Хронічний гепатит

ЗМІСТ Хронічні гепатити (запровадження). Хронічний активний гепатит Хронічний активний вірусний гепатит Хронічний автоімунний гепатит Хронічний персистирующий гепатит. Хронічний лобулярный гепатит. Неспецифічний реактивний гепатит Гранулематозный гепатит Військово-лікарська експертиза Список літератури ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ У Міжнародній класифікації хвороб печінки (1974, 1978) дається визначення хронічного гепатиту як полиэтиологического запального захворювання печінки, триваючого без поліпшення щонайменше 6 міс. З морфологічних позицій хронічний гепатит сприймається як дифузійна воспалительно-дистрофическое поразка печінки, що характеризується некрозами, гистиолимфоплазмоцитарной інфільтрацією, переважно портальних полів, гиперплазией звездчатьк ретикулоэндотелиоцитов, умеренньш фиброзом разом із дистрофією печеночньк клітин. Слід підкреслити, що з хронічному гепатиті можливо виражене більшою чи меншою мірою ушкодження паренхіми і строми печінки. Європейської асоціацією з вивчення печінки (De Groote J. et al., 1968) виділено дві основні морфологічні групи, відмінність між якими ряді випадків виражена нечітко (хронічний персистирующий і хронічний агресивний гепатит). Хронічний персистирующий гепатит характеризується розширенням портальних трактів і запальної клітинної інфільтрацією. Дольковая архітектура збережена, фиброз відсутня чи виражений слабко. Хронічний агресивний гепатит. Запальний інфільтрат захоплює портальні тракти й поширюється в паренхиму, порушуючи цілісність прикордонної платівки; видно ступінчасті некрози, які утворюються внутридольковые септы. Запальна реакція від помірної до різко вираженої. Зазвичай, в инфильтрате багато лімфоцитів і плазматичних клітин. Фіброзні поразки більш великі, аніж за хронічному персистирующем гепатиті. Архітектоніка часточок порушена, але чітко вираженої вузловий регенерації паренхіми немає. Базуючись на клинико-биохимических даних, і особливо морфологічних методах досліджень, хронічний агрессивньш гепатит поділяють на підгрупи: 1) помірною активністю і 2) з вираженої активністю запального процесу; надалі, ще, була виділена і несприятливо що протікає некротизирующая форма. Наведене поділ хронічного гепатиту це не дає уявлення про етіології, клінічних проявах різної форми, особливостях їхньої течії. У новій Міжнародної класифікації хронічні захворювання печінки 1974 р. (Акапулько, Мексика) і 1978 р. (ВООЗ) при поділі хронічного гепатиту збережено хоча б основний принцип. Проте віддають перевагу терміну «хронічний активний гепатит» (ХАГ) як більше прийнятного з погляду деонтології. Крім двох морфологічних типів хронічного гепатиту (активного і персистирующего), включених до Міжнародної класифікацію, виділяють також хронічний лобулярный гепатит. Лобулярный гепатит характеризується дрібними некрозами на другий чи третьої зонах ацинусов і внутридольковой лимфоидно-клеточной інфільтрацією, яка виражена значно більше, ніж інфільтрація портальних трактів. Важливо підкреслити саме переважання внутридольковых поразок над портальними і перипортальными. Термін «лобулярньш гепатит» підкреслює переважну локалізацію запалення, але з дає інформацію про активності процесу. Нові дослідження значно розширили ставлення до хронічних гепатитах. Додаткові морфологічні ознаки, які мають враховуватися щодо особливостей захворювання, наведені у табл.1. Таблиця 1. Морфологічна класифікація хронічного гепатиту. |Показник |Хронічний гепатит | |Активність |Персистирующий |Персистирующий |Агресивний | |процесу |портальний |лобулярньш |гепатит | | |гепатит |гепатит | | |Некрози |Відсутні |Одиничні |Ступінчасті | | | |внутридольковые|мостовидные | |Преимущественная|Портальная |Лобулярная |Портально-пер| |локалізація | | |ипортально-ло| | | | |булярные |.

Исходя з сучасного ставлення до хронічному гепатиті як самостійному захворюванні, що має своєрідну клінічну і морфологическую характеристики, а деяких випадках відомі этиологические чинники, особливості патогенезу, розроблена наступна робоча класифікація хронічного гепатиту з урахуванням різних принципів. Этиологическая Вірусний (У, З, D) Лікарський Токсичний Алкогольний Метаболічний: при хвороби Вильсона-Коновалова, гемохроматозе, при недостатності а 1-антитрипсина. Ідіопатичний (автоімунний та інших.) Неспецифічний реактивний гепатит Вторинний билиарньш гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологічна Агресивний Персистирующий Лобулярньш Клінічна за активністю процесу: активний (незначна, помірна, виражена, різко виражена ступінь активності); неактивний У представленої класифікації неспецифічний реактивний гепатит і вторичньш билиарньш гепатит є самостійними нозологічними формами, і включення в класифікацію продиктовано частотою народження у клінічній практиці. Патогенез. У патогенезі вірусних поразок печінки важливі два чинника: вірусна реплікація і імунна відповідь хворого. Безпосереднє цитопатическое дію персистирующего в тканинах вірусу гепатиту У нині підлягає сумніву. Через війну активної реплікації вірусу гепатиту У (HBV) з’являються вірусні антигени чи вирусиндуцированные неоантигены на клітинної поверхні інфікованого гепатоцита, що потенційно можуть постати як антигени — мішені для эффекторных клітин. Різниця імунної системи на антигени HBV у кістковій тканині печінки визначає результат інфекції широкий спектр вірусних поразок печінки: від безсимптомного носительства, гострого вірусного гепатиту, ХАТ, цирозу печінки до гепатоцеллюлярного раку. При із нормальною імунною реакції відбувається проліферація иммунокомпетентных Т-лімфоцитів, що й «дізнаються» HBsAg, внедрившийся в мембрану враженого гепатоцита. При взаємодії з антигеном лімфоцити продукують розчинну чинник, викликає деструкцію гепатоцита і що міститься у ньому вірусу. Надмірна імунна реакція призводить до розвитку важкої форми гострого гепатиту; за відсутності реакції людина стає носієм вірусу. При недосконалої імунної реакції Т-лімфоцити здатні руйнувати інфіковані гепатоцити, але з можуть запобігати інфікування вірусом здорових клітин. Залежно від виразності некрозу гепатоцитів розвивається хронічний персистирующий чи активний гепатит. Отже, імунна відповідь на вірус гепатиту У є важливий чинник патогенезу вірусних поразок печінки. Залишається не вирішеним запитання щодо основного вірусного антигену, экспрессированного на мембрані гепатоцита і службовця мішенню для цитотоксических эффекторных Т-лімфоцитів. «Кандидатом» з цього роль може бути кожній із відомих антигенів гепатиту У. Тривалий час як головною мішені для сенсибилизированных Т-лімфоцитів, зумовлюючих імунний цитолиз вируссодержащих гепатоцитів, розглядався HBsAg. Про цьому свідчила виявлена багатьма авторами сенсибілізація до HBsAg при хронічних дифузних захворюваннях печінки вірусної етіології. Важливо також блокування цитотоксического ефекту лімфоцитів антитілами до HBsAg. Відзначено зв’язок між активної репликацией вірусу і мембранньм розподілом HBsAg. При агресивних формах поразки печінки виявлено експресія HBsAg, тоді як HBeAg і HBcAg мають цитоплазматическое чи ядерне розподіл. Проте кілька дослідників не підтвердили сенсибилизирующего ефекту HBsAg на Т-лімфоцити хворих на хронічними захворюваннями печінки вірусної етіології. Нині основний мішенню імунної агресії при хронічному вірусному гепатиті визнаний HBcAg, до якому спрямована цитотоксичность Т-лімфоцитів, і навіть антителозависимая К-клеточная цитотоксичность. Імунний цитолиз гепатоцитів при хронічних захворюваннях печінки вірусної етіології пов’язаний лише з наявністю у яких вірусних антигенів, але й модифікацією їх під впливом печінкових аутоантигенов. Провідна роль патогенезі вірусних поразок печінки відводиться реакцій клітинного імунітету. За імунологічне ушкодження відповідальні лімфоцити, викликають передусім імунний цитолиз гепатоцитів, яка у поєднаному вигляді реакції гіперчутливості уповільненої типу (РГЧЗТ). Гістологічні зміни печінки при ХАТ і первинному билиарном цирозі подібні з наблюдаемыми при відторгнення печінкового трансплантату: при відторгнення печінкового трансплантату імунна відповідь «адресовано» в першу чергу антигенів поверхні гепатоцита. Поглиблене вивчення функціональних характеристик Т-лімфоцитів дозволило виявити ряд субпопуляций, на той чи іншого момент що у реалізації імунної системи: 1) ефекторні клітини-кілери, безпосередньо руйнують змінену клітину; 2) Т-супрессоры, які стосуються який гальмує регуляторним клітинам, яким відводять головна роль регуляції імунного відповіді. Серед специфічних рецепторів Т-супрессоров треба сказати рецептор до Fc-фрагменту Ig G і антиген, реагує з моноклональньши антитілами типу ОКТ8+; 3) Т-хелперырегуляторні допоміжні клітини, які включають В-лімфоцити у процес вироблення антитіл. Серед специфічних маркерів треба сказати рецептор до Ре-фрагменту Ig M, і навіть антиген, выявляемый моноклональньши антитілами серії ОКТ4+. При розвитку иммунопатологического процесу імунні лімфоцити можуть пошкоджувати тканини, антигенами що вони сенсибилизированы. У хворих хронічним активним гепатитом відзначається специфічна гиперчувствительность уповільненої типу (ГЧЗТ) до HBeAg. Саме проти антигену, на думку більшості дослідників, спрямована лимфотоксическая активність Т-киллеров, що виявляється в співдружності з макрофагами специфічним імунним цитолизом гепатоцитів. Т-клітинна цитотоксичность виявляється значно частіше у HBsAg-положительных хворих, сироватка яких містила також HBeAg, що на зв’язок між репликацией вірусу і ушкодженням гепатоцитів, опосередкованим Т-клетками. У. У. Сєров і співавт. (1981) вивчили взаємовідносини эффекторных клітин із гепатоцитами, простежили шлях міграції лимфоцита в печіночної часточці і динаміку клітинного імунного цитолиза гепатоцита. Спочатку лімфоцити перебувають у просвіті синусоидов і відділені від гепатоцита зірчастими ретикулоэндотелиоцитами. На кінцевому етапі лімфоцит впроваджується у цитоплазму гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). Про киллерном ефект лимфоцита свідчить просвітління його цитоплазми, що є проявом эмпериополеза. Іноді в контакти з гепатоцитами вступають як лімфоцити, а й плазматические клітини. Встановлено кореляція між складом запального інфільтрату, його взаємовідносинами з печіночними клітинами, ступенем тяжкості ХАТ. При ХАГ з високим рівнем активності основний елемент клітинного інфільтрату стає лімфоцит, здійснює імунний цитолиз гепатоцитів. З допомогою медиаторных систем (лимфокинзависимых механізмів) відбувається взаємодія макрофагів і лімфоцитів. Чим нижчий супрессорная активність Т-лімфоцитів щодо гальмування міграції макрофагів, тим сильніше виражений їх киллерный ефект. Очевидно, найбільше зниження супрессорной активності практикується в хворих ХАГ з мостовидньши некрозами. Макрофагальная клітинна реакція, котре виражається у цих випадках, спрямовано посилену резорбцию некротизированных гепатоцитів (Bianchi L., 1986, 1996). При менш вираженому некрозі в инфильтрате переважають лімфоцити. Визначення субпопуляций иммунокомпетентных клітин із використанням моноклональних антитіл значно полегшує ідентифікацію клітин на тканини печінки: ОКТЗ±моноклональные антитіла проти антигенраспознающих лімфоцитів, ОКТ4±антитела до антигенів клітин индукторов/хелперов, ОКТ8±антитела до поверховим антигенів супрессорных і цитотоксических Т-клеток. Навколо HBsAg-позитивных гепатоцитів переважають лімфоцити з фенотипом ОКТ8+. Склалося думка, що різні клітини з фенотипом ОКТ8+ викликають розвиток фокальних некрозів вирусинфицированных гепатоцитів і грають роль першої фазі вірусної інфекції, а В-лімфоцити і клітини з фенотипом ОКТ4+ мають значення на другий фазі, зумовлюючи розвиток східчастих некрозів на аутоиммунной основі. За хронічної персистирующем гепатиті у кістковій тканині печінки переважають Тх. Тоді як Т-лімфоцитів в патогенезі вірусних поразок печінки загальновизнано, роль інших иммунокомпетентных клітин продовжує обговорюватися. К-клетки і NK-клетки не ставляться ні з Т-, ні з В-клеткам. Ряд дослідників повідомляють про збільшення активності К-клеток при хронічних активних захворюваннях печінки вірусної етіології, збільшення їх кількості в тканини печінки, інші підкреслюють зниження К-клеток в сироватці крові й дійшли висновку про зниження антителозависимого клітинного імунітету, треті вважають, що функція К-клеток при HBsAg-позитивном хронічному активному гепатиті не змінена. НК-клетки (натуральні кілери) представляють групу эффекторных лімфоцитів периферичної крові, які без попередньої антигенної сенсибілізацію надають цитотоксическое дію різні клетки-мишени. Більшість авторів відзначають зниження їх активність за вірусних захворюваннях печінки, проте є думка, що де вони відіграють істотної роль патогенезі вірусних поразок печінки. Концепція аутоіммунного ушкодження печінки основьшается ряд клінічних, сіркологічних, иммуноморфологических даних, і навіть на результатах експериментів. Першими аутоантителами, виявленими при захворюваннях печінки, були антиядерні антитіла. Вони виявляються в 50−70% випадків активного хронічного (аутоіммунного) гепатиту й у 40−45% випадків первинного билиарного цирозу. Антиядерні антитіла — одна з основних показників, дозволяють відрізнити хронічний автоімунний гепатит від тривалого вірусного. Антитіла до гладкою мускулатуру, достойні 1965 р. G.D. Johnson і співавт., найбільш характерними є для аутоіммунного гепатиту. Вони виявляються 60−80% випадків аутоіммунного (люпоидного) гепатиту, в 50% випадків первинного билиарного цирозу і виявляються при системної червоною волчанке (ВКВ) і внепеченочных ураженнях жовчних шляхів. З іншого боку, антитіла до гладкою мускулатуру виявляються при гострому вірусному гепатиті і зникають при видужанні. Є повідомлення про виявленні антитіл до гладкою мускулатуру при інфекційному мононуклеозе і злоякісних новоутвореннях. Останніми роками з’ясований патогенез виникнення антитіл до гладкою мускулатуру: антитіла до актину, які у у відповідь ушкодження гепатоцитів, вони відносяться до Ig G чи Ig M за наявності холестаза. Антимитохондриальные антитіла в 90% випадків виявляють в хворих первичнь™ билиарньш цирозом і в небагатьох на осіб із ХАГ. Антимитохондриальные антитіла виробляються до антигену внутрішньої мембрани мітохондрій. Антиген структурою є липопротеин, що у транспортних функціях мембрани. Це спростовує дані, що вказують те що, що антимитохондриальные антитіла реагують переважно з зовнішньої оболонкою мітохондрій. Отже, природа цих антитіл поки до кінця незрозуміла. Визначення антимитохондриальных антитіл має велику клінічне значення для диференціювання первинного і вторинного билиарного цирозу. Поява названих антитіл належить до неорганоспецифическим аутоиммунным реакцій, у клінічній на практиці їхній дослідження має велику діагностичне значення. Органоспецифические аутоантитела не приймають участі у розвитку патологічного процесу, а є лише свідками иммунопатологических реакцій. Винятково важливого значення у розвитку патологічного процесу мають антитіла до печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) і антигенів мембрани печінки (анти-LMAg). Вперше печеночно-специфический липопротеид (LSP) було виділено К.Н. Meyer zum Beschenfelde і Р.А. Miescher в 1971 р. Сенсибілізація лімфоцитів до цього антигену наводила експериментально до розвитку ХАГ, що стало доказом органоспецифичности печеночноспецифічного липопротеида та його роль у розвитку хронічні захворювання печінки. При подальшому вивченні засвідчили, що LSP представляє гетерогенний матеріал з мембран гепатоцита, у якому 7−8 антигенних детермінант, окремі печеночно-специфичны, тоді як інші неспецифічні. Під час вивчення тонких відносин між лимфоцитами і гепатоцитами у місцях молевидного некрозу в хворих хронічним аутоиммунным гепатитом було встановлено більшою мірою Т-клітинна цитотоксичность. Саме антитіла до LSP викликають аутоімунну реакцію з розвитком антителозависимого клітинного цитолиза гепатоцитів. Антитіла до LSP провокують рецидив захворювання при скасування глюкокортикостероидов у хворих аутоиммунным гепатитом. Велика кількість праць присвячено визначенню частоти сенсибілізацію до LSP при всіх формах захворювань печінки. Сенсибілізація до LSP є відмітним ознакою аутоіммунного активного гепатиту і у 5% випадків виявляється серед хворих HBs-позитивным хронічним активним гепатитом. Однак у вона найчастіше при хронічних захворюваннях печінки вірусної етіології відзначено висока частота сенсибілізацію до LSP (48−97%). Сенсибілізація до LSP і гепатоспецифические аутоантитела виявлено також за хронічному алкогольному гепатиті, лікарських гепатитах і первинному билиарном цирозі. Пусковим механізмом розвитку значної частини аутоімунних захворювань стало зниження функції Т-супрессоров. Дефіцит супрессорной активності сприймається як причина, сприяє участі аутоімунних реакцій в патогенезі. Під час вивчення антигенспецифической активності супрессорных клітин стосовно LSP було виявлено LSPспецифічний дефект Т-супрессоров в хворих аутоиммунным гепатитом. Цей дефект добре контролюється глюкокортикостероидами. Важливо підкреслити, що специфічний дефект Т-супрессоров не виявляється при хронічному активному вірусному гепатиті. Система иммунорегуляции перестав бути ізольованій системи у організмі, в числі механізмів, регулюючих її функцію, важливе значення мають генетичні чинники. На безсумнівну генетичну схильність до аутоиммунитету вказують експериментальні дані. Шляхом схрещування отримано инбредные лінії мишей, які мають часто розвиваються різноманітні аутоімунні феномени. У такому випадку найбільш показові дослідження на новозеландських мишах зі спонтанним розвитком захворювання, нагадує ВКВ. Існує зв’язок між генетичним контролем імунної системи і банківською системою гістосумісності (HLA). Виявилося, що з ХАГ частота антигенів HLA1 і HLA3 становить 60 і 68% і перевершує таку за інших неиммунных захворюваннях печінки. Різниця була особливо очевидна при порівнянні контрольної групи з групою жінок, котрі страждають аутоиммунным гепатитом. На думку I.R. Mackay і P.J. Morris (1973), збільшення чистоти HLA 1,8 призводить до зміни співвідношень між пролиферативным і толерантним відповіддю при стимуляції антигенреактивных клітин. При переважання пролиферативного процесу відзначається сильніший імунна відповідь на специфічні антигени. Крім того, збільшити кількість антигенреактивных клітин схиляє формуванню запретньк клонів стосовно своїм антигенів. У пізніх дослідженнях отримано докази, що дефект Т-супрессоров стосовно печеночному специфічного липопротеину у хворих. аутоиммунным гепатитом також генетично обумовлений, оскільки цитотоксичность лімфоцитів проти клітин, покритих LSP, вище в хворих з антигенами гістосумісності HLA B8 і HLA DR3. Важливо, що є зв’язок між HLA B8, HLA DR3 та інші аутоімунними захворюваннями: ВКВ, миастенией, язвенным колітом. При HBsAg-положительном хронічному гепатиті не виявлено асоціація між антигенами гістосумісності і HBs-антигенемией, і навіть генетичні чинники, які можуть викликати дефект кліренсу вірусу гепатиту У. При вірусних ураженнях сенсибилизированные до вірусним антигенів, але функціонально неповноцінні Т-клітини сприймають змінені вірусом гепатоцити з відповідними специфічними антигенними LSP-детерминантами як чужорідні. У цьому поруч із імунним Т-клеточным цитолизом, граючим основну роль патогенезі хронічного вірусного гепатиту, подальше прогресування процесу визначається аутоиммунизацией. Різні этиологические чинники, зокрема алкоголь, ліки, можуть викликати аутоімунні реакції, спрямовані проти компонентів мембран гепатоцитів. У хворих хронічним аутоиммунным гепатитом початкова поразка печінки, поки невідомої еті-ології, включає автоімунний механізм як основний внаслідок генетично обумовленого дефекту Т-супрессоров за власні LSP-мембранные антигени гепатоцитів. Через війну Т-клеточной стимуляції відбувається активація В-клеток, що викликає продукцію антитіл до мембранному антигену. Ці антитіла, зв’язуються зі поверхнею гепатоцитів, створюють умови у розвиток антителозависимого клітинного цитолиза, опосередковуваного К-лимфоцитами. Отже, нині нагромаджено великий фактичний матеріал в вивченні клітинного і гуморального ланок імунітету при хронічних захворюваннях печінки, этиологически що з HBV. Разом про те ці дослідження мають односторонню спрямованість — вивчають особливості імунної системи макроорганизма як первинного і основного чинника в механізмі цитолиза гепатоцитів не враховуючи біологічного циклу розвитку HBV. Численні спроби пояснити механізм гетерогенності клінічних варіантів хронічного носительства вірусу гепатиту У особливостями генетично детермінованого відповіді організму на антигени HBV і печінкові аутоантитела лише наблизили до розуміння проблеми, але з дозволили проблему патогенезу хронічні захворювання печінки вірусної етіології, про що свідчить суперечливість публікацій, присвячених цієї проблеми. Виділено дві якісно різні біологічні фази розвитку HBV: рання репликативная, коли він вірусна ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а все вірусні субкомпоненты кодуються було багато, і інтегративна, коли він фрагмент HBV, що має ген HBsAg, інтегрує в ДНК гепатоцита з наступним освітою переважно HBsAg. У результаті цього логічно припустити, що став саме біологічний цикл розвитку HBV визначає характері і силу імунної системи макроорганизма але тільки відповідальна за формування клінічних варіантів хронічної HBV-инфекции, а й визначає тактику лікування хронічні захворювання печінки вірусної етіології. Активація сполучної тканини у печінці. За хронічної гепатиті патологічний процес розвивається главньм чином у сполучної тканини. Виходячи з цього, М. Popper і співавт. (1965), М. Popper, F. Schafiher (1982) висунули як причину хронічного гепатиту активацію сполучної (мезенхимальной) тканини у печінці. Відповідно до цієї теорії, хронічний процес розвивається внаслідок порушення взаємодії між соединительнотканными і эпителиальными елементами у печінці. Причини активації сполучної тканини не повністю з’ясовані, але доведено, що вона обумовлена загибеллю паренхіми. Радіонуклідне вимір швидкості синтезу ДНК показало, що обмінні процеси у клітинах новоствореної сполучної тканини удесятеро перевищують швидкість обміну гепатоцитів. Активована мезенхима надає вторинне повреждающее вплив на интактные гепатоцити, що веде до східчастим некрозам. Описані зміни лежать у основі самопрогрессирования хронічного гепатиту. Отже, прибічники цієї теорії вважають причиною такої прогресування не автоімунний процес, а неспецифічну реакцію сполучної тканини. Отже: експериментальні і клінічні дані про роль алергії уповільненої типу зближують імунні і соединительнотканные чинники патогенезу хронічного гепатиту. ХРОНІЧНИЙ АКТИВНА ГЕПАТИТ Хронічний активний гепатит — тривале запальне захворювання печінки з великою похилістю переходити в цироз. Гистологическая особливість — виявлення в портальних трактах лимфоцитарной і плазмоклеточной інфільтрації, що поширюється на перипортальную зону як східчастих некрозів. Інші феноменимостовидные, мультилобулярные некрози, коллагенобразование і фиброз з активним освітою септ (М. Popper і співавт., 1965). Під упливом лікування чи спонтанно захворювання може стабілізуватися, але можна зцілення із виходом в фиброз. Як этиологических чинників можуть виступати віруси гепатиту У, рідше З, дельтавірус, ліки, алкоголь, метаболічні порушення під час хвороби ВільсонаКоновалова, al-антитрипсиновая недостатність. До идиопатическому хронічному активному гепатиту відносять автоімунний і криптогенный варіанти. Розглянемо роздільно два варіанта хронічного активного гепатитухронічний активний вірусний гепатит (хронічний активний гепатит з переважно печіночними проявами) і хронічний автоімунний гепатит (хронічний активний гепатит з вираженими позапечінковими проявами). Хронічний активний вірусний гепатит Хронічний активний гепатит (ХАГ) — це хронічне захворювання печінки, обумовлене впливом трьох типів гепатотропных вірусів і викликають хронічний гепатит типу У, хронічний гепатит типу, А (дельта) і хронічний гепатит типу З. Найчастіше при морфологічному дослідженні печінки можна знайти зерниста і вакуольная дистрофія гепатоцитів з формуванням ацидофильных тілець, рідше — хронічна гидропическая дистрофія й дрібні осередкові некрози. Дистрофічні зміни клітин подібні з гострим на вірусний гепатит. Досить часто спостерігаються різноманітні патологічні зміни ядер і гепатоцитів. З цією форми гепатиту характерні регенераторные процеси. Зустрічаються великі гепатоцити з більшими на ядрами і ядрышками, дифузно розкидані всієї паренхиме чи що утворюють острівці - регенераты. Цитоплазма клітин цих острівців посилено базофильна (яскраво пиронинофильна при забарвленні по Браше). У окремих пунктатах виявляють численні двуядерные печінкові клітини, і стовщені печіночні балки. Патогенетичне значення регенерації подвійно. З одного боку, вона гарантує збереження функції печінки за умов вираженої дистрофії і некрозів гепатоцитів. З іншого боку, вузли регенератов створюють тиск на навколишню тканину, судини, викликаючи постсинусоидальную гіпертензію. Зміни у портальних трактах і перипортальной зоні зазвичай найбільш виражені. Портальні тракти помітно стовщені, склерозированы, з тяжами фібробластів і фиброцитов, і навіть помірним розростанням дрібних жовчних проток. Від деяких трактів всередину часточок проникають тонкі фіброзні прошарку із дрібними кровоносними судинами і тяжами фібробластів. В усіх життєвих портальних полях відкрито величезні лимфомакрофагальные інфільтрати з додатком лейкоцитів, причому у більшості пунктатов інфільтрація різко виражена, дифузна. У складі інфільтратів можна знайти також небагато плазматичних клітин. Ядра більшості зірчастих ретикулоэндотелиоцитов зберігають притаманну їм видовжену форму, їх цитоплазма малопомітна. Однак у деяких спостереженнях клітини, що вистилають синусоїди, нагадують формою ядер лимфоидные елементи і моноцити. Більшість хворих на окремі ділянки зірчасті ретикулоэндотелиоциты утворюють невеликі скупчення — пролифераты. Запальна інфільтрація зазвичай поширюється межі портальних полів, всередину часточок. Більшість хворих на ХАГ вона різко виражена, при цьому цілісність прикордонної платівки порушена. Периферичні ступінчасті некрози паренхіми характеризуються замиканням гепатоцитів лимфоцитами, плазматическими клітинами і макрофагами, внедряющимися від портальних трактів в навколишню паренхиму. Інфільтрат руйнує прикордонну платівку, звідси виникло назва «ступенчатьш некроз» (Mori W. et al., 1986). У окремі ділянки між балками з’являються товсті фуксинофильные коллагеновые волокна і очажки склерозу. У осередках східчастих некрозів можна знайти лімфоцити з ознаками агресії, внедряющиеся всередину печінкових клітин. Вважають, що ступінчасті некрози — наслідок цитопатического ефекту Т-лімфоцитів і лимфотоксической активності Т-киллеров, і навіть антителозависимого цитолиза, здійснюваного К-лимфоцитами. При незначній мірі активності перипортальные ступінчасті некрози обмежуються сегментами перипортальной зони, уражається лише деякі з портальних трактів. Поміркована ступінь активності характеризується тими самими змінами, але ушкодження охоплюють майже всі портальні тракти, запальні інфільтрати і ступінчасті некрози проникають незалежності до середини дольки. Поруч із описаної типовою картиною існують важчі гістологічні підтипи ХАГ з мостовидными і мультилобулярными некрозами (В.В. Сєров, B.C. Павуків, 1995). Поява мостовидных некрозів характерно для вираженої активності процесу. При ХАГ з мостовидными некрозами (підгострий гепатит, підгострий некроз печінки) виявляються зони некрозу паренхіми, колапс строми і запальна реакція. Слід сказати, які самі некротизированные гепатоцити може бути невеликі, а містки поміж портальними трактами і центральними венами становлять великі лимфоидно-клеточные інфільтрати і коллагеновые волокна, що розсікають дольки (Логінов О. С, АруинЛ.И., 1985). ХАГ з мультилобулярными некрозами є найбільш на важку форму (різко виражена ступінь активності) разом й характеризується масивними некрозами паренхіми, распространяющимися поза межі часточок, тотальної деструкцією кількох суміжних часточок, ми інколи з сильної запальної реакцією чи колапсом. У биоптатах видно, зазвичай, і ступінчасті некрози. Структурна перебудова печінкової тканини, наблюдающаяся в деяких хворих, дає підстави говорити про перехід хронічного гепатиту в цироз печінки. У 25% можна побачити (Подымова С.Д., 1993) хворих на хронічним активним на вірусний гепатит в пунктатах була помітно порушена дольковая архітектоніка, деякі портальні тракти подовжили і з'єднані між собою тонкими фиброзными перемьгаками. Тонкі з'єднувальні прошарку, нерідко що відходять від портальних трактів, поділяють частина часточок на невеликі фрагменти. За хронічної вірусному гепатиті З гістологічні зміни виражені менше, аніж за гепатиті У. Вони характеризуються переважно гидропической дистрофією і осередкової микровезикулярной жировій дистрофією гепатоцитів. Відмінною рисою служить наявність ацидофильных некрозів одиничних гепатоцитів у ділянках дольки. При активних формах відзначаються розширена запальна інфільтрація і фиброз портальних трактів із застосуванням часткової деструкцією прикордонної платівки і «ступеневими» некрозами перипортальной печіночної паренхіми. У повторних пунктатах печінки хворих на на хронічний гепатит З зміни можуть варіювати між гістологічними даними хронічного активного і хронічного персистирующего гепатиту (так званий флюктуирующий тип хронічному гепатиту З). Морфологічні маркери вірусу гепатиту У. Вірусну етіологію ХАГ можна встановити як шляхом электронно-микроскопического чи иммуноморфологического виявлення частинок Дэйна, HBsAg і HBcAg, а й за допомоги загальнодоступних методів. Запідозрити вірусне поразка печінки можна наявністю матово-стекловидных гепатоцитів для дослідження препаратів, забарвлених гематоксилином і эозином чи за методом Ван-Гизона. Це великі гепатоцити з бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово-стекловидные гепатоцити зустрічаються як за наявності HBsAg, а й за медикаментозних, алкогольних ураженнях. Проте за наявності HBsAg матовосклоподібні гепатоцити офарблюються орсеином і альдегид-фуксином. Клітини печінки, містять HBsAg, офарблюються в парафінових зрізах альдегидфуксином і орсеином (реакція Шиката). Специфічність забарвлення орсеином була підтверджено паралельними дослідженнями HBsAg у кістковій тканині печінки методами иммунофлюоресценции та електронної мікроскопії. Клінічна картина. У низки хворих ХАГ вірусної етіології простежується безпосередній зв’язок з гострим на вірусний гепатит, але переважно випадків гостру фазу гепатиту й поява клінічних симптомів хронічного гепатиту поділяють 3−5 років і більше. Захворювання починається поступово, проявляється повторними епізодами нерезкой жовтяниці, збільшенням печінці та поруч неспецифічних симптомів. Надзвичайно характерний астеновегетативный синдром: слабкість, виражена стомлюваність, іноді настільки сильний, що хворі змушені здійснювати ліжку від 5 до 7 год вдень. Часто бувають скарги на погану працездатність, знервованість, пригнічений стан духу (іпохондрія). Характерно різке похудание (на 5−10 кг). Болі у сфері печінки — досить частий симптом захворювання, є підстави постійними, ниючими, іноді - дуже интенсивньши. Різко посилюються після фізичної навантаження. Болі, очевидно, пов’язані з вираженої запальної інфільтрацією в сполучної тканини (багатою нервами), в портальної, перипортальной зонах, особливо у капсулі печінки. У деяких хворих немає больового синдрому, але відзначається почуття тяжкості, переповнення у сфері правого підребер'я, яке залежить від їжі; чимало хворих скаржаться на неприємний смак продуктів харчування. Диспепсический синдром рідко сягає значної виразності, стала, болісна нудота, посилюється прийому їжі та якості ліків, супроводжує загострення захворювання в більшості хворих. Диспепсический синдром в хворих ХАГ можна пов’язати з порушенням дезінтоксикаційної функції печінці та сочетанным ушкодженням підшлункової залози. Синдром «малої» печіночної недостатності, виявляється сонливостью, вираженої кровоточивостью, жовтухою і асцитом, практикується в хворих на важкими некротизирующими формами ХАГ. Синдром холестаза можна спостерігати поруч із астеновегетативными розладами чи диспепсическим синдромом. Він виражається тимчасовим шкірним сверблячкою, підвищенням змісту білірубіну, холестерину, активності ЩФ, ГГТП в сироватці крові. У період загострення бувають такі внепеченочные прояви захворювання, як біль у суглобах і м’язах на підвищення температури до субфебрильних цифр, у своїй припухлості і деформацій суглобів немає. Хворі відзначають аменорею, зниження лібідо, гинекомастию. Внепеченочные знаки (судинні «зірочки», гіперемія долонь -«печіночні долоні») часто виявляються за цієї форми гепатиту. Їх поява збігаються з біохімічними і морфологічними ознаками активності процесу не є, як часто вважають, зазначенням на цироз печінки. Якщо клінічне поліпшення супроводжується помітним зменшенням чи зникненням судинних «зірочок», то гіперемія долонь залишається довго, часто до «біохімічної ремісії». Гепатомегалия виявляється в багатьох хворих ХАГ. У період вираженого загострення печінку виступає на 3 — 7 див з-під реберної дуги, помірковано щільна, край загострений, пальпация болюча. Ремісія супроводжується помітним зменшенням печінки: в багатьох хворих вона виступає на 2 — 3 див чи пальпируется на краю реберної дуги. Помірковане збільшення селезінки зустрічається часто, значне — рідко. Наступ ремісії супроводжується зменшенням селезінки. Активність ретикулоэндотелиальной тканини селезінки в хворих ХАГ може бути підвищено, тому для дослідження з технецием накопичення коллоида в селезінці частіше підвищено, але менше ступеня, аніж за цирозі печінки. «Безсимптомний» ХАГ у 25% хворих протікає латентно зі скаргами непереносимість жирною і смаженою їжі, алкоголю. Під час обстеження виявляється гепатомегалия, нормальний чи нерезко підвищений рівень білірубіну, підвищення активності аминотрансфераз в 3 — 5 раз. При гистологическом дослідженні можна знайти картина, характерна ХАГ помірної чи незначній мірі активності. Цироз печінки формується латентно, хоча розвивається рідше, аніж за інших варіантах течії. Функціональне стан печінки. Загострення ХАГ вірусної етіології характеризується гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, підвищенням показників тимоловой проби і активності аминотрансфераз. Активність АлАТ сироватки крові зазвичай більше, ніж АсАТ. У багатьох випадків підвищується зміст загального білка і білірубіну сироватки крові. У ремісії хронічного активного гепатиту показники гамма-глобулинов, функціональних спроб і активності ферментів рідко нормалізуються повністю, у більшості пацієнтів вони лише поліпшуються. Серологические показники. Діагностичне значення має тут виявлення маркерів гепатиту У в сироватці крові. Маркери вірусу гепатиту У в сироватці крові хворих хронічним активним гепатитом вірусної етіології: HBsAg позитивний здебільшого; анти-HBs негативні; анти-НВс позитивні зазвичай, у високих титрах, частина позитивний anti-HBcIgM; HBeAg позитивний чи негативний; ДНК-полимераза позитивна чи негативною; анти-НВе негативні чи позитивні. Наявність у сироватці крові HBeAg і/або анти-НВс класу Ig M, і навіть ДНКполимеразы свідчить про реплікації вірусу гепатиту У, виявлення антиНВе може вказувати на сприятливий прогноз захворювання. Наявність HBsAg у різних поєднаннях з анти-НВс класу Ig M і анти-НВе характеризує фазу інтеграції вірусу гепатиту У в геном гепатоцита. Особливості течії. ХАГ вірусної етіології може мати безупинно рецидуючий протягом чи протікати із чергуванням загостренні і отчетливых клінічних, котрий іноді біохімічних ремиссий. Постійно рецидуючий протягом вірусного ХАГ можна спостерігати протягом кілька років з дуже короткими світлими проміжками тривалістю до місяці. При ХАГ із чергуванням загостренні і ремиссий загострення зазвичай часті і тривалі. Клінічна ремісія настає через 3−6 міс, а поліпшення біохімічних показників — через 6−12 міс. У окремих випадках функціональні проби повністю нормалізуються під час ремісії, щоправда, на стислі терміни — зазвичай до 2 — 3 міс. В окремих пацієнтів протягом року буває кілька загостренні. Прогноз ХАГ залежить від стадії хвороби на момент встановлення діагнозу і гістологічних ознак активності процесу, передусім типу некрозів. Ch. Hazzi (1986) визначає сприятливий прогноз ХАГ передусім відсутністю ознак цирозу на момент спостереження, у своїй 5-летняя виживання відзначається у 80% хворих. За наявності ознак цирозу 5- літня виживання визначається лише у 50%. Можливість повного одужання мала. Стабілізація ХАГ діагностується по стійкою клінічної ремісії і поліпшення біохімічних показників щонайменше що протягом 1,5−2 років, тобто. при слабкої чи помірної активності процесу. Важливо підкреслити можливість спонтанних ремиссий у 10 — 25% хворих. За даними літератури, 30 — 50% всіх ХАГ переходить до цироз. В окремих хворих при стабілізації процесу з слабкої активністю захворювання набуває морфологічні риси хронічного персистирующего гепатиту. Багаторічне диспансерне спостереження показує, вже саме визначення варіантів цієї форми гепатиту (хронічний активний гепатит з загостреннями, сменяющимися отчетливыми ремісіями, чи непрерывнорецидивирующий) у виборі лікувальної тактики, але з визначає результат захворювання. Прогноз значною мірою залежить від того, наскільки рано розпочато лікування. Диспансеризація хворих у ранній стадії значно покращує прогноз. Результати диспансерного спостереження, які свідчать про стабілізації і триваючої активності процесу без ознак цирозу, спростовують думка про фатальною неминучості переходу цієї форми гепатиту в цироз печінки. Хронічний активний вірусний гепатит З як і, як та її гостра форма, протікає суттєво м’якший від і має як сприятливий прогноз, ніж гепатит У. Клінічна симптоматика неспецифична, аутоімунні прояви не відзначаються. Очевидно, значна толерантність імунної системи хворого до збудника обумовлює повільне, стерте протягом захворювання, незначні біохімічні зрушення за цієї форми хронічного гепатиту. Характерна схильність до тривалим ремиссиям з повної нормалізацією даних біохімічних досліджень, що зумовлює хибному висновку про видужанні. Після тривалу ремісію спостерігаються спонтанні підвищення активності аминотрансфераз, що вказують на яке започаткували загострення. За даними Ch. Hazzi (1986), перехід гепатиту в цироз практикується в 20 — 30% хворих, здебільшого є тенденція переходити в хронічний персистирующий гепатит. Хронічний автоімунний гепатит Цього варіанта ХАГ супроводжується значними імунними порушеннями. Клінічні варіанти подібного патологічного процесу описувалися під різними назвами: активний ювенільний цироз, липоидный гепатит, підгострий гепатит, автоімунний гепатит, плазмоклеточный гепатит, захворювання печінки в молоді жінок із гипергаммаглобулинемией, прогресуючий гипергаммаглобулинемический гепатит. Кожна з цих назв догматизирует будь-якої один ознака захворювання. Термін «автоімунний гепатит», наголосивши своєрідність патогенезу і клінічних проявів захворювання і найпоширеніший, обраний для позначення цього варіанту ХАГ, викликаного з найяскравішими позапечінковими проявів часто — з різко вираженої активністю процесу. Морфологічна характеристика. Це лимфомакрофагальные елементи, плазматические клітини, в меншої кількості сегментоядерные лейкоцити. Характерною рисою цієї форми гепатиту служить виявлення великого кількості плазматичних клітин у ранній стадії. У наших спостереженнях перехід у цироз не свідчив про неактивною стадії хвороби. Формування цирозу виявлено в хворих з незатухающей активністю процесу злокачественньм течією протягом першого і другого року хвороби. Клінічна картина. Частота хронічному аутоиммунною гепатиту невідома, коли більшість захворювань описано у Європі та, а нашої країні - в Європейській частині, але є повідомлення випадки виявлення HBsAg-негативного хронічного активного гепатиту з аутоімунними проявами таки в Індії. Серед хворих цієї формою гепатиту більшість становили дівчини та молодих жінок у віці 10 -30 років, рідше жінки в періоді менопаузи. Співвідношення жінок і чоловіків при аутоиммунном гепатиті 3:1, тоді як хронічний вірусний гепатит частіше практикується в чоловіків. У спостереженні По димовою С.Д. перебували 23 жінок із хронічним аутоиммунным гепатитом в віці 11 — 52 років та двоє чоловіків, віком 14 і 42 років, у своїй 10 хворих до початку захворювання були за 20 років. Початок аутоіммунного гепатиту. У частини хворих початкові симптоми не від таких при гострому вірусному гепатиті. Періоди слабкості, анорексії, виявлення темній сечі передували інтенсивної жовтяниці з підвищенням змісту білірубіну до 100−300 мкмоль/л (6 — 17%) і активності аминотрансфераз більш 200 од., що призводило до госпіталізації з діагнозом «гострий вірусний гепатит». Тільки в однієї хворий рівень білірубіну не перевищував 20,5 мкмоль/л (1,2 мг%) і почав захворювання розцінювалося як безжелтушная форма гострого вірусного гепатиту. Однак у протилежність гострого гепатиту хвороба прогресувала, і протягом найближчих 1−6 міс починали з’являтися симптоми ХАТ. Інший варіант початку аутоіммунного гепатиту характеризується внепеченочньми проявами, лихоманкою. Причому захворювання на протягом 1 -5 років помилково розцінюють як ВКВ, ревматизм, ревматоїдний поліартрит, міокардит та інших. То в одному з які спостерігалися хворих, 14-річного З., захворювання почалося з інтенсивних болів у колінних суглобах, пяточных кістках, а ще через 2 міс з’явилися геморрагічні висипання на гомілках. Тільки після півроку були виявлено иктеричность склер, збільшення печінці та селезінки. У другому спостереженні протягом 3 років в хворої на виявлялися субфебрилитет, тахікардія, збільшення ШОЕ до 50 мм/ч, які послугували підставою для помилкового діагнозу тиреотоксикоза та специфічної терапії. Клінічна картина була на пізніх стадіях аутоіммунного гепатиту різноманітна: повільно прогресуюча жовтуха, лихоманка, артралгии, миалгии, біль у животі, шкірний сверблячка і геморрагічні висипання, гепатомегалия. Окремі прояви цього симптомокомплекса досягають різної інтенсивності. Лихоманка часто поєдналася з артралгиями і бьыа в усіх можна побачити нами хворих, причому в більшості з них температура досягала фебрильных цифр. В окремих хворих підвищення від 37,5 до 39 З, сочетавшееся з збільшенням ШОЕ до 40 — 60 мм/ч, переважало у клінічній картині, і захворювання печінки спочатку не діагностувалося. Галопирующее протягом захворювання з лихоманкою і різко вираженої диспротеинемией змушувало проводити диференціальну діагностику з ретикулезом і на рак печінки. Артралгии — одне з частих і постійних внепеченочных проявів захворювання в хворих хронічним аутоиммунным гепатитом. Втягуються переважно великі суглоби верхніх і нижніх кінцівок, окремими випадках — суглоби хребта. З. Г. Апросина описала поліартрит в хворих хронічним активним гепатитом. Конфігурація суглобів змінювалася головним чином у результаті периартикулярного запалення і сухожильно-мышечного синдрому. Рецидивирующая пурпуру є найбільш частим поразкою шкіри. Вона характеризується геморрагическими экзантемами як різко окреслених точок чи плям, не зникаючих при надавливании. Пурпуру часто залишає після себе коричневато-бурую пігментацію. У окремих випадках бувають волчаночная еритема, вузлувата еритема, псоріаз, очагове склеродермію. В усіх хворих відзначалися ендокринні порушення: аменорея, вугри і шпальти розтяги на шкірі, гирсутизм. Жовтуха в хворих аутоиммунным гепатитом перемежована, помітно посилюється у періоди загострення. Часто видно судинні зірочки, гіперемія долонь, виражені по-різному. Печінка в багатьох хворих збільшена, болюча при пальпації, консистенція її помірковано щільна. Минуща спленомегалия тільки в деяких хворих, асцит спостерігається дуже рідко — у періоди різко вираженої активності процесу. Попри численні клінічні симптоми, хворі часто зберігають хороше загальне самопочуття на відміну хворих іншими формами хронічного гепатиту. ХАГ є системне захворювання із поразкою шкіри, серозних оболонок і розвитку внутрішніх органів; виявляються плеврит, міокардит, перикардит, виразковий коліт, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описані поразки щитовидної залози, вторинна аменорея, синдром Кушинга, діабет, генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемія, різні легеневі і неврологічні захворювання. Але ці процеси рідко переважають в клінічної картині, найсерйозніші їх, зокрема гломерулонефрит, частіше розвиваються в термінальній стадії хвороби. Печінкова енцефалопатія практикується в хворих люпоидным гепатитом лише у термінальній стадії, але в деяких хворих, особливо у періоди загострення, відзначаються епізоди оборотного «малої» недостатності печінки. Особливості течії. Більшість хворих аутоиммунным гепатитом спостерігається безупинне перебіг хвороби від перших симптомів до летального результату. Загострення захворювання виявляються жовтухою, анорексією, болями у животі, лихоманкою, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, іноді спленомегалией та інші симптомами. Функціональне стан печінки. В усіх хворих на періоди загострення люпоидного гепатиту виявлено підвищення змісту білірубіну, активності аминотрансфераз, і навіть порушення білкового обміну. Менш виражені зміни цих показників відзначалися також в більшості хворих на стадії ремісії. Зміст білірубіну в сироватці у можна побачити хворих не перевищувало 188 мкмоль/л (11 мг%) і найчастіше підвищувався до 85,5 мкмоль/л (5 мг%). Гипергаммаглобулинемия у періоди загострення сягає високих цифр (35 — 48,7%). У літературі широко обговорюється діагностичне значення підвищення змісту гамма-глобулинов для хронічного аутоіммунного гепатиту. Про великої значимості показника свідчить одна з назв цієї форми гепатиту -«прогресуючий гипергаммаглобулинемический гепатит». Справедливо обмежити значення цієї показника у зв’язку з тим, що інші захворювання печінки можуть супроводжуватися гипергаммаглобулинемией. Гипоальбуминемия (нижче 40%) зокрема у періоди вираженої активності процесу не свідчить формування цирозу. Активність аминотрансфераз підвищується значно більше, аніж за від інших формах хронічного гепатиту — в багатьох хворих стає більше норми о 7-й — 10 раз. В окремих хворих підвищення активності ферментів відповідає розвитку некрозів печінки, але чіткого паралелізму між вагою захворювання і активністю аминотрансфераз немає. Підвищення АЛТ зазвичай виражено більше, ніж ACT, тому коефіцієнт Де Ритиса менше одиниці. Зазначимо, що з загостренні захворювання характерно виражене відхилення показників тимоловой проби і різке уповільнення ретенции бромсульфалеина. Найяскравіше виражені зміни біохімічних показників спостерігаються в початку захворювання й у період загострення. В окремих хворих на періоди ремісії біохімічні показники незначно відхиляються від нормальних цифр. Серологические реакції і реакції, выявляющие тканинні антитіла, часто-густо бувають позитивними при ХАГ. До них належать LE-клеточный феномен, антинуклеарный чинник, реакції зв’язування комплементу. У можна побачити хворих на 50% випадків бували виявлено LE-клетки і антинуклеарный чинник у розведенні сироватки 1:32. В окремих хворих антинуклеарный чинник виявляється при негативною реакцію LE-клетки. Хронічному аутоиммунному гепатиту властива висока частота виявлення тканинних антитіл в гладкою мускулатуру, слизової оболонці шлунка, щитовидної залози, клітинах ниркових канальцев, паренхиме печінки. Досвід вивчення гладком’язових антитіл (О.Л. Насонов, Подымова С. Д., 1993) дозволив зробити висновок, що найчастіше вони виявляються при ХАГ: виявлення в високому титре (1:160, 1:320 і вьппе) патогномонично для люпоидного варіанта ХАГ. Важливо підкреслити відсутність при ВКВ, хронічному персистирующем гепатиті, алкогольних ураженнях печінки. Визначення гладком’язових антитіл має важливе значення для диференціальної діагностики ХАГ з тими захворюваннями. Прогноз. Спостереження показали, що з хронічному аутоиммунном гепатиті частота переходу процесу у цироз вище, а прогноз серйозніше, ніж в хворих хронічним на вірусний гепатит. Більш як третини можна побачити хворих формування цирозу проходило латентно і натомість стабілізації процесу. Летальність вьппе в хворих з гепатитоподобным початком, стійким холестазом, асцитом, епізодами печіночної коми, ні з некрозами в пунктатах печінки. Дані літератури слід, що найбільша летальність посідає ранній, найактивніший, період захворювання. Хворі, котрі пережили критичний період, мають значно найкращий прогноз. Діагностика різної форми ХАГ. Особливістю хронічного аутоіммунного гепатиту є переважно плазмоклеточный характер запальної інфільтрації в портальних трактах і внутридольковой строме, а при хронічному вірусному — лимфоидный. Функціональні проби печінці та зміна активності ферментів носять односпрямований характер, але за порівнянні ступеня відхилень визначається достовірна різниця їх значень. Порушення белковосинтетической, пігментного, экскреторнопоглотительной функції і підвищення активності аминотрансфераз значно сильніше виражені при хронічному аутоиммунном гепатиті. Істотні відмінності виявляються щодо імунологічних показників. При ХАГ вірусної етіології зміст Ig М і Ig G було нормальним у 20%, а Ig, А — у 40% хворих. При аутоиммунном гепатиті виявлено підвищення кількості імуноглобулінів в усіх хворих. Порівняльне вивчення змісту імуноглобулінів показало, така велика різниця статистично значущою (табл. 2). Слід сказати значне підвищення змісту Ig M при аутоиммунном гепатиті. Таблиця 2. Показали імунного статусу маркери вірусної реплікації у хворих аутоиммунным і вірусним хронічним активним гепатитом (активна стадія), М±т |Показник |ХАГ | | |вірусний |автоімунний | |Титр комплементу, ед.|35,15±5,15 |23,6±1,32 | |Ig А, г/л |5,09±б, 79 |8,48+2,39 | |Ig М, г/л |11,04±1,33 |23,86±6,71 | |Ig G, г/л |13,42±1,26 |19,47±2,36 | |Антитіла до гладкою |Рідко в низькому |Завжди в високому | |мускулатуру |титре |титре | |Антитіла до |І це |Теж | |специфічного | | | |печеночному | | | |липопротеину | | | |Співвідношення хелперной|Низкое з допомогою |Високе з допомогою | |і супрессорной |переважання |переважання | |активності |Т-супрессоров |Т-хелперов | |Дефект Т-супрессоров |Можливий при |Завжди | | |важких формах | | |Дефіцит супрессорной |До HBsAg, HBcAg |До специфічного | |активності | |печеночному | | | |липопротеину | |Імунодефіцит |Виражений |Помірний | |Маркери вірусної |Часто є |Завжди відсутні | |реплікації в | | | |сироватці крові й | | | |тканини печінки | | | |Частота генотипів |Менш постійна |Виражена | |HLA-B8 | | |.

Высокие титри антитіл до гладкою мускулатуру і специфічного печеночному липопротеину виявляються в усіх хворих хронічним аутоиммунным гепатитом до проведення лікування глюкокортикостероидньми гормонами. Саме це показники можуть бути достовірними діагностичними критеріями аутоіммунного гепатиту при морфологічній картині ХАГ. Висока частота виявлення антитіл до гладкою мускулатуру при аутоиммунном гепатиті та його відсутність при ВКВ мають важливе значення в розмежування, цих захворювань. Труднощі часто виникають у початковій стадії аутоіммунного гепатиту з яскравими системними проявами, і навіть за наявності в низки хворих ХАТ враження нирок. Клінічні даних про гломерулите в деяких хворих люпоидньш гепатитом з імунологічних позицій показали, що сироватка, яка містить антитіла до гладкою мускулатуру, реагує із цитоплазмою клітин ниркових гломерул, селезінки, тимусу, лімфатичних вузлів. Понад те, реакція цих антитіл з гломерулами нирки може викликати їх поразка. Це, очевидно, призводить до нирковим поразок в деяких хворих люпоидньш гепатитом. Діагноз хронічного активного вірусного гепатиту полягає в виявленні маркерів вірусної реплікації в сироватці крові й тканини печінці та результатах пункційної біопсії, дає уявлення форму гепатиту і гістологічних критеріях активності процесу. Антигенними маркерами гепатиту У в сироватці крові служать HBsAg, HBeAg, анти-НВс, анти-НВе, в тканини печінки — HBeAg. Характерними рисами гепатиту У, котрі відрізняють його від гепатиту З, є можливість розвиватися при В-гепатите дельта-суперинфекции. Саме дельта-инфицирование призводить до розвитку «невмотивованих» загостренні з вираженим цитолитическим і холестатическим синдромом і прискорює прогресування хвороби на той цироз печінки. Інша особливість, притаманна гепатиту У, — сероконверсия, тобто. зникнення HBeAg й поява антитіл щодо нього. Сероконверсия розвивається спонтанно чи після раптової скасування призначених терміном великих доз глюкокортикостероидов. Елімінація збудника иммунокомпетентными клітинами призводить до лизису уражених гепатоцитів і висловленому загострення захворювання ми інколи з розвитком печінкової коми. Найчастіше після сероконверсии настає тривала ремісія. Діагноз гепатиту З полягає в виявленні маркера (анти-HCV), і навіть на комплексі анамнестических, клинико-биохимических і гістологічних даних. У цьому важливе значення має виняток маркерів гепатиту У та інших біологічних чинників, викликають ХАТ. Лікування. Режим є найважливішим чинником якого, що дозволяє підтримувати компенсацію функції печінки. Необхідно своєчасне виняток гепатотоксических шкідливостей: контакти з гепатотропными отрутами на виробництві, відсутність гігієнічних навичок, вживання алкоголю, незбалансоване харчування. Хворим ХАГ поза періодів загострення на стадії компенсації слід рекомендувати полегшений режим. Забороняється роботу з фізичним і нервової перевантаженням. Опівдні показаний короткочасний відпочинок. При загостренні процесу постільного режиму створює сприятливіші умови для функції печінки внаслідок збільшення печінкового кровотоку в горизонтальному становищі хворого й усунення фізичних і психічних напруг. Необхідно зняти лікарську обтяженість, не показані ліки, повільно обезвреживающиеся печінкою, — транквілізатори, седативні кошти, анальгетики, сильнодіючі проносні при запорі, протипоказані фізіотерапевтичні процедури галузь печінки, бальнеотерапія. У період загострення хвороби хірургічні операції, щеплення можна тільки по життєвим показанням. Дієта. У Росії її для хворих на хронічний гепатит прийнята дієта № 5 по схемою М. И. Певзнера. Вона енергетично повноцінна, але обмеженням экстрактивных і багатих холестерином речовин (жирні сорти м’яса й, гострі закуски, смажені страви, солоні, копчені продукти). Кількість рослинної клітковини кілька збільшено. Добовий раціон містить білків 100 — 200 р, жирів 80 р, вуглеводів 450 — 600 р, що становить 3000 — 3500 Ккал. При загостренні процесу, і навіть при супутніх захворюваннях желуд очнокишкового тракту призначають дієту № 5 а, механічно і хімічно щадну. Овочі і зелень дають на протертому вигляді, м’ясо — як фрикаделей, кнелей, парових котлет. Грубу рослинну клітковину (житнього хліб, капуста) і закуски виключають. Кількість жирів обмежена до70 р, зокрема рослинних 15 — 20 р. Важливо враховувати кількість жиру. Наприклад, вершкове олію в хворих захворюваннями печінки ніяких неприємних явищ бракує. Свиняче, бараняче і гусяче сало забороняється. Красива їжа рефлекторно може викликати інтенсивне скорочення мускулатури жовчних колій та болю, тому хворі повинні не до 3,6 -5 разів у день. Доцільно застосування лікувальні чинники, вкладених у нормалізацію гідролізу і всмоктування, усунення дисбактеріозу кишечника (Григор'єв П.Я., Яковенко Э. П., 1990). Дезінтоксикаційна терапія включає внутрішньовенне крапельне запровадження гемодезу (200 — 400 мл № 3 — 8); всерединулактулозу по 30 — 60 мл 1 — 2 десь у день. Лікарська терапія в хронічного активного вірусного гепатиту. У лікуванні хронічного активного гепатиту вірусної етіології обгрунтовано застосування дві групи препаратів: иммуностимуляторов і противірусних. Імуностимулятори. Група препаратів, до яких входять чинник перенесення, вакцина BCG, препарати тимусу, левамизол, продигиозан, лазерні промені, нуклеинат натрію та інших. Посилкою до застосування иммуностимуляторов стало припущення F.Y. Dupley і співавт. (1972) про дефекті імунної системи у відповідь вірус гепатиту У, унаслідок чого порушується його елімінація. У основі їхньої застосування лежать два механізму медикаментозного впливу — посилення клітинної иммунореактивности й відповідне зниження реплікації вірусу. Обязательньм передумовою елімінації вірусу є зруйнування гепатоцитів, містять вірус гепатиту У, клітинами лімфоїдної системи. Саме цим пояснюється розвиток синдрому цитолиза і натомість лікування иммуностимуляторами. Більшість дослідників вважає, що синдром цитолиза, наблюдаемьш в початку прийому левамизола, змінюється нормалізацією активності аминотрансфераз, поліпшенням стану хворих, і зниженням реплікації вірусу в ряді хворих. Це виявляється зникненням HBeAg з сироватки крові, зниженням рівня ДНК-полимеразной активності, і навіть зменшенням кількості гепатоцитів, містять HBsAg і HBeAg. Однак у деяких випадках, попри певний імуностимулюючий ефект, вірус залишається в організмі. Левамизол (декаріс) має найбільше використання у клінічної практиці. Препарат є неспецифічний иммуностимулятором, який покращує функціональне стан Т-клеток імунітету і макрофагів, знижує репликацию вірусу, у своїй викликає прискорення лізису деяких уражених гепатоцитів. Вивчення імунних механізмів дії цьому антигельминтного препарату почалося з повідомлення французького дослідника G. Renoux (1971) про підвищенні захисних властивостей бактеріальної вакцини під впливом. Левамизол стимулює все субпопуляции Т-лімфоцитів, передусім Тсупрессоры, нормалізує взаємодія Ті В-лимфоцитов, сприяє зменшенню дисбалансу Т-хелперов і Т-супрессоров. О.С. Логінов і співавт. (1983) відзначили зниження біохімічної, імунологічної активності процесу під впливом декариса, але істотно на персистирование HBsAg не виявили. Застосування левамизола при ХАГ може сприяти розвитку важких форм поразки печінки до фульминантного гепатиту (Thomas М.С. et al., 1979), у зв’язку з цим призначення иммуностимуляторов вимагає суворих показань. Слід вважати, що наявність важкої печеночно-клеточной недостатності є протипоказанням до призначенню левамизола. З огляду на дані літератури та власний досвід, сформульовані такі показання (критерії) призначення левамизола: клінічнівідсутність ознак важкого течії захворювання; біохімічні - рівень білірубіну нижче 100 мкм/л, активність АлАТ вбирається у норму вп’ятеро; імунологічні - імунодефіцит у системі клітинного імунітету, порушення иммунорегуляции (дефіцит супрессорной активності), наявність маркерів вірусу гепатиту У фази реплікації в сироватці крові чи тканини печінки. Використовують різні схем лікування левамизолом: 1) по 150 — 100 мг/сут 3 дні, у неделею; 2) по 150 — 100 мг/сут через день; всього призначають 7−10 доз. Підтримують дози становлять 100 — 50 мг на тиждень. Тривалість курсу від 1 міс до 1 роки й більше. Щоб запобігти вираженого синдрому цитолиза в деяких хворих декаріс застосовується у поєднані із невеликими дозами преднізолону. Прийом левамизола може супроводжуватися розвитком наступних ускладнень: 1) алергічні; 2) неврологічні реакції; 3) зміни із боку шлунково-кишкового тракту; 4) гематологічні - агранулоцитоз (частіше у жінок із HLA-B27), нейтропения, тромбоцитемия. Препарати тимусу (тімалін, тимозин, Т-активин) мають самі показання, як і левамизол. Використання препаратів тимусу при лікуванні хронічних активних захворювань печінки веде до поліпшення клинико-биохимических показників в хворих, що з, очевидно, иммунорегулирующим ефектом цих препаратів: підйомом кількості Т-лімфоцитів, поліпшенням функції макрофагів, зниженням цитопатического дії лімфоцитів, підвищенням супрессорной активності клітин. Ймовірно, що ці препарати займуть істотне місце у лікуванні активних захворювань печінки. D-пеницилламин. Відзначений позитивний ефект якщо лікуванні Dпеницилламином хронічних активних захворювань печінки, що проявлялися у поліпшенні загального самопочуття, нормалізації функціональних показників, зняття ознак активності патологічного процесу при гистологическом дослідженні. Важливо підкреслити, що Dпеницилламин ефективним у випадках раннього фиброза, дію препарату на зрілу сполучну тканину при цирозі малоефективно. При ХАГ вірусної етіології D-пеницилламин надає коллагенингибирующее і иммунорегулирующее дію. Вплив препарату на систему иммунорегуляции залежить від зростання кількості Т-супрессоров і зниженні співвідношення Т-хелпер/Т-супрессоры, ингибиции аутоиммунньк реакцій, як і сприяє зниження активності патологічного процесу. Показаннями до призначенню є наявність молодого колагену у кістковій тканині печінки, аутоімунні реакцію тлі дисбалансу иммунорегуляторных клітин. Доза препарату 600 — 900 мг/сут. Тривалість лікування 1−6 міс. Противірусні препарати. При ХАГ вірусної етіології триває вивчення лікувального ефекту низки противірусних препаратів, придушуючих репликацию вірусних частинок: інтерферону, аденина-арабинозида та її деривата — арабинозида монофосфата, ацикловира, видарабина. Інтерферон — препарат, у якого широким діапазоном дії, надає вплив як на репликацию вірусу, а й у клітини імунної системи. Поруч із ингибирующим ефектом людського лейкоцитарного інтерферону на репродукцію вірусу (Kondo M. et al., 1980) зазначено його що регулює впливом геть Т-лімфоцити, NK-клетки, спонтанно лизирующие інфіковані вірусом клітини (Раре G.R. et al., 1980). Ефективність терапії визначається її своєчасністю; рано розпочате лікування сприяє повної елімінації вірусу. У багатьох досліджень відзначається нестійкий противірусний ефект інтерферону, тому доцільна його комбінація з иммуностимулирующими препаратами (Cianciara I. et al., 1984). Успішні результати отримано під час лікування ін'єкціями лимфобластного альфа-интерферона як хронічного активного гепатиту У, а й З. Бета-интерферон здатний придушувати репликацию як вірусів У і З, а й дельта-инфекцию, хоча ефективність ліків у відношенні HDV явно невелика. Аденин-арабинозид та її розчинна форма для внутримышечных ін'єкцій аденин-арабинозид-5-монофосфат, як і інтерферон, мають нестійким противовирусным ефектом. Під час лікування відзначається зниження рівня ДНК вірусу гепатиту У і ДНК-полимеразной активності, рідше зниження HBsAg, сероконверсия HBeAg, однак після скасування препаратів знову з’являються маркери вірусної реплікації. Противовирусная терапія ефективна тільки в хворих на високий рівень репродукції вірусу. Лікування аденінарабинозидом і аденинарабинозид-5 «-монофосфатом може ускладнюватися розвитком миалгий, полинейропатий, порушенням функції желудочнокишкового тракту, тромбоцитопенией. Иммунодепрессивные препарати. Найбільш спірним питанням, у лікуванні ХАГ вірусної етіології є використання глюкокортикостероидных гормонів. Прибічники призначення преднізолону походять від позитивного впливу імунодепресантів на иммунопатологические реакції, що у патогенезі захворювання. По-перше, зменшується продукція лимфоцитами чинників, що пригнічують міграцію лейкоцитів у відповідь печеночно-специфический липопротеин і HBsAg. Прийом преднізолону призводить до зниження активності К-клеток, мають чимале значення в патогенезі захворювання. Є повідомлення про зниження реплікації вірусу гепатиту У під впливом преднізолону. Зниження рівня HBeAg і ДНК-полимеразной активності у сироватці крові й зникнення HBeAg з тканини печінки супроводжується поліпшенням гістологічних показників (Davis G.L. et al., 1981; Kumada H., 1982; Miyakawa H. et al., 1983). Найбільша ефективність иммунодепрессивной терапії відзначено в хворих з наявністю антитіл до НВе (анти-НВе-позитивных). У значному числі досліджень відзначається негативний ефект терапії иммунодепрессивньши препаратами в хворих ХАГ: виявлено посилення реплікації вірусу гепатиту У, несприятливе перебіг хвороби, відсутність поліпшення при морфологічному дослідженні пунктатов печінки. Слід звернути увага фахівців і попри те, що глюкокортикоидные гормони придушують функцію макрофагів, що затримує елімінацію вірусу з організму. З огляду на цілком обгрунтовану небезпека затримки персистирования вірусу гепатиту У під впливом терапії преднизолоном, вважається, що можна різко обмежити показання до призначенню імунодепресантів У цих хворих. Показанням до призначенню преднізолону служить лише важке клінічне перебіг хвороби з різкими змінами функціональних спроб і активності ферментів, виявленням при гистологическом дослідженні мостовидных чи мультилобулярных некрозів гепатоцитів. М. С. Асфандиярова (1988) відзначила индуцирующий ефект на супрессорные клітини середніх доз преднізолону в хворих хронічним вирусньм гепатитом з високим рівнем активності. Ці дані дозволяють пояснити зниження активності патологічного процесу придушенням иммунопатологических реакцій. Доза преднізолону 20 — 30 мг/сут. Відсутність явного ефекту протягом 3 — 4 нед від використання середніх доз преднізолону служить показанням до поступового зниження дози і наступного скасування препарату. При поліпшення стану хворого лікування можна продовжити від 6 міс до 2 років. За помірної й малої активності патологічного процесу, сопровождающейся значним імунодефіцитом на підвищення супрессорной функції, призначення преднізолону, делагила, азатиоприна не показано, оскільки це призводить до подальшому поглибленню дефекту иммунорегуляции і, отже, потенцированию активації вірусу і до активності патологічного процесу. Протипоказано призначення преднізолону і за ХАГ, викликану вірусом З. Хворим хронічним на вірусний гепатит показано періодичне призначення препаратів, що підвищують неспецифічну імунну резистентність організму (вітамінотерапія, нуклеинат натрію, комплевит, флакозид), дають виражений тонізуючий ефект. Нині переглянуте ставлення до призначенню гепатопротективных коштів (ессенціале, легальний, карсил, айка-фосфат, катерген) при хронічних вірусних гепатитах. Ці препарати не знижують запальну активність, ще, можуть призвести до посилення чи появі внутрипеченочного холестаза, тому їх застосування при ХАГ не показано. Диспансеризація хворих лежить в основі лікування даної форми. Лікарські огляди проводяться регулярно, не рідше 1 десь у півроку, з визначенням показників найбільш інформативних біохімічних проб печінки. Поява слабкості, зниження працездатності навіть за відсутності суттєвих змін у біохімічних аналізах крові є показанням для госпіталізації й видачі листка непрацездатності. Хворі з высокоактивной формою ХАГ вірусної етіології сутнісно є інвалідами Ш групи. Необхідно працевлаштування з наданням роботи, не що з важкими фізичними навантаженнями, частими і тривалими відрядженнями, водінням транспорту. Бажано надання роботи з укороченим робочим днем. Лікування хронічного аутоіммунного гепатиту. Багаторічний клінічний досвід використання глюкокортикостероидов (ДК) і призначає нові даних про патогенезі захворювання дозволяють вважати їх препаратами вибору лікування хронічного активного аутоіммунного гепатиту. Одне з основних препаратів глюкокортикоидных гормонівпреднізолон — має широкий спектр дії, надаючи впливом геть усе види обміну речовин; він робить яскраво виражений протизапальний ефект. Зниження активності патологічного процесу під впливом преднізолону зумовлено як його прямим иммунодепрессивным дією на К-клетки. Вирішальне значення має тут, очевидно, индуцирующее вплив препарату на супрессорную активність Т-лімфоцитів, що сприяє ингибиции реакцій імунітету. До. Nouri і співавт. (1982), додаючи in vitro преднізолон, відзначили відновлення функції Т-супрессоров в хворих аутоиммунным ХАГ і відсутність цього ефекту при вірусних ураженнях. Иммунорегулирующее вплив преднізолону проявляється щодо призначення високої дози препарату. I.R. Wands (1975), L.W.M. Lee і співавт. (1975) виявили зниження частоти і інтенсивності иммунопатологических реакцій, спрямовані проти власних антигенів тканини печінки під час лікування преднизолоном. Встановлено зниження частоти і рівня сенсибілізацію лімфоцитів до специфічного печеночному липопротеину, зменшення титру антитіл до специфічного печеночному липопротеину та підвищення рівня Ig G. Азатиоприн. Зареєстровані два впливу азатиоприна на імунна відповідь: придушення активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клітин та елімінація специфічних запальних клітин. Відзначено вплив азатиоприна на первинний і вторинний імунна відповідь у експериментальних тварин і людини. Азатиоприн викликає зниження кількості Улімфоцитів, рівня Ig G і Т-лімфоцитів, які мають хелперной активністю. Недостатній ефект лікування азатиоприном пов’язують із порушенням активації азатиоприна чи прискоренням його руйнації при захворюваннях печінки. Преднізолон може призвести до активації азатиоприна; азатиоприн в дозі 100 мг може бути зовсім неефективним, проте якщо його призначати разом із преднизолоном, то навіть у дозі 50 мг він надає терапевтичний ефект. Нині воліють комбіноване запровадження азатиоприна з преднизолоном при ХАТ. Можна сформулювати такі показання (критерії) призначення иммунодепрессивной терапії: клінічні - важке перебіг хвороби з яскраво вираженими симптомами (жовтуха, системні прояви, прекома, кулі); біохімічні - збільшення змісту гамма-глобулинов вище 30 — 40%, підвищення активності аминотрансфераз більш ніж 5 раз, підвищення показників тимоловой проби більш ніж 3 разу; імунологічні - підвищення змісту Ig G вище 2000 мг/100 мл, високі титри антитіл до SMA, порушення иммунорегуляции (підвищена хелперная активність, дефект супрессорной активності); морфологічнінаявність східчастих, мостовидных чи мультиформных некрозів. Використовують жодну з двох схем. Схема 1. Висока початкова добова доза преднізолону, складова 30 — 40 мг (рідко 50 мг) при аутоиммунном гепатиті. Тривалість лікування 4 -10 нед з наступним зниженням до підтримує дози 20−10 мг. Дозу препарату зменшують повільно під медичним наглядом біохімічних показників активності на 2,5 мг преднізолону кожні 1−2 нед до підтримує дози, яку хворий приймає до повної клинико-лабораторной і гистологической ремісії. Якщо за спробі зниження дози з’являються ознаки рецидиву захворювання, дозу знову збільшують. Терапія підтримують дозами ДК мусить бути тривалоївід 6 міс до 2 років, а й у низки хворих аутоиммунным гепатитом — до запланованих 4 років, або протягом усієї життя. При досягненні підтримує дози преднізолону доцільна, на думку О.С. Логінова, Ю. Е. Блоку (1987), альтернирующая терапія, тобто. прийом препарату через день була в подвійний дозі, що запобігає розвиток недостатності функції надниркових залоз. Коли Піночета призначили інших ДК можна скористатися наступним еквівалентом: 5 мг преднізолону (1 таблетка) = 4 мг триамсинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки). При виборі дози ДК доцільно враховувати зміст альбуміну сироватки. Давно помічено тісний зв’язок між частотою побічні ефекти ДК і низькому рівні сироваткового білка. При змісті альбуміну менш 25 г/л побічні ефекти розвиваються вдвічі частіше щодо призначення тієї ж дози препарату. Це пояснюється лише тим, які зазвичай більш 55% гормону у крові пов’язані з альбуміном. При гипоальбуминемии його більшість залишається вільної. Побічні ефекти ДК добре висвітлені у літературі. У міру збільшення дози препарату і тривалості лікування зростає ризик розвитку изъязвлений травлення, кортикостероидного діабету, остеопорозу, синдрому Кушинга, зниженою опірності інфекцій. При швидкому зниженні добової дози ДК, особливо наприкінці тривалих курсів, можливий розвиток «синдрому скасування». Припускають, що «синдром скасування» пов’язаний із розвитком недостатності функції кори надниркових залоз і порушенням аутоімунних реакцій. За спостереженнями Комарова Ф. И. і сотр. (1995), важливе значення попередження «синдрому скасування», як та інших побічних дій ДК, має їх комбінація з азатиоприном чи делагилом, дозволяє себе використовувати менші дози ДК. Абсолютні протипоказання до застосування ДК при хронічному аутоиммунном гепатиті відсутні. Относительньми протипоказаннями є важкі форми ниркової недостатності, очагове інфекція, цукровий діабет, виразка шлунку, декомпенсированная гіпертонія, виражене варикозне розширення вен шлунка та стравоходу, остеопороз, спонтанний бактеріальний перитоніт. Схема 2. Преднізолон можна призначати разом із азатиоприном від початку лікування або за зменшенні дози преднізолону для запобігання побічні ефекти стероїдів. Преднізолон призначають на початку курсу в дозі 15- 25 мг/сут, азатиоприн — в дозі 50 — 100 мг/сут. Підтримує доза азатиоприна становить 50 мг, преднізолону — 10 мг. Тривалість лікування така сама, як із застосуванні одного преднізолону. Обидві схем лікування однаково ефективні, проте частота ускладнень під час сукупний застосуванні преднізолону і азатиоприна вчетверо менше, аніж за застосуванні лише преднізолону. За такої поєднанні косметичні дефекти розвиваються в багатьох хворих до 2-летнему терміну лікування. Більше важкі ускладнення розвиваються в $ 20 — 50% випадків через п’ять років з початку терапії. Слід пам’ятати про угнетающем вплив азатиоприна на мозок. Частота цитопении становить 11% прийому звичайних терапевтичних доз. Однак у на відміну від циклофосфамида і метотрексата, азатиоприн будь-коли викликає генералізованої депресії костномозгового кровотворення. На початку лікування часто зменшується кількість лейкоцитів, особливо нейтрофилов. При зниженні числа лейкоцитів до 4×10⁹ — ЗхЮ^/л дозу зменшують, а при 3×10^ - 2×10⁹/!! препарат скасовують. З іншого боку, під час лікування азатиоприном можуть розвиватися такі побічні ефекти, як шкірні висипу, шлунково-кишкові розлади, активізація осередкової інфекції, поразки печінки. Гепатотоксическое дію проявляється минущої нудотою, втратою апетиту, невеликим підвищенням змісту білірубіну. Однак, порівняно з іншими иммунодепрессантами гепатотоксический ефект азатиоприна виражений значно слабше. Поєднання азатиоприна з преднизолоном зменшує токсичний ефект азатиоприна. Відзначено, що тривалий застосування імунодепресантів може призвести до виникненню злоякісних новоутворень, переважно лимфопролиферативного типу. Онкогенное дію імунодепресантів, в частковості азатиоприна, продемонстровано ряд експериментальних моделей. То в мишей, лікувалися азатиоприном, лімфоми виявляли в 80% випадків, а й у нелеченых — дуже рідко. При захворюваннях печінки ускладнення не описані. Проте потенційна можливість розвиватися пухлин на цей час збільшується у зв’язку з тривалістю лікування та профілактики ширшим застосуванням імунодепресантів. Клінічне поліпшення розвивається в більшості хворих на перші тижня лікування, біохімічна ремісія — у ¾ хворих до кінця 1-го року. Гистологическая ремісія на той неактивний ХАГ чи хронічний персистирующий гепатит розвивається й виявляється у 2/3 хворих через 2 року. Спостереження за выздоровевшими хворими, котрі перенесли хронічний автоімунний гепатит, показали, що склалися гарні результати біопсії годі й чекати, а то й знизилися або нормалізувалися показники активності аминотрансфераз. У половини хворих, реагировавших лікуватися, рецидив розвивається у протягом 6 міс після припинення терапії. Цироз печінки виявляється у випадках, коли за лікуванні не досягнуто повна ремісія, інколи ж навіть по успішного лікування, що супроводжується клиниколабораторної ремісією. Терапія азатиоприном разом із преднизолоном найбільш перспективна вранці терміни захворювання. Невдачі під час лікування хронічного аутоіммунного HBsAg-негативного гепатиту розвиваються у 20% хворих; у 15 — 20% настає поліпшення без розвитку повної ремісії, і потребують підтримуючій терапії. Відсутність ефекту при застосуванні ДК можна пояснити недостатніми дозами препарату. Важливо, що держава про несприятливому ефект повідомляють саме дослідники, використовували 10 — 20 мг преднізолону. Делагил (хлорохин, хингамин, резохин, арален) має вираженим неспецифічний протизапальною дією. Він гальмує синтез нуклеїнових кислот, активність деяких ферментів, імунологічні процеси. Саме це стало основою застосування делагила при гострому і хронічному вірусному гепатиті. Делагил призначають при нерезко вираженої активності хронічного аутоіммунного гепатиту. Добову дозу делагила 0,25 — 0,5 р поєднують з десятьма — 15 мг преднізолону. Після цього дозу преднізолону зменшують до 5 мг, а потім призначають лише делагил. Тривалість курсу від 1,5 до 6 міс, а й у деяких хворих — до $ 1,5 -2 років. Сукупна терапія преднизолоном і делагилом, за наявними спостереженням, набагато краще впливає біохімічні показники, ніж лікування лише преднизолоном. Оцінюючи віддалених результатів лікування виявилося, що процес значно частіше стабілізується в хворих, одержують сочетанную терапію. Делагил дозволяє вживати менші дози преднізолону. Прийом делагила всередину у дозах хворі зазвичай добре переносять. У літературі описані такі побічні ефекти за тривалого застосування делагила: дерматит, запаморочення, біль голови, нудота, іноді блювота, галасу вухах, порушення акомодації, зниження гостроти зору, лейкопенія. Зазвичай це явища проходять самостійно при зменшенні дози чи скасування препарату. Сукупна терапія преднизолоном і делагилом в дозі 0,25 — 0,5 р погіршення функції печінки не викликала. Диспансеризація. Хворі хронічним аутоиммунным гепатитом підлягають диспансерному спостереженню, який передбачає контролю над правильним режимом обмеженням фізичних і емоційних навантажень, працевлаштування з урахуванням клінічної форми захворювання й правничого характеру виробничої діяльності. Більшість хворих хронічним аутоиммунным гепатитом на стадії ремісії зберігають обмежену працездатність, можуть продовжувати роботу. Медикаментозна терапія включає підтримують курси імунодепресивних препаратів як при вираженої, а й за помірної і нерезкой ступеня активності процесу. Курси лікування вітамінами групи У, липамидом призначають 2−3 разу ніяк. Контрольні огляди і лабораторне обстеження проводять кожні 3−4 міс, а при продовженні иммунодепрессивной терапії - 1 — 2 рази на місяць. Поява ознак рецидиву (жовтуха, системні прояви, підвищення активності аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия) свідчить про необхідність поновлення терапії по приведенньм вище схемами за умов стаціонару. Проблема вагітності та пологів в хворих хронічним аутоиммунным гепатитом не вирішується однозначно. Є повідомлення, що вагітність й пологів погіршують протягом аутоіммунного хронічного гепатиту, а иммунодепрессивная терапія істотно впливає долю плоду. Більше виправданою і прийнятною представляється думка О.С. Логінова і Ю. Е. Блоку (1987), вважають, що вагітність в хворих хронічним аутоиммунным гепатитом можна припустити тільки після досягнення стійкою ремісії за відсутності клінічно виражених ознак портальної гіпертензії. ХРОНІЧНИЙ ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ ГЕПАТИТ У Міжнародній класифікації хвороб печінки хронічний персистирующий гепатит характеризується як неспецифічне морфологічне поразка печінки, має сприятливий прогноз. Зазначається, що хронічний персистирующий гепатит може бути неактивную фазу активнішого захворювань печінки. Этиологическими чинниками є віруси гепатиту У або з. Причиною хронічного персистирующего гепатиту може бути алкоголь, екзогенних токсинів, медикаментів. Характерних клінічних і функціональних критеріїв немає, лише комплексне дослідження дозволяє запідозрити у хворому хронічний персистирующий гепатит. Морфологічним критерієм захворювання є запальна круглоклеточная інфільтрація портальних трактів без східчастих некрозів в прикордонної платівці. Морфологічна характеристика. При гистологическом дослідженні печінки відзначається помірна чи невеличка інфільтрація портальних полів. Клітинні елементи інфільтрату вміщено у вигляді осередків, не поширених попри всі портальное полі. Деякі портальні поля взагалі вільні інфільтратів. Клітинний склад інфільтратів той самий, як із ХАГ: переважають гистиоцитарные і лимфоидные елементи, у невеликому кількості видно плазматические клітини, і сегментоядерные нейтрофіли. Спостерігаються деяке потовщення і склероз портальних трактів, появу у них тяжей фібробластів і фиброцитов, помірковане розростання хибних жовчних ходів. Під час синусоидов іноді зустрічаються сегментоядерные нейтрофіли, моноцити, коллагеновые волокна. У деяких ділянках помітні многоочаговые пролифераты зірчастих ретикулоэндотелиоцитов. Усередині часточок між печіночними балками в ряді хворих розташовуються товсті коллагеновые волокна, і навіть неширокі фіброзні прошарку з тяжами фібробластів і дрібними судинами, невеликі ділянки склерозу. У окремих місцях замість синусоидов видно кровоносні капіляри звичайного типу, у тому стінках помітні тонкі коллагеновые волокна. Дистрофічні зміни гепатоцитів виражені помірковано. Невеликий набухання печінкових клітин із появою у тому цитоплазмі дрібної зернистості (зерниста дистрофія) виявлено в третини пунктатов. Ядра різні по величині (від порівняно невеликих до дуже великих). Великі ядра іноді вакуолизированы, вакуолі містять глікоген. Поруч із зустрічаються клітини з ознаками кариолиза і групи клітин із пикнотичными ядрами. Докази гепатиту У ті самі, що й за хронічному агресивному гепатиті. При алкогольної етіології гепатиту жирова дистрофія печінкових клітин можна знайти у багатьох спостереженнях. Найчастіше вона очагове, найчастіше ожиріння захоплює центр часточок, переважають дрібні й середні крапельки жиру. У деяких пунктатах відзначається нерезкий холестаз: скупчення в гепатоцитах желтоватьк гранул жовчного пігменту, окремими капілярах жовчні тромби (дистрофія і слущивание епітелію жовчних ходів). Ознаки регенерації виявлено о пів пунктатов: зустрічаються гепатоцити з великими ядрами і ядрышками, часто видно двуядерные клітини. Варіанти гістологічних змін. Поруч із класичним гистологическим варіантом хронічного персистирующего гепатиту -«портальним гепатитом» деякі дослідники виділяють що й «хронічний септальный гепатит». Він супроводжується значним розширенням і фиброзированием портальних полів, часто із заснуванням фіброзних септ і осередкової деструкцією прикордонної платівки, поодинокими мелкоочаговыми некрозами у сфері окремих портальних полів й у печінкових часточках, осередкової пролиферацией зірчастих ретикулоэндотелиоцитов (Volmer I. et al., 1979). Клінічна картина. Симптоматика персистирующей форми хронічного гепатиту набагато менше яскрава, ніж ХАГ, тому в багатьох пацієнтів захворювання діагностується багато років після появи перших симптомів. Характерні значна частота і інтенсивність больового синдрому У цих хворих, створює відоме протиріччя між дуже скудньми объективньми даними і субъективньши відчуттями. Основна роль виникненні больового синдрому і диспепсических розладів належить порушення моторної функції жовчного міхура й шлунково-кишкового тракту. Характерні погана перенесення алкоголю, вегетативна лабільність чи неврастенічній синдром. Печінка незначно збільшена у 86% хворих, уразлива при пальпації. У 14% хворих хронічним персистирующим гепатитом печінку пальпировалась на краю реберної дуги; перкуторно розміри її було збільшено. Збільшення селезінки вьывлено у 9% пацієнтів. Внепеченочные знаки — судинні «зірочки» і «печінкові долоні» не виявлялися. Серед які спостерігалися (Подымова С.Д.) хворих жовтуха відзначено у 9%, иктеричность склер — у 21%. Усі пацієнти протягом кількох років вважалися хворими доброякісної гипербилирубинемией. Такий діагноз був грунтується насамперед переважання непрямий фракції білірубіну в сироватці крові при неизмененных функціональних пробах печінки. Підвищення змісту білірубіну було стійким і зберігалося багато років. Правильна діагностика виявилася можливою лише після пункційної біопсії. Гипербилирубинемия у таких спостереженнях може розглядатися як неспецифічний синдром; можна, формування персистирующего гепатиту призвело до ізольованому порушення зв’язування і экскреции білірубіну. Особливості течії. Перебіг хронічного персистирующего гепатиту доброякісне, захворювання не прогресує багато років жив. Персистирующей формі, як і ХАГ, властиві періоди загостренні і ремиссий. У періоди ремиссий клінічні симптоми часто відсутні чи виражені нерезко. З іншого боку, в хворих персистирующим гепатитом загострення бувають значно рідше і набагато коротше, аніж за ХАГ. У половини хворих, які спостерігалися диспансерно, повторні загострення пов’язані з активацією інфекції в жовчних шляхах, за іншими випадках — з на захворювання і інтоксикацією хімічними речовинами. Функціональне стан печінки. Функціональні проби в хворих хронічним персистирующим гепатитом змінюються незначно. Найчастіше на стадії загострення порушуються пігментна і белковообразовательная функції печінки. Гипербилирубинемия досягала максимальних значень — 61,05 мкмоль/л (3,57 мг%), в 1/3 випадків зазначалося підвищення змісту непрямого білірубіну без ознак гемолізу. Гиперпротеинемия була незначною: тільки в 25% пацієнтів зміст загального білка перевищувало 90%. Для загострення персистирующего гепатиту характерна легка диспротеинемия: незначне зниження вмісту альбумінів і нерезкое підвищення гамма-глобулинов, показників тимоловой проби. Аминотрансферазная активність виявилася підвищеної менш як у 1/3 хворих на стадії загострення. Підвищення ACT була більш значним, ніж АлАТ, коефіцієнт Де Ритиса — більше одиниці. Активність ЩФ навіть у стадії загострення залишалася не більше нормальних цифр. Найбільш чутлива функціональна проба — бромсульфалеиноваявідхилялася від норми тільки в 47% досліджуваних хворих. Отримані відхилення показників білірубіну, загального білка, альбумінів, гамма-глобулинов, тимоловой проби, активності аминотрансфераз на стадії загострення хронічного персистирующего гепатиту статистично достовірно відрізнялися від самих на стадії ремісії і тому можна використовувати для судження про активності процесу. Маркери вірусу гепатиту У виявляються в 50 — 70% хворих хронічним персистирующим гепатитом. У сироватці крові найчастіше виявляються антиHBs, анти-НВс та низці випадків анти-НВе у невеликих концентраціях. Ці маркери можуть розцінюватися як сліди перенесеної інфекції і свідчить про виробленні імунітету до вірусу. Персистенция вірусу гепатиту У спостерігалася третини хворих; нею характерні наявність HBsAg, анти-НВс і анти-НВе в невисоких концентраціях. Ці маркери свідчать про симбіозі генетичного апарату вірусу і гепатоцита, імунологічної толерантності хворого, не які забезпечують елімінації вірусу. У небагатьох хворих виявляються маркери фази реплікації - під час першого чергу HBeAg, анти-НВс, класу Ig М. Помітних порушень гуморального імунітету немає, в ряді хворих помірковано збільшується рівень Ig G і що циркулюють імунних комплексів. У деяких хворих, особливо в наявності маркерів фази реплікації вірусу, відзначається зміна індексу иммунорегуляции. Прогноз. Хворі хронічним персистирующим гепатитом мають сприятливе перебіг процесу і добрий прогноз. А.А. Логінов і Ю. Е. Блок (1987) при диспансерному спостереженні 96 хворих хронічним персистирующим гепатитом протягом 2−10 років не спостерігали ні з тому випадку переходу захворювання на хронічний активний гепатит чи цироз печінки. За сучасними уявленнями, «групу ризику» із можливим розвитком ХАГ і цирозу печінки становить невелику частину хворих хронічним персистирующим гепатитом, які мають виявляються маркери фази реплікації вірусу. Вочевидь, що природний плин хронічного персистирующего гепатиту з маркерами реплікації вірусу може забезпечити хороший прогноз. За даними L. Bianchi (1988), при 3 — 4-летнем спостереженні хворих з гистологической картиною хронічного персистирующего гепатиту і наявністю HBeAg, HBsAg в сироватці крові у 62% відзначається перехід у ХАГ і цироз печінки, тоді як із виявленні в сироватці маркерів перенесеної інфекції анти-HBs і анти-НВс переходу в ХАГ і цироз печінки немає. Лікування. Хворим хронічним персистирующим гепатитом слід рекомендувати полегшений режим обмеженням фізичних і нервових навантажень. Важливо забезпечити хороший 8 — 9-часовой сон та спокійне обстановку. При загостренні процесу показаний постільного режиму. Дієта. Правильне, раціональне харчування хворих займає одна з важливих місць у лікуванні. При загостренні процесу призначається дієта № 5, а при супутніх захворюваннях шлунково-кишкового тракту дієта № 5 а. При неактивном перебігу гепатиту без супутніх захворювань скажімо загальний стіл — дієта № 15. У таких випадках необхідно виключити алкоголь, жирні сорти м’яса (свинина, сало, качки, баранина), консервовані, копчені продукти, шоколад суворо дотримуватися 4 — 6-разовый режим приймання їжі. Лікарська терапія в. Хворим хронічним персистирующим гепатитом з наявністю маркерів фази реплікації вірусу без тенденції до сероконверсии показано противовирусная і імунномодулююча терапія. За сприятливого перебігу захворювання хворі хронічним персистирующим гепатитом не потребують спеціальної медикаментозної терапії. Група препаратів, що поліпшують обмін печінкових клітин, включає вітаміни групи У (Bl, B2, Дванадцятирічним), аскорбінову, липоевую кислоти, кокарбоксилазу. Тривалість курсів лікування — 14−30 днів 1−2 на рік. Диспансеризація хворих хронічним персистирующим гепатитом полягає головним чином профілактичних заходах: обмеження фізичних навантажень, подовжений сон, прогулянки, раціональне працевлаштування. Щороку проводиться курс лікування вітамінами групи У парентерально в протягом 14−20 днів. При супутньому холециститі і дискінезії жовчних шляхів призначають жовчогінні препарати, тюбажи з мінеральної водою, спазмолітики. Контрольні огляди проводять раз на 2 — 4 міс протягом 2 років спостереження, а під час досягнення стійкою ремісії -1−2 рази на рік. У періоди ремісії при супутніх захворюваннях шлунково-кишкового тракту і жовчного міхура показано лікування на бальнеологічних курортах. ХРОНІЧНИЙ ЛОБУЛЯРНЫИ ГЕПАТИТ Хронічний лобулярный гепатит характеризується очаговыми некрозами і внутридольковьши воспалительньши инфильтратами, не разрешающимися більш як за 6 — 12 міс. Мостовидные некрози відсутні. Портальное запалення виражено незначно або відсутня. Ця рідкісна форма виділено на підставі гістологічних даних, і клінічної картини захворювання. Этиологическими чинниками є віруси гепатиту У, З повагою та, можливо, F. Клінічні прояви важче, аніж за хронічному персистирующем гепатиті, особливо симптоматика хвороби, обумовлена дистрофічними ушкодженнями гепатоцитів і часом — интермиттирующим холестазом. Функціональні проби печінки мало змінені, активність аминотрансфераз підвищується значніша, аніж за хронічному персистирующем гепатиті. Аутоімунні феномени — антитіла до гладкою мускулатуру і митохондриям — може бути позитивні, у випадках можна знайти підвищення рівня гамма-глобулинов. HBsAg не визначається гепатоцитах, але, можливо позитивний в сироватці крові (элиминационный тип). Захворювання не ускладнюється ХАТ і цирозом печінки. Описано розвиток печінкової коми (Wilkinson et al., 1978). Хворі добре «відповідають» на лікування преднизолоном, проте значної частини гепатологів виступають проти, оскільки ДК можуть перешкоджати одужанню від вірусної інфекції. НЕСПЕЦИФІЧНИЙ РЕАКТИВНИЙ ГЕПАТИТ Неспецифічний реактивний гепатит — вторинний гепатит, що виникає під час багатьох захворюваннях, має синдромное значення. Неспецифічний реактивний гепатит відбиває реакцію печіночної тканини на внепеченочное захворювання чи очагова захворювання печінки. Цей процес відбувається характеризується однотипними помірковано вираженими морфологічними змінами печінки що за різних захворюваннях. Клінічні і лабораторні показники нерезко змінені, протягом доброякісне, можлива повна оборотність змін печінки при усуненні яка викликало їх основного захворювання. Термін «неспецифічний реактивний гепатит» було запропоновано в 50-і роки F. Schaffher і М. Popper, які описали запальні зміни печінки при захворюваннях шлунково-кишкового тракту. Етіологія. Неспецифічний реактивний гепатит викликається поруч ендогенних і екзогенних факторів, і є одним із найпоширеніших ушкоджень печінки. Реактивний гепатит виявляють при захворюваннях желудочнокишкового тракту — виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, демпинг-синдроме та інших пострезекционных синдромах, раку шлунка, захворюваннях жовчного міхура, неспецифічному виразковому коліть, панкреатиті, і навіть таких загальних захворюваннях, як ВКВ, ревматизм, ревматоїдний артрит, узелковый периартериит, синдром Шегрена, склеродермію, дерматомиозит, гемолитические анемії. Спостерігається також за хворобах ендокринних залоз — тиреотоксикозе, цукровому діабеті. Реактивні зміни печінки можуть бути при гострих і хронічних інфекційних захворювань, що викликаються бактеріями, вірусами, риккетсиями, лептоспирами, гельмінтами, при токсичних пошкодженнях, опіках, після операцій, при гранулематозах. О.С. Логінов і Ю. Е. Блок (1987) підкреслюють можливість розвиватися неспецифічного реактивного гепатиту у больньк злокачественньми пухлинами різної локалізації ще до його метастазування в печінку. Це захворювання може вьмвляться як початкова клинико-морфологическая стадія поразки печінки під впливом екзогенних ушкоджує чинників: наркотиків, лікарських, токсичних коштів. Неспецифічний реактивний гепатит то, можливо результатом ХАТ, і навіть спостерігатися при хронічному вирусоносительстве. Поки, на жаль, етіологія неспецифічного реактивного гепатиту не встановлено. Патогенез неспецифічного реактивного гепатиту пов’язані з обезвреживающей функцією печінки стосовно різноманітним антигенів і токсинам, що надходять із течією крові через воротную вену чи печінкову артерію. Гистологическая картина характеризується полиморфизмом гепатоцитів, білкової (гидропической, балонной) і жировій дистрофією, має осередкового характеру. У різних відділах печінкових часточок зустрічаються дрібні осередкові некрози, оточені инфильтратами з макрофагів, лімфоцитів, нейтрофилов. Залежно від локалізації воспалительньтх змін — у різних структурах печінки виділяють лобулярный і портальний гістологічні варіанти неспецифічного реактивного гепатиту. Для лобулярного варіанта характерні осередкові і зливальні некрози паренхіми, розташовані навколо центральної вени, в ділянках некрозу аргирофильная строма зруйнована, видно скупчення макрофагів, лімфоцитів, нейтрофилов. Портальні тракти отечны, інфільтрація їх незначна, відзначається осередковий чи дифузійний склероз. Портальний неспецифічний реактивний гепатит характеризується переважно набряком і підвищення портальних трактів з гистиолимфоцитарной інфільтрацією та її невеличкої домішкою нейтрофилов. У гепатоцитах видно білкова і жирова дистрофія, відзначаються некрози окремих клітин. З гістологічного критерію активності запального процесу, обидва цих варіанта слід зарахувати до хронічному персистирующему гепатиту. У окремих випадках описано розвиток перипортальной інфільтрації портальних трактів і ознак ХАГ і натомість довго існуючого основного захворювання (Дрозд Т.ЗВ. та інших., 1989). Ці дані не змінюють основний клінічної сутності неспецифічного реактивного гепатиту як доброякісно поточного захворювання. Клінічне протягом неспецифічного реактивного гепатиту в багатьох хворих бессимптомное. Іноді відзначаються слабкість, тягар і нерізкі болю у правому підребер'я, помірковане збільшення печінки, болючість при пальпації. Функціональні проби печінки частіше не змінені; можуть виявлятися незначна гипербилирубинемия, порушення виділення бромсульфалеина, підвищення активності аминотрансфераз, лужної фосфатазы, нерезкая диспротеинемия. Діагностика. Діагноз неспецифічного реактивного гепатиту полягає в клинико-морфологических даних. Важливе значення має лише діагностика основного захворювання, у якому виявляється неспецифічний реактивний гепатит, а й виняток маркерів первинного гепатиту. Неспецифічний гепатит здебільшого має гистологическую картину хронічного персистирующего гепатиту, тому його доводиться диференціювати від персистирующего гепатиту вірусної, алкогольної і лікарської етіології. Необхідно виключити маркери вірусного і алкогольного поразки печінки. За хронічної персистирующем гепатиті лікарської етіології виявляються жирова дистрофія гепатоцитів, холестаз в перипортальньк відділах дольки. Прогноз сприятливий. Морфологічні зміни у печінки не прогресують. Лікування полягає у терапії основного захворювання і усуненні гепатотоксических впливів. ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ ГЕПАТИТ Гранулематоз — неспецифическая імунна реакція різні пошкоджуючі чинники. Розвиток гранулематозной реакції свідчить про неспроможність фагоцитозу і найчастіше спостерігається і натомість гіперчутливості уповільненої типу. Гранулемы є осередкові клітинні скупчення з макрофагів, лімфоцитів, эпителиоидных і гігантських клітин, чітко отграниченные від оточуючої тканини. Там, коли понад більш-менш чітко отграниченные гранулемы супроводжуються запальним процесом у печінці, процес позначають його як «гранулематозный гепатит» (Сєров В.В. та інших., 1985). Хронічний гранулематозный гепатит примикає до групи неспецифічних реактивних гепатитів. Етіологія. Усі види гранулем поділяють на неспецифічні і специфічні. Неспецифічні гранулемы добре помітні при локалізації на другий чи третьої зонах ацинуса як важко помітні в портальних трактах. У центрі гранулем зазвичай лежать эпителиоидные клітини зі светльми овальними ядрами, на периферії - лімфоцити. Неспецифічні гранулемы пов’язані з проникненням в печінку через воротную вену бактерій і вірусів, харчових частинок, що пропливали слизову оболонку кишки при персорбции. Такі гранулемы виявляються при брюшном тифі, ВКВ, хвороби Крона, неспецифічному виразковому коліть, пневмокониозе і ін. Значну частина їх становлять гранулемы неясною етіології. Можливо і впливу алергічних чинників — розвиваються медикаментозноалергічні гранулемы. Найчастіше інтерпретувати гранулематозные ушкодження печінки за даними біопсії важко зберегти й вирішити питання етіології гранулем вдається рідко. Найчастіші причини гранулематоза печінки: I. Інфекційні захворювання. 1. Бактеріальні: туберкульоз, атипові микобактериальные інфекції, бруцельоз, лепра, туляремія. 2. Грибкові: гистоплазмозы, аспергиллез, актиномікоз, кандидамикоз. 3. Паразитарні: шистосомиаз, аскаридоз, лямбліоз. 4. Вірусні: цитомегаловирусные, інфекційний мононуклеоз? 5 Інші інфекції: риккетсіози, Q-лихорадка, спірохетози, сифіліс. II. Гепатобилиарные захворювання: первинний билиарный цироз, первинний склерозирующий холангіт. III. Неоплазма: лімфогранулематоз, інших форм внутрішньочеревний неоплазмы? IV. Різні причини: саркоїдоз, коліти, бериллиозы. V. Васкулиты: гигантоклеточный артериит, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера. VI. Операція накладення еюноанастомоза. VII. Гипогаммаглобулинемия. VIII. Лікарські реакції. IX. Идиопатические. Про великому числі спостережень гранулематоза повідомив G. Klatskin (1977), який виявив гранулематоз печінки в биоптатах печінки у 565 з 5500 хворих. У 319 з 565 хворих виявили генерализованное (системне) гранулематозное захворювання, у 74 діагностовано первинне поразка печінки, у 35 — захворювання, перелічені в IV групі, у 37 хворих (7%) этиологические чинники зірвалася встановити. Найчастіше (87%) в хворих з генерализованным гранулематозом знайшли саркоїдоз і туберкульоз. Кількість гранулематозов неясною етіології (идиопатических), по даним різних авторів, становить 7 — 36%. Гістологічне дослідження. У биоптатах печінки розрізняють эпителиоидные і макрофагальные гранулемы (Altaian H., 1980), їх ідентифікація нерідко важка. Эпителиоидные гранулемы, освічені переважно эпителиоидными клітинами із незначною домішкою лімфоцитів, виявляють при саркоидозе. Поруч із дрібними внутридольковьми гранулемами найбільш часто в биоптатах печінки є великі сливающиеся осередки, розташовані поблизу портальних трактів. Велетенські многоядерные клітини типу Пирогова — Лангханса зустрічаються при саркоидозе нечасто (в 15% гранулем). Більшість гранулем склерозировано, на пізніх стадіях саркоидозные гранулемы заміщуються рубцем і гиалинизируются. Эпителиоидные гранулемы з ділянками некрозу, зазвичай казеозного, спостерігаються при туберкульозі, туляремії, септическом гранулематозе, некротизирующем артериите. Для туберкульозу характерні осередки казеозного некрозу, инфильтрированного лимфоцитами, специфічна грануляційна тканину, що містить гігантські многоядерные клітини. Мікобактерії туберкульозу не часто трапляються в зрізах і кілька частіше при посівах тканини і зараження морських свинок. Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся з запальними змінами портальних трактів, виявляють при деструктивном холангите і лікарських ураженнях печінки. Вони можуть розташовуватися в безпосередній близькості до зруйнованих жовчних проток чи місці. Эпителиоидные гранулемы при лікарських ураженнях печінки розташовуються і в середині часточок, і у портальних трактах, часто вони теж мають домішка еозинофілів. Виявлення еозинофілів разом із матово-стекловидными гепатоцитами, не окрашивающимися орсеином, навколо центральних вен є притаманним лікарського поразки печінки. У макрофагальных гранулемах виявляються фагоцитированные включення різного стороннього матеріалу і ліпідів. Липогранулемы часто виявляються і натомість жировій дистрофії, вони утворені макрофагами, оточуючими одну чи кілька жирових крапель. Клінічна картина визначається симптомами основного захворювання. Через це клінічні прояви надзвичайно варіабельні: часом виявлення гранулематоза печінки є випадкової знахідкою для клініциста, за іншими супроводжується вираженими клінічними змінами. Характерних клінічними симптомів немає. Деякі хворі відзначають слабкість, похудание, анорексию, біль у верхньої половині живота, миалгии, артралгии, лихоманку. Печінка збільшена, відзначається помірна спленомегалия. У аналізі крові виявляються анемія, лейкопенія (при туберкульозі і саркоидозе), эозинофилия, збільшення ШОЕ. Функціональні проби печінки нормальні або є незначні відхилення: порушується ретенция бромсульфалеина, підвищується активність лужної фосфатазы і аминотрансфераз. Гипергаммаглобулинемия відзначається при саркоидозе, туберкульозі, микозах. Для виявлення туберкульозу використовують туберкулінові проби, при саркоидозе часто позитивна шкірна проба Квейма. Діагностика полягає в ретельному аналізі анамнестических даних: важливо пам’ятати про ризик розвитку захворювання бруцельозом у ветеринарів і працівників сільського господарства, можливості бериллиоза в працівників електрочи атомною енергетики; необхідний повний аналіз що застосовуються лікарських засобів. Показанням до біопсії печінки найчастіше служить неясна гепатомегалия, іноді поєднана зі жовтухою чи лихоманкою невідомої еті-ології. Диференціальний діагноз визначається обширньш списком захворювань, що супроводжуються гранулематозом печінки. Послідовність необхідних досліджень наступна. Передусім проводять загальний аналіз крові, у якому звертають уваги на ШОЕ, число лейкоцитів, еозинофілів. Далі виконують шкірні проби Манту і Квейма. Проводяться мікроскопія як дослідження для культури туберкульозу в сечі і мокроті. Кал досліджують на наявність паразитів, прихованого кровотечі. Проводиться рентгенографія грудної клітини. Досліджується сироватка крові на сифіліс, бруцельоз, цитомегаловірус. Визначають зміст імуноглобулінів, антимитохондриальных антитіл. За необхідності виконують складніші дослідження, які включають біопсію лімфатичних вузлів як дослідження їх у культуру, стернальную пункцію з мікроскопією і посівом для культури, колоноскопию з біопсією, холангиографию та інших. У сучасній клінічній практиці значні труднощі може викликати розмежування ранніх стадій первинного билиарного цирозу і саркоидоза зі складним холестатическим поразкою печінки. Істотне значення має тут виявлення антимитохондриальных антитіл, специфічного маркера, первинного билиарного цирозу. Залучення, в патологічний процес лімфатичних вузлів коренів легень і позитивна проба Квейма дозволяють утвердитися в діагнозі саркоидоза. Складну проблему представляє доказ лікарської природи гранулематоза. Основні лікарських препаратів, яких розвивається реакція гіперчутливості з гранулематозным поразкою печінки: ацетилсаліцилова кислота, хлорпропамид, диазепам, галотан, левопа (Lдофа), оксациллин, пеніцилін, хинидин, хінін, нитрофурантоин та інших. Критерієм лікарського гранулематоза є чіткий зв’язок між прийомом ліки й розвитком побічної реакції, і навіть клінічне, біохімічне і гістологічне поліпшення, наступаюче після скасування ліки. Лікування спрямоване на купірування відповідного основного захворювання. ВІЙСЬКОВО-ЛІКАРСЬКА ЕКСПЕРТИЗА Відповідно до наказу МО РФ № 315 від 22 вересня 1995 р., стаття 58 «Хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки (крім виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки), інші недуги органів травлення, хвороби жовчного міхура й жовчних шляхів, хвороби підшлункової залози, неинфекционный энтерит і коліт, хвороба Крона, хронічні хвороби печени, цирроз печінки»: а) під час тяжких формах хронічних прогресуючих активних гепатитів зі значним порушенням функції печінки чи ознаками портальної гіпертензії все категорії громадян (громадяни за початкової постановці на військовий облік, заклику на військову службу; військовослужбовці, які відбуваються службу за призовом і з контракту; призначені для військової служби на підводні човни) — не придатні до військової служби. б) при хронічних лобулярных і персистирующих гепатитах з частими (2 і більш як у рік) загостреннями чи поміркованими порушеннями функцій: громадяни за початкової постановці на військовий облік, заклику на військову службу — обмежено придатні; військовослужбовці, котрі служать за призовом — обмежено придатні; за контрактом — придатні до військової служби за небагатьма обмеженнями; громадяни, призначені для військової служби на підводні човни — не придатні. в) при хронічних гепатитах із рідкими загостреннями чи незначними порушеннями функцій: громадяни за початкової постановці на військовий облік, заклику на військову службу; військовослужбовці, котрі служать по заклику — придатні до військової служби за небагатьма обмеженнями; військовослужбовці, котрі служать за контрактом — придатні до військової служби, військовослужбовці ПДВ, морської піхоти — придатність визначається індивідуально; громадяни, призначені для військової служби на підводних човнах — не придатні. Діагноз хронічного гепатиту може бути підтверджено обстеженням за умов спеціалізованого відділення і результатами пункційної біопсії органу, а при неможливості проведення біопсії чи відмови від неї - клінічними, лабораторними, інструментальними даними, що свідчать про стабільності поразки печінці та результатами диспансерного спостереження протягом щонайменше 6 місяців. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Апросина З. Г., Сєров В.В. Клінічна иммунопатология, обумовлена вірусом гепатиту У. // Ріс. журн. гастроэнтерол. -1993.-№ 2.-с. 27−33. 2. Комаров Ф. И., Гребньов О. Л., Хазанов А.І., Подымова С. Д. та інших. Посібник із гастроентерології. — М.: Медицина. — 1995.-Т. 2. з. 198−241. 3. Логінов О.С., Аруин Л. И. Клінічна морфологія печінки. -М.: Медицина, 1985. — 240 з. 4. Логінов О.С., Раєвський С.Д. Хронічний вірусний гепатит. // Ріс. журн. гастроэнтерол., гепатол. — 1993. — № 2. — з. 46−50. 5. Подымова С. Д. Хвороби печінки. — М.: Медицина. Вид. 2-ге, 1993. -546с. 6. Сєров В.В., Лапшин До. Морфологічна діагностика захворювань печінки. — М.: Медицина, 1988. — 336 з. 7. Сєров В.В., Дрозд Т.ЗВ., Лебедєв С.П. та інших. Гранулематозный гепатит // Арх. пат. — 1985. — Вип. 2. — з. 23−29. 8. Сєров В.В., Павуків B.C. Запалення. — М.: Медицина, 1995. — з. 506−514. 9. Altman H. Die granulomatosen Reactionen der Leber // Verh. dtsch. Ges. Path. — 1980. — Bd 64. — p.s. 152−177. 10. Bianchi L. Necroinflammatory liver disease // Seminars in liver disease. — 1986. — V. 6. — № 3. — р. 185−198. 11. Bianchi L. Гистоиммунология вірусного гепатиту. Фальк симпозіум № 92 «Нові напрями у гепатологии». Санкт-Петербург, 1996. 12. Eddeleston A.L. Immunology of chronic active hepatitis // Quart. J. Med. — 1985. — V. 55. — № 218. — р. 191−198. 13. Meyer Zum Buschenfelde K.-H., Manus М. Mechanismus of autoimmune liver disease // Semin. Liver Dis. — 1984. — V. 4. — № 1. — р. 26−35. H. Mori W., Shiga I., Irie H. Shwartzman reaction as a pathogenetic mechanism in fulmitant hepatitis // Semin. Liver Dis. — 1968. — V. 6. — № 3.-р. 267−276. 15. Popper H. General pathology of the liver: light microscopic aspects serving diagnosis and interpretation // Semin. Liver Dis. — 1986. — V. 6. № 3.-р. 175−184. 16. Popper H., Paronetto F., Schaffner F. Immune processes in the pathogenesis of liver disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1965. — V. 124. № 30.-p. 781−799.