Максимально застосовувалося 1000 мкг/кг/ч просидола (70 мг/ч), у своїй не зазначено токсичного впливу препарату на функцію паренхіматозних органів і нервову систему (що це хворі, оперовані на від-критому серці в умовах штучного кровообігу, що у післяопераційному періоді проводили ИВЛ).

Відзначено такі побічні ефекти: нудота, запаморочення, зниження артеріального тиску, гноблення дихання. Частота і структура цих ускладнень істотно не відрізняється з інших наркотичних анальгетиків. За силою аналгетическогоческого ефекту досліджені наркотичні аналгетики можна розмістити так: а) застосування 1% - 1,0 розчину просидола фентаніл > просидол > промедол б) застосування 0,01- 0,025 р. просидола в таблетках фентаніл > промедол > просидол.

Отже, просидол можна рекомендувати до застосування в клінічної практике.

ВЫВОДЫ.

1 Просидол має вираженої анальгетической активністю, підвищуючи пороги больовий чутливості на 25−45%, зменшуючи психоемоційний сприйняття болю, попереджаючи і коррегируя гемодинамические і метаболічні прояви больового синдрома.

2 Серед відомих наркотичних анальгетиків за паливною ефективністю просидол посідає наступну позицію: фентаніл > просидол > промедол.

3 Просидол треба використовувати для премедикації, інтраі післяопераційної анальгезии, і навіть на лікування гострих і хронічних больових синдромів в різних категорій больных.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Для премедикації просидол треба використовувати в дозі 142 мкг/кг (в середньому 1 мл 1% розчину), який вводимо внутримышечно протягом години до операции.

Для премедикації просидол також застосовують у вигляді таблеток в дозі 0,01−0,025 р (загалом 1−2 таблетки) протягом години до вступного наркоза.

2 Як компонента наркозу просидол застосовують у дозі 200−300 мкг/кг/ч, для кардіохірургічних операцій на відкритому сердце-500−600 мкг/кг/ч.

3 Для лікування больових синдромів просидол застосовують у дозі 10 мг (1,0 мл 1% розчину) 1−2 десь у добу чи сублингвально — в дозі 0,025−0,075 г/сут.

СПИСОК ВИКОРИСТОВУВАНОЇ ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Михайлович В. А., Ігнатов Ю. Д. Болючою синдром // Л., 1990 — 336 з. 2. Белоярцев Ф. Ф. Компоненти загальної анестезії // М., 1979 — 215 з. 3. Вейн А. М., Авруцький М. Я. Біль і знеболювання // М., 1997 — 280 із чотирьох. Авруцький М. Я., Ширяєв В.С., Смольніков П. В. Морадол // М., 1990 — 80 з п’ятьма. Алієв М.А., Храпів А.В., Кургузкин А. В., Верболович В. П. Адекватність загальної анестезії // Алма-Ата, 1992 — 168 із шостої. Белоярцев Ф. Ф. та інших. Критерії адекватності загальних компонентів анестезии.

// Матеріали 3-го Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаниматологов,.

Рига — 1983 — з. 9−10 7. Бунятян А. А. та інших. Застосування мониторно — комп’ютерних систем з оцінки адекватності анестезії // Матеріали 3-го Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаніматологів, Рига — 1983 — с.13−14 8. Белоярцев Ф. Ф. Центральна анальгезия — одне із методів захисту організму від операційній травми // Анестезіологія і реаніматологія ;

1977 — № 3 — з. 41−47 9. Женило В. М., Бєлявський А.Д., Лисов І.П. Сучасна концепція загальної анестезії // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 111 10. Женило В. М., Бичков А. А. До питання механізмі потенцирования загальної анестезії // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 111 11. Бунятян А. А. та інших. Атаралгезия // Будапешт, 1983 — з. 3−5 12. Дарбинян Т. М. Критерії адекватності загальної анестезії // Матеріали 3-го.

Всесоюзного з'їзду анестезіологів і реаніматологів, Рига — 1983 — з. 31;

32 13. Осипова М. М. Місце внутривенной анестезії в анестезіології // Шестой.

Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 195 14. Осипова Н. А., Береснев В. А., Абузарова Г. Р., Лосєва Н.А. Нові аспекти лікування больових синдромів // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 195 15. Голуб И. Е., Малишев В. В., Чижова Е. О., Схилів Б.В. Нові аспекти підвищення якості анестезіологічної захисту при оперативних втручань // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 91 16. Войтович А. В., Кущів В.М., Кияшка О. Л., Лопушан А.И.

Анестезиологическое посібник хворим похилого віку // Шестой.

Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с. 81 17. Батьків А.А., Карелін А. А. Опиатные рецептори, ендорфінів та його антагонисты.

// Анестезіологія і реаніматологія — 1984 — № 3 — з. 52−60 18. Stanly T. H Opiates, receptors and the new anesthetic deliveri systems.

// Cardithorac Anesth. — 1987; p. 503−509 19. Hug C.C., Jr. Djts opioid anesthesia exist // Anesthesiolоgy — 1990 — №.

73 — p. 1−4 20. Овечкин М. А., Гнездилов А. В. Біль у Європі // Огляд матеріалів 2-го конгресу Європейської асоціації з вивчення болю // Анестезіологія і реаніматологія — 1998 — № 5 — з. 64−67 21. Авакян О. М. Фармакологічна регуляція адренорецепторв — М., 1988.

112с. 22. Балткайс Я. Я., Фатеев В. А. Взаємодія лікарських засобів — М.,.

1991 — 145с. 23. Гологорский В. А. Метаболічні зміни як критерій адекватності деяких видів комбінованої загальної анестезії // Анестезіологія і реаніматологія — М., 1984 — с.16−19 24. Беркович О. Н., Кузнєцова О. Ю. Патофизиология і фармакологія болю — М.,.

1993 — з. 153 25. Бутакова С. С., Дмитрієв А.В., Даринский Ю. О. Фармакологія болезаспокійливих засобів у експерименті та клініці - Л., 1990 — з. 200−207 26. Бутакова С. С., Ігнатов Ю. Д. Патофизиология і фармакологія болю — 1993 — з. 155 27. Денисенко В. П. Холинергические елементи у механізмі біль і фармакотерапії болю // Фармакологічні аспекти знеболювання — Л.

1983 — 140 з. 28. Батьків А.А., Петров О. В., Какурин Ф. Ф., Вагина М. А., Зетилов В.Б.

Дослідження анальгетического компонента премедикації методом теплової сенсометрии // Анестезіологія і реаніматологія — 1983 — № 1 — з. 18−20 29. Громов Л. А. Шляхи створення знеболюючих коштів у основі опиоидных нейропептидов // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції ;

Новгород, 1991 — з. 56 30. Никода В. В., Лебедєва Р.Н., Маячкин Р. Б. Застосування контрольованій пацієнтом аналгезии в ранньому післяопераційному періоді // Шестой.

Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень — Москва, 1998 — с. 188 31. Осипова М. М., Ветшева М. С., Данильченко Т. А., Євдокимов Е.А.

Операційний ризик, загальне знеболювання і інтенсивна терапія у онкологічних хворих на обмеженими функціональними резервами //.

Методичні рекомендації - М., 1994 — 24 з. 32. Панов А. В. Болезаспокійлива дію наркотичних анальгетиків, клофеліну і на зрушення артеріального тиску при вісцеральної болю //.

Дисертація канд. мед. наук 1989 — 140 з. 33. Половинкин П. В., Марютин П. В., Кондратьєв О.Н., Тихомиров Д.М.

Післяопераційне знеболювання хворих (від наркотичних до ненаркотическим аналгетикам) // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень — Москва,.

1998 — с. 203 34. Шварц Г. Я. Актуальні проблеми лікарського знеболювання — Л., 1988.

— з. 61−62 35. Петрова В. В., Осипова Н. А., Береснев В. А. Оптимальні компоненти післяопераційного знеболювання // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень — Москва,.

1998 — с. 198 36. Зайцев А. А. Актуальні проблеми лікарського знеболювання — Л., 1988.

— с.24−28 37. Freye E. Opioid in der Medicin. Wirkung und Einsatzgebiete centraler.

Analgetika (Springer, Berlin — Heidelberg — New-York — Tokyo — London.

— Paris, 1990) 38. Freye E. Opioid Agonists, Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics.

Theoretical backrgound and consederations for practical use (.

Springer, Berlin — Heidelberg — New-York — Tokyo — London — Paris ,.

1987) 39. Muller H. et al. Intra and post — operative interaktions zwischen den beiden opioiden Fentanyl and Buprenorphin // Anatsthesist, 1986 — vol.35 — р. 219−225 40. Sear J.W. et al. Disposition of nalbufine in patients undergoing general anesthesia // Br. P. S. Anesth., 1987 — vol. 59 — р.572−575 41. Wite P.F. et al. Comparison of alfentanyl with fentanyl of out patient anesthesia // Anesthesiology, 1986 — vol. 64 — р. 99−105 42. Freye E. Klinische Imdikationsbereiche der opioid Agonisten, Agonisten.

— Antagonisten and der reinch Antagonisten // Schmers., 1986 — vol. 2 — р. 44−45 43. Закусов В. В. та інших. Новий клас антагоністів наркотичних анальгетиков.

// Вісник АМН СРСР, 1980 — № 9 — з. 48−51 44. Калюжний Л. В. Фізіологічні механізми регуляції больовий чутливості // М., 1984 — 216 з. 45. Freye E., Ciaramelli F. New aspect in der schmers therapie mit opioidentheoretischer Hintergrungen // Anesthesiol. Reanim., 1987 — vol. 12 — р. 3−18 46. Чурюканов В. В. Болезаспокійливі кошти: порівняльна оцінка, механізми дії, перспективи // Анестезіологія і реаніматологія — 1998 — № 5 с. 5 47. Блінов А.В., Литовченко В. С. Особливості післяопераційного знеболювання в хворих з високим рівнем невротизації// Шестой.

Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998, с. 65 48. Raja S.N. et all. Peripheral mechanisms of somatic pain //.

Anesthesiology-1988; № 68, p. 571−590 49. Бєлоусов Ю.Б., Моїсєєв В.С., Лепахин В. К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія — М., 1997 — 289 з. 50. Рудиченко В. М., Славнов В. М., Комісаренка І.В. Опиоиды та його антагоністи в регуляції секреції вазопрессина: огляд // Анестезіологія і реаніматологія — 1992 — № 4 — з. 74−78 51. Посібник із профілактичної медицині постійного комітету США по профілактичної медицині: Переклад з англійської мови — М.: Нова слобода, 1993 52. Рід О.П., Каплан Дж. А. Клінічні випадки в анестезіології - М., 1995.

— 183 з. 53. Лоуренс Д. Р., Бенит П. Н. Клінічна фармакологія М., 1991 — 322 з. 54. Hardman J.G., Limbird L. E. Goodman and Gilmans the Phаrmacological.

Basis of Therapuitics 9-th Ed./Eds-in-chief // 1996 55. Брагін Е. О. Нейрохимические механізми регуляції больовий чутливості // Успіхи фізіологічних наук — 1985; № 1 — с.21−42 56. Вальдмана А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психофармакологические і медико-правовые аспекти токсикоманий // М., 1988 — з. 288 57. Виноградов В. А., Смагін В. Г., Титов М. И. Синтетичні пептиди як лікарські речовини // Нейропептиды експериментально і клінічної практиці - М., 1986 — з. 3−7 58. Дмитрієв А.В. Оцінка спектра активності болезаспокійливих коштів із допомогою багаточинникового регресивного аналізу // Нейрофармакологическая регуляція больовий чутливості - Л., 1984 — з. 34−53 59. Дуринян Р. А., Решетняк В. К., Брагін Е.О. Нейрофізіологічні і нейрохимические механізми рефлекторної анальгезии // Сенсорні системи, сенсорне взаємодія, протезування — Л.: Наука — 1983 — з. 110;

120 60. Булаев В. М. Рецептори опіатів та його лиганды // Результати науку й техніки ;

1982 — Т. 13 — з. 101−144 61. Звартау Э. Э. Рецепторні аспекти опиатной толерантності //.

Нейрофармакологическая регуляція больовий чутливості - Л., 1984 — з. 129 — 140 62. Ігнатов Ю.Д. Сегментарні механізми болезаспокійливого дії опіатів і опиоидных пептидів // Нйропсихофармакология болезаспокійливих коштів — Л.,.

1986 — з. 9−29 63. Лиманський Ю. П. Фізіологія болю // Київ, 1986 — 96 з. 64. Kehlet H. Surgical stress: the role of pain and analgesia //.

Br.J.Anetsth., 1989;63, p.189−195 65. Баден Д. Фармакогенетические аспекти анестезії // Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 5−8 66. Олккола До. Часто які лікарські взаємодії анестезіології // Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (.

Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ ;

1993 — з. 9−12 67. Стенлі Т. Основи фармакології фармакокинетики опиоидов // Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 55−57 68. Бовилл Дж. Використання опиоидов для анестезії // Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 58−60 69. Цыбуляк Г. Н., Корнілов В.А., Губар Л. Н. Загальні принципи лікування травматичною хвороби // Дерябін Р.И., Насонкин О. С. Травматична хвороба — Л., 1987 — з. 178−200 70. Бєляков В.А., Амбрамян А. Х., Загреков В.І., Соловйов И. К., Колесов М. В. та інших. Купірування гострого больового синдрому після операцій у травматолого — ортопедичних хворих// Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень — Москва,.

1998 — с. 64 71. Dahl J.B., Kehlet H. Et all. Prevention of postoperative pain by balansed anesthesia // Br.J.Anetsth., 1990;64 p.518−520 72. Сафронов О. Г., Кузьмін А.В., Пчелинцев М. В. та інших. Клиникоекспериментальне вивчення наркогенных властивостей агонист — антагоністів опіатних рецепторів і вітчизняний досвід їх застосування в наркологічної практиці ;

М., 1994 — № 4 — з. 13−16 73. Фрей Є. До питання практичне застосування опиоидных антагоністів //.

Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 62−67 74. Осипова Н. А. Оцінка ефекту наркотичних, анальгетических і психотропних засобів у клінічної анестезіології // Л., 1988 256 з. 75. Davis P., Cook D. Clinical pharmacokinetics of the newer intravenous anaesthetic agents // Clinical Pharmacokinetics — 1986 — р. 18−35 76. Mehlich D. Narcotic agonist — antagonist: a brief historical reviaw with clinical application // Clinical Res. Pract. and Drug Regul.

Affairs-1986; vol. 4 — р. 367−379 77. Freye E. Opioidagonists, antagonists and mixed narcotic analgesics:

Theoretical background and considerations for practical use // Berlin:

Springer Verlag — 1987 — р. 108 78. Зайцев А. А., Ігнатов Ю. Д. Нейропсихофармакология болезаспокійливих средств.

— Л., 1986 — з. 20- 43 79. Бунятян А. А. Актуальні питання тотальної внутривенной анестезії //.

Вісник інтенсивної терапії; Актуальні питання загальної анестезії і седации — М., 1998 — з. 1−5 80. Прошина І.В. з співавт. Анестезиологическое забезпечення оперативних лапароскопий в гінекології // Вісник асоціації акушерів — гинекологов.

— 1995; № 3 — з. 76−80 81. Трифонова Н. А. з співавт. Особливості анестезиологического забезпечення лапароскопічних втручань // Вісник інтенсивної терапії - 1996 ;

№ 1 — з. 11−16 82. Hare B.D. The opioid analgesics: rational selectional of agents for acute and chronic pain // Hosp. Formul., 1987 — vol.22 — р. 64−86 83. Ігнатов Ю.Д. Сегментарні механізми болезаспокійливого дії опіатів і опиоидных пептидів // Нейропсихофармакология болезаспокійливих коштів ;

Л., 1986 — з. 9−29 84. Duggan A.W. Pharmacology of descending control systems // Phil. Trans.

R. Soc. London, 1985 — vol. 308 — р. 375−391 85. Martin W.R. Pharmacology of opioids // Pharmacol. Rew. — 1984 — vol.35.

— р. 283−322 86. Yaksh T.L., Noneihed R. The physiology and pharmacology of spinal opiates //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1985 — vol.25 — р.433−467 87. Ігнатов Ю.Д. Ендогенні болезаспокійливі системи мозку та його зміни під впливом опіатів і опиоидов // Актуальні проблеми лікарського знеболювання — Л.- 1988 — с.7−29 88. Ігнатов Ю.Д., Зайцев А. А., Михайлович В. А., Старшнов В.И.

Адренергическая аналгезия // СП. б — 1994 — з. 32−46 89. Лемина Е. Ю. Експериментальна і клінічна фармакологія — М., 1995 Т.58.

— № 4 — з. 58−60 90. Berge O.G. Regulation of pain seusitivity — Cefalgia — 1986 — Supll. 4.

— р. 21−31 91. Hammond D.L. Pharmacology of central pain-modulating network (diogenic amines and nonopioid analgetics) // Adv. Pain. Res. Ther. — 1985; vol.

9 — р. 499−511 92. Зайцев А. А. Фармакологигический аналіз опиоид — і адренергических механізмів регуляції гемодинамических ноцицептивных реакцій //.

Нейрофармакологическая регуляція больовий чутливості - Л., 1984 — з. 53−74 93. Келет Х. Анальгезия і відповідна реакція на хірургічний стрес //.

Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 43−46 94. Лемнанн До. Післяопераційне знеболювання // Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 69−71 95. Зайцев А. А., Ігнатов Ю. Д. Нейрохимический аналіз ролі адренергических процесів в регуляції болю // Нейропсихофармакология болезаспокійливих коштів — Л., 1986 — з. 30−43 96. Fields H.L., Heinricher M.M. Anatomy and physiology of a nociceptive modulatory system // Phil.-Trans. R. Soc. London — 1985 — vol. 308 — р.

361−375 97. Shipley M. Болі у сфері пензлі і зап’ястя // Російський медичний журнал — 1995 — Т. 2 — № 4 — р. 221−226 98. Wetchler B. V., General anesthesia for the ambulatory surgery patiens //.

Clin.in Anesth. Proc. of a Symp. — 1986 — Vol 132 — р. 37−47 99. Ветшева М. С. Адренергическое засіб клофелин, як компонент загального користування та післяопераційного знеболювання // Автореферат дисертації кандидата медичних наук — М., 1990 100. Осипова Н. А., Ветшева М. С., Долгополова Т. В. Спеціальні компоненти загальної анестезії і післяопераційної інтенсивної терапії в онкології //.

Посібник для лікарів — М., 1997 — 218 з. 101. Davison J.K., Gaudon M., Malledant Y. et al. Clinical Anesthesia.

Procedures of the Massachusetts General Hospital. 4-th Edition — 1993 ;

711 p. 102. Koch E., Treed R.D., Schulte am Esch J., Broom B. Modulation of Pain ;

Related Somatosensory Evoked Potential by General Anesthesia // Anesth.

Analg. — 1990 — v. 71 — p. 225−230 103. Осипова М. М., Петрова В. В., Ветшева М. С. Синтетичні опиоиды в онкохирургии (трамадол, налбуфин, бупренорфін, буторфанол) // Посібник для лікарів — М., 1997 — 168 з. 104. Артамошина М. П., Никода В. В., Судьин В.І. Знеболювання налбуфином, бупренорфином і морфіном пацієнтів із травмою опорно-рухового апарату за умов надання швидкої допомоги // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва ;

1998 — с.57 105. Гольятина І.А., Палехова А. В. Оцінка ефективності буторфанола при лікуванні хронічного больового синдрому // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва ;

1998 — з. 92 106. Богданов О. Г. Вплив морфіну на нейрофізіологічні механізми регуляції гемодинамических ноцицептивных реакцій //.

Нейропсихофармакология болезаспокійливих коштів — Л., 1986 — 208 з. 107. Osborne R., Joels P. S. Morphine and metabolite behavior after different routes of morphine administraition: demonstraition of the active metabolite morphine — 6 — glucuronide // Clin. Pharm. — 1990 — № 47 ;

12−19 108. Свиридов С. В. Спеціальні неопиатные компоненти загального знеболювання при великих абдоминальных операціях — у онкології // Автореферат дисертації кандидата медичних наук — М., 1992 — 22 з. 109. Зільбер О.П. Клінічна фізіологія для анестезіолога — М., 1984 — 480 з. 110. Зільбер О.П. Респіраторна медицина // Етюди критичної медицини том.

2 — Петрозаводськ, 1996 — 479 з. 111. Semenkovich C.F. Clinical effect of morphine sulfate // Am. J. Med. ;

1985 — vol. 79 — р. 325−330 112. Schurig J.E., Cananagh R.L. The effects of butorphanol and morphine on pulmonary mechanics, arterial blood pressure and venous plasma histamine levels in anesthesiology dogs // Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther. — 1978 — р.296−304 113. Осипова М. М. Сучасні принципи клінічного застосування анальгетиків центрального дії // Анестезіологія і реаніматологія — 1994 — № 4 — з. 16−21 114. Лебедєва Р.Н., Никода В. В. Сучасні аналгетические кошти й нові методи їхньої організації застосування // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с.151 115. Лихванцев В. В. Практичне посібник з анестезіології // М., 1998.

— 283 з. 116. Greeley W.J., de Bruin N.P. Changes in sufentanyl pharmacokinetcs within the neonatal period // Anest. Analg. -1988; № 67 — p. 86−90 117. Осипова Н. А., Абрамов Ю. Б., Єфімова Н.В., Рибакова Л. В., Сергеенко.

С.І. Об'єктивна оцінка анальгетического ефекту фентанілу і пояснюються деякі чинники, що впливають ефективність анальгетиків // Анестезіологія і реаніматологія — № 2 — с.44−48 118. Фрей Є. До питання практичне застосування опиоидных антагоністів //.

Актуальні проблеми анестезіології і реаніматології (Освіжаючий курс лекцій, переведення з англійської) — Архангельськ — 1993 — з. 62−67 119. Чиченков О. Н. Анальгетические властивості різних лигандов опиоидных рецепторів // Анестезіологія і реаніматологія — 1994; № 4 — з. 5−9 120. Ackerman W. E., Juneja M.M., Colclough C.W., Guiler J.M. A comparison of epidural fentanyl, buprenorphin and butorphanol for the mentgement of post cesarean section pain // Anesth. Rev. — Vol / Iss Pg. — 1989 ;

№ 16/3 — р. 37−40 121. Wite P.F., Coc V., Shafer A. Comparison of alfentanyl with fentanyl for outpatient anеsthesia //Anesth. — 1986 — Vol 64 — р. 99−105 122. Freye E. Klinisch indikationsbereiche der opioid Agonisten, Agonisten;

Antagonisten und der reinch Antagonisten // Schmer. — 1986; Vol 1.2 — р. 44−54 123. Матросів В.І., Карташов О. Н. Модифікована методика анестезії з допомогою препаратів для НЛА // Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, Москва — 1998 — с.169 124. Грінберг Б.І., Левіт О. Л. Коиндукция в наркоз медозаламом і фентанилом.

// Шостий Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень, Москва — 1998 — с.95 125. Davis P.J., Cook D.R. Clinical pharmacocinetics of the newer intravenous anesthetic agents // Clin. Pharmacokinet. — 1986 — vol.11 — р. 18−35 126. Coldstein G. Pentazocine // Drug and Alcohol Depend. — 1985 — vol. 14.

— р. 313−323 127. Fredman M. A comparison of byprenorphine and pentazocine for the relief of postoperative pain // Atr. Med. J. — 1986 — vol — р. 27−29 128. Никода В. В., Лебедєва Р.Н., Артамошин М. П., Стороженко И.Н.

Порівняльна оцінка застосування налбуфина і бупренорфіну за умов надання догоспитальной допомоги // Анестезіологія і реаніматологія ;

1998 — № 5 — з. 23−27 129. Freye E., Ciaramelli F., Fournel M. Nalbuphine versus pentazocin in postoperative pain after orthopedic surgery. A doubleblind study //.

Schmers. — 1986 — Vol 3 — р. 101 — 105.

130. Joyse T.H., Kubiek M.F., Skjonsby B.S., Jones M.M. Efficacy of transnasal butorfanol tartraet in postepicistostomy pain; a model to assess analgesia // Clin.Ther. — 1993 — Vol 15(1) — р.160−167 131. Phillip B.K., Scot D.A., Freiberger D., Gibbs A., Hunt З., Murray E.

Butorphanol compared with R.R. fentanyl in general anesthesia for ambulatory laparoscopy // Canad. J. Anesth. — 1991 — Vol 33(2) — р. 183;

189 132. Schwesinger W. H., Reynolds J.C., Harshaw L., Frakes A. Transnasal butorphfanol and D.H. intramuscular meperidin in the treatment of postoperative pain // Adv. Ther. — 1992 — Vol / Iss / Pg. 9/3 — р. 123;

129 133. Авруцький М. Я., Смольніков П.В., Ширяєв В. С. Стадол — альтернатива наркотичних анальгетиків — М.: Ультра-Мед, 1994 — 186 з. 134. Аринова А. А., Богданов О. Г., Зайцев А. А. та інших. Болезаспокійлива дію серотонинергических коштів — М., 1994 — № 4 — з. 9−13 135. Ігнатов Ю.Д., Страшнов В.І., Зайцев А. А. Нові можливість застосування центральних адренопозитивных препаратів в анестезіології //.

Анестезіологія і реаніматологія — М., 1994 — № 4 — з. 33−36 136. Кукшкин М. Л., Решетняк В. К., Воробейчик Я. М. Нейрогенные больові синдроми та його патогенетическая терапія // Анестезіологія і реаніматологія — 1994 — № 4 — с.36−41 137. Маркевич А. Клінічна хронофармакология. Значення біоритмів в терапії // Новини фармації та східної медицини — 1994 — № 6 — з. 130−137 138. Машковский М. Д. Лікарські кошти — М., 1993 139. Осипова Н. А., Петрова В. В., Новиков Г. А. та інших. Норфин в онкологічної клініці - М., 1992 — з. 3−7 140. Осипова Н. А. Сучасні принципи клінічного застосування анальгетиків центрального дії // Анестезіологія і реаніматологія — 1994; № 4 — з. 16−21 141. Осипова Н. А., Чиссов В.І. Пропозиція по модифікації традиційної триступеневої схеми фармакотерапії хронічної болю у инкурабельных онкологічних хворих // Анестезіологія і реаніматологія — 1994 — № 4.

— з. 30−33 142. Осипова Н. А., Новиков Г. Н., Ветшева М. С., Прохоров Б. М. та інших. Першу спробу застосування нової вітчизняного наркотичного анальгетика просидола в онкології // Анестезіологія і реаніматологія — 1994; № 4 — з. 53−57 143. Хлиенко Ж. Н., Моїсєєва Л., Куриленко В. М., Пралиев К. Д., Ю В.К.,.

Попова В.Ф., Іванова Р.А. Фармакологічні властивості просидола — нового ефективного анальгетика // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференции.

— Новгород — 1991 — з. 103 144. Пралиев К. Д., Ю В.К., Фомичева Е. Е. та інших. Похідні пиперидина: взаємозв'язок структури з обезболивающей активністю // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів ;

Тези доповідей Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 106 145. Осипова М. М., Новиков Г. А., Петрова В. В., Береснев В. А. Опиатные і опіоїдні анальгетики при лікуванні гострого і хронічного больового синдрому // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції ;

Новгород — 1991 — с.140 146. Кулик В. Ф., Белогорохов С. А., Слепушкин В. Д., Макаренка А.М.

Клінічне вивчення ефективності нового центрального анальгетика просидола // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції ;

Новгород — 1991 — з. 141 147. Храпів А.В., Кургузкин А. В., Минакев В. А. Першу спробу застосування просидола в анестезіологічної практиці // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези докладов.

Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 148 148. Мальцева Л. Ф., Романова Т. В., Муратова Г. П., Фильцанова Г. А. і др.

Доклиническая оцінка просидола // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 166 149. Хлиенко Ж. Н., Лук’янова М.С., Моїсєєва Л., Пагнуева С. В. Кореляція між показниками фармакодинамики і фармакокинетики лікарських форм просидола // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції ;

Новгород — 1991 — с.167 150. Башмаків А.І., Чимбаев ТОБТО., Маркова Е. Т. Оцінка адекватності центральної анальгезии просидолом // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 169 151. Искаков К. М., Тукешева Б. Ш., Камінський О.Л., Юлдашев А. А. і др.

Клінічна оцінка знеболюючого дії просидола при гострому інфаркті міокарда // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези доповідей Всесоюзній конференції ;

Новгород — 1991 — с.171 152. Корпань А.І., Иленко В. М., Хлиенко Ж. Н. Вплив просидола певні функції центральної нервової системи // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів — Тези докладов.

Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 172 153. Муллов Г. Б., Слепушкин В. Д., Михайлова Н.І., Баєв В.В. та інших. Досвід застосування буккальной форми просидола на догоспитальном етапі в підземних умовах шахти склалося в потерпілих з травмою і шоком // Шестой.

Всеросійський з'їзд анестезіологів і реаніматологів, тези доповідей і повідомлень — Москва, 1998 — с.179 154. Никода В. В. Застосування вітчизняного анальгетика просидола в післяопераційному періоді // Анестезіологія і реаніматологія — 1997; М.

— № 5, з. 102−103 155. Лук’янова М.С., Попова В. Ф., Моїсєєва Л., Хлиенко Ж. Н., Іванова Р.А.

Про патентування деяких сторони на побічну дію просидола // Синтез, фармакологія і клінічні аспекти нових знеболюючих коштів ;

Тези доповідей Всесоюзній конференції - Новгород — 1991 — з. 104 156. Осипова Н. А., Абрамова Ю. Б., Рыбакоава Л. В., Єфімова Н.В., Багдатьев.

Авт. Сенсометрия щодо оцінки ефективності премедикації // Анестезіологія і реаніматологія — 1984 — № 1 — с.54−59 157. Біохімічні методи дослідження, у клініці // під редакцией.

Покровського А.А. — М., 1969 — 651с. 158. Баевский Р. М., Кирилов О. И., Клецкин С. З. Математичний аналіз змін серцевого ритму при стресі - М., 1984 — 221 з. 159. Архипова Г. П., Лаврова І.Г., Трошина І.М. Деякі сучасні методи статистичного аналізу, у медицині - М., 1971 — 115 з. 160. Рябов.

…

…