Иммунная теорія сепсис

Серед опитаної микробиологически верифікованих необхідних інфекцій найвища летальність від інфекцій, обумовлених грамотрицательными бактеріями і грибами У цьому микробиологическое підтвердження можливе лише половині випадків інфекцій, а встановлення спектра збудників та його резистентності растянуто за часом. Тому лікувальна тактика інфекційних поразок полягає в клінічно про є синдромах, як-от сепсис, пов’язаних із високої летальностью.

Проблема у цьому, що до сьогодні під час проведення й оцінки результатів досліджень немає спільного визначення сепсису. Наприклад, у журналі Critical Care Medicine в 1986 р можна знайти 5 різних визначень сепсису. Спільним у тому числі є лише про наявність вогнища інфекції. Поняття септицемії, бактеріємії і сепсису нерідко використовують, як взаємозамінні вони теж мають різну значеннєву навантаження. Часто застосовують клінічно невизначене поняття септицемії, під якої розуміють бактериемию, т. е. виявлення возбудитеЛЕЙ в гемокультуре разом з «септическими «симптомами. Через війну подібного некритичного використання поняття септицемії можлива недооцінка частоти виникнення синдрому сепсису, позаяк у 50% і більше всіх випадків сепсису збудники у крові не виявляють. З іншого боку, переоцінюється ефективність терапевтичних заході бо під поняття септицемії потрапляє бактериемия з певною симптоматикою, а саме тахікардія і септическая температура.

Мікробіологічний спектр сепсису недостатньо вивчений. Недостатньо ефективна також терапія сепсису супроводжується летальністю близько сорока% Висока летальність приписується, по крайнього заходу частково, мікробіологічними триггерам, таких як эндотоксины грамотрицательных бактерій, провідним до активації каскаду цитокінів з пошкоджуючою функціональним дією. Тому питання: чи може нейтралізація токсинів і/або модуляція запальних реакцій, приміром, із допомогою імуноглобулінів наскільки можна знизити летальність у септичних пациентов.

Останніми роками відбулося суттєве зміна трактування этиопатогенеза сепсису, панівного початку століття донедавна. Це торкнулося також його терапию.

Поняття сепсису від мікробіології до клінічної сущности.

Класичне визначення сепсису було розроблено на початку. Тоді сепсис представляли як його присутність серед організмі вогнища, з яких безупинно чи періодично у кров’яний русло потрапляють патогенні збудники. Внаслідок цього вторгнення виникають суб'єктивні і об'єктивні прояви хвороби. Це класичне визначення, від якої багато не відмовилися і сьогодні, малокорисне для клінічного использования.

Намагаючись перебороти існуючі протиріччя розумінні патогенезу сепсису, позначити різняться по тяжкості клінічного течії його форми консенсусна конференція суспільства критичної медицини і торакальних лікарів США запропонувала схему, подану в табл 1 Відповідно до рішення конференції визначення сепсису полягає в клінічних критеріях і вимагає виявлення збудників в гемокультуре Сепсис визначають як системну реакцію на інфекцію (див табл 1) Він маніфестує як тахікардії, тахипноэ, зміни температури і лейкоцитоза чи лейкоцитопении Важкий сепсис (чи септичний синдром) є тоді коли сепсис обтяжується ознаками дисфункції органів такі як лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия чи зміну свідомості Септичний шок визначають як важкий сепсис, поєднуваний з рефракторной до инфузионной терапії гипотонией.

Схожа на бактеріальний сепсис картина може виникнути без наявності первинної мікробної інфекції. У цьому виникає практично ідентична картина хвороби та її течії як внаслідок мікробної інвазії і у результаті первинне неінфекційних причин, як-от травма, запалення чи інтоксикація Якщо охопити у визначенні неінфекційні причини, цей синдром позначають його як синдром системного запального відповіді (SIRS) (див табл 1) Як сполучна речовина ланки між мікробним сепсисом і немикробным SIRS припускають феномен транслокации бактерій і эндотоксина з кишечника внаслідок ішемії кишечника під час загального запального процесу. Кожне визначення сепсису лише обмежено відбиває розмаїття клінічної реальності Тож і ми запропоноване американськими лікарями визначення сепсису важкого сепсису і септического шоку неспроможна повністю охопити широкий, спектр клінічних і змін лабораторних параметрів при септическом синдромі І все-таки це важливе перший крок загальному клінічно широко застосовуваному поняттю сепсиса.

Інфекція микробный феномен характеризується запальної реакцією на наявність мікроорганізмів чи насичення зазвичай стерильну тканину цих організмів Бактериемия Наявність живих бактерій у крові Синдром системного запального відповіді (SIRS) системна запальна реакція одну з безлічі важких клінічних причин (інфекція, панкреатит, ушкодження тканин травма, ішемія екзогенне запровадження запальних медіаторів, як-от а-ФНО) Реакція маніфестує як виникнення ДВОХ або як ознак температура выше, 38 «З чи гіпотермія нижче 36 «З, тахікардія (ЧСС більш 90 на хвилину), тахипноэ (ЧД більш 20 на хвилину чи р^СО; менш 32 мм ст ст) лейкоцити більш 12 000 один мкл, більш-менш 4000 один мкл чи незрілі форми понад десять% Сепсис системна реакція на інфекцію реакція маніфестує як двох чи більше ознак температура вище 38 «З чи гіпотермія нижче 36 З, тахікардія (ЧСС більш 90 у І хвилину), тахипноэ (ЧД більш 20 один ми нут> чи р^СО; менш 32 мм ст ст), лейкоцити більш 12 000 один мкл. більш-менш 4000 один мкл чи незрілі форми 6oiee 10% Важкий сепсис Сепсис, пов’язані з дисфункцией органів, порушенням перфузии чи гипотонией, порушення перфузии можуть включати виникнення лактат-ацидоза олигурии чи гострого зміни ментального статусу Яо не обмежуються переліченими, гіпотонія окреслюється систолічний кров’яний тиску менш 90 мм рт ст чи зниження систолічного тиску понад 40 кримінальних мм рт ст за відсутності інших причин гіпотонії Септичний шок сепсис з гипотонией (див вище), попри адекватне відшкодування обсягу разом із порушенням перфузии, що включає поява лактат-ацидоза олигурии чи гострого зміни ментального статусу, але з обмежується цими Пацієнти при терапії сосудосуживающими чи инотропными агентами можуть теж бути гипотоническими, якщо порушення перфузии Синдром поліорганної дисфункції змінена функція органів у пацієнта із гострою формою хвороби що така, що гомеостаз до втручання державних неспроможна підтримуватися.

Патофизиология сепсису: від збудника до активації медіаторів, викликаної токсинами.

У центрі уваги патофізіології сепсису тепер зберігається не збудник, а викликана бактеріальним токсином надмірна запальна реакція організму. Нині вважають, що ця гипервоспачительная реакція імунної системи сприяє розвитку септического шока.

У випадку інфекція може виявлятися тоді коли мікроорганізми проникають через чи обходять такі бар'єри організму як шкіра чи слизова. Токсичні бактеріальні продукти потрапляють у циркуляцію і активують системні захисні механізми До них належать система комплементу і каскад згортання, і навіть клітинні компоненти: нейтрофіли, моноцити, макрофаги і клітини ендотелію. Активовані клітини продукують медіатори, які ініціюють і підтримують запальну реакцію. До цих медиаторам ставляться цитокины (чинник некрозу пухлини — ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) та інших., кинины метаболіти ара-хидоновой кислоти, чинник активації тромбоцитів і оксид азоту. Гипервоспалительная реакція організму може разом із микробными токсинами призвести до пошкодження клітин порушення перфузии і через це до шоку полиорганнои недостатності і смерти.

Терапія сепсису, від антибиоза до імунної модуляции.

Концептуальна зміна патофизиологического розуміння септического синдрому вихлюпнеться й у зміні терапевтичного підходу, що тепер, крім антимікробних заходів, включає нейтралізацію токсинів і імунну модуляцію разрегулированных захисних реакции.

До стандартної стратегії терапії сепсису ставляться ра запровадження антибіотиків, хірургічне втручання для санирования вогнища інфекції, реанімаційні заходи (діаліз, механічна вентиляція) і вазоактивных медикаментів. Попри методи терапії сепсис, як й раніше, пов’язане з летальністю 30—40%, яка за клінічних ознаках септического шоку становить вже 40—75%.

Останніми роками зазначено підвищення частоти випадків сепсису Частота виникнення важкого сепсису (септического синдрому) у лікарнях США підвищилася на 139% «з 73,6 до 175,9 випадків на 100 000 людина, що перебували лікарнях з 1979 по 1987 р. Це підвищення можна з пояснено різними причинами поліпшення реанімаційних технологій, дозволяють зберігати життя особливо схильним до інфекцій пацієнтам груп ризику — новонародженим і людей похилого віку, збільшення інвазивних терапевтичних методів, прогрес хіміотерапії і імунотерапії злоякісних захворювань, і, нарешті, збільшенням кількості хворих на СНІД. Приміром, 44% з 980 пацієнтів із сепсисом між 1979 і 1989 р в Університетській клініку Берліні мали як основне захворювання злоякісні пухлини і лейкозы/лимфомы чи піддавалися иммуноподавляющей терапии.

Підвищена частота виникнення сепсису та висока летальність сприяли інтенсивному пошуку методів терапії Розробка нових агентів для терапії сепсису грунтувалася частково в становищі, що нейтралізація бактеріальних токсинів чи потенційно ушкоджує медіаторів імунної системи може зупинити септичний процес чи з вкрай мері уповільнити його. Нові види терапії спрямовані проти різних елементів гипсрвоспалите1ьного каскадуэндотоксина і цитокінів, як-от ФНО і ИЛ-1.

Роль эндотоксина при сепсисе.

Приблизно о половині випадків, у яких вдається микробиологически діагностувати збудника при сепсисі, викликають його мікроорганізми, виявляються грамотрицательными бактеріями Найчастіше це Є coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Seraita spp., Pseudomonas aeruginosa і Proteus spp Летальність при сепсисі, викликану Pseudomonas aeruginosa, залишається найвищої Потім збудником йдуть за низхідною Klebsiella spp., Proteus spp, Є coli, Seraita spp., Епterobacter spp.

Вважають, що з грамотрицательном збудника сепсису, сопровождающемся високої летальністю, центральну патогенетичну роль, роль триггера, грає бактеріальний эндотоксин липополисахарид — ЛПР. Бактеріальний эндотоксин є комплексним компонентом клітинної стінки грамотрицательных бактерій. Эндотоксины окремих видів грамотрицательных бактерії, хоч і різні докладно, але мають загальну структуру антигенні сахаридные ланцюга прив’язані до гидрофобному липиду А, який має власне ушкоджувальним дією. Ця загальну структуру і його локалізація на стінці бактеріальної клітини призводить до того, що эндотоксин розпізнається імунної системою. Розпізнавання антигену є одночасно також ініціатором каскаду медіаторів і вивільнення, виявили повреждающее дію цитокинов.

Эндотоксин вивільняється у процесі фізіологічної загибелі, викликаної антибіотиками, комплементом чи фагоцитозом Так, Rokke показав на морських свинках, що індуковане гентамицином вивільнення эндотоксина негативним чином б'є по серцевому викиді і тиску в легеневої артерії Подібною терапія антибіотиками индуцировала в моделі на кроликах при грамотрицательном менінгіті підйом эндотоксина в ликворе і асоційоване збільшення церебрального отека.

Величезним резервуаром эндотоксина є кишечник Можливо, що руйнація бар'єра слизової шлунково-кишкового тракту може без бактеріємії призвести до эндотоксинемии.

У разі гипоперфузии слизової кишечника, порушення травлення, інфекції чи абдоминальных хірургічних втручань эндотоксин може проникати у систему кровообігу і водночас із транслокациеи бактерій кишечника Ці процеси предметом активних исследований.

Эндотоксинемия і грамотрицатечьная бактериемия ускладнюють протягом основного захворювання посилюють ефекти екзотоксинів, зумовлюють полиорганнную недостатність Эндотоксин пов’язується з допомогою ЛПС-связывающего протеїну з CD 14-рецепторами макрофагів і полиморфноядерных гранулоцитов будучи тригером відповідної реакції хазяїна на навантаження эндотоксином Від цього вирішальним чином, було б збудник элиминирован чи реакція надасть повреждающее дію на організм господар до поліорганної недостатності. Клінічно ця реакція проявляється як сепсис.

Саме тому нейтралізація чи елімінація эндотоксина перебуває у центрі досліджень при терапії грамотрицательного сепсиса.

Вимірювання эндотоксина.

Використовуваний найчастіше й самий чутливий метод виявлення эндотоксина — це лимулюс амебоцитный лизатныи тест (ЛАЛ тест) Цей тест полягає в випадковому відкритті те, що у рачка Limulus polyphemus ін'єкція грамотрицательных бактерій веде до диссеминированному внутрисосудистому згортання. Наступні дослідження показу чи, що згортання гемолимфы обумовлює один компонент бактерії — эндотоксин. Щоб викликати цей ефект достатньо одного пг очищеного эндотоксина. Необхідні для активації процесів згортання чинники можна знайти у гранулах, які у спеціалізованих кров’яних клітинах Limulus polyphemus — амебоцитах. З застосуванням лизата цих клітин розробили простої тест згортання для виміру котичества эндотоксина. Принцип тесту у тому що эндотоксина викликає каскадну реакцію у клітинах, у якій беруть участь 3 протеази. Ця реакція активує ензим який розщеплює клітинний протеїн на 3 полипептидные ланцюжка 2 з цих ланцюжків визначають гелирование гемолимфы. Цей процес відбувається належним чином аналогічний людському каскаду згортання. У лабораторії зміст эндотоксина визначається фотометрически, додаючи до энзиму хромогенный субстрат, за який використовують пов’язані з дипептидом п-нитроанилин Кольорова реакція відбувається якщо ензим отщепляет фрагмент п-нитроанилина.

Показано, що зумовлені дуже низькі концентрації эндотоксина порядку 10 пг/мл в плазмі засвідчують про грамотрицательном сепсисі. Перші результати показали, що наявність і культурний рівень эндотоксинемии корелюють з клінічним результатом. Вважають що це тест можна використовувати при сепсисі з метою оцінки прогнозу Так дослідження пацієнтів із системної менингококковои інфекцією показали, що початкові концентрації в плазмі < 25 25−700 700−10 000 пг/мл і > 10 000 пг/мл асоційовані за летальністю 0, 14 27 і 86%. У цьому титр эндотоксина понад 700 кримінальних пг/мл асоціюється статистично достовірно з недостатнім розвитком шока.

Ряд чинників проте, ускладнюють інтерпретацію концентрації эндотоксина в плазмі. Різні грамнегативні бактерії мають неоднакове кількість ЛПР і вивільняють різні кількості эндотоксина внаслідок відторгнення фрагментів клітинної мембрани під час фази зростання Остання здатність особливо виражена у менингококковых штамів З іншого боку эндотоксины різних грамотрицательных бактерії мають різну активність стосовно тесту, що не корелює з біологічним дією Це означає що абсолютні концентрації який завжди відбивають рівня тяжкості грамотрицательного сепсису. Позитивне виявлення концентрацій эндотоксина в плазмі то, можливо раннім індикатором розвитку сепсису Негативного результату виключає, що эндотоксины і медіатори вже виявили свою дію і що обертаються эндотоксины большє нє виявляються. Часто эндотоксин при найважчому сепсисі можна знайти у циркуляторном руслі лише протягом короткого времени.

Попри це обмеження для виявлення эндотоксина у людській плазмі, хромогенный ЛАЛ-тест як й раніше єдиним клінічно практикуемым методом виявлення й кількісної оцінки эндотоксина в плазме.

Эндотоксин центральний ініціатор сепсису чи эпифеномен?

Для постулирования центральної ролі эндотоксина при сепсисі необхідним є дотримання наступних передумов 1) рівень эндотоксина може бути вимірюємо при сепсисе,.

2) запровадження эндотоксина повинно викликати патофизиологическое стан подібне сепсису,.

3) нейтралізація эндотоксина повинна позитивно проводити протягом сепсиса.

Численні засвідчили наявність ендотоксинів у крові у великої кількості септичних пацієнтів. Эндотоксинемия корелює з недостатнім розвитком ниркової недостатності і респіраторного дисресс-синдрома. засвідчили, що эндотоксин який завжди є у циркуляторном руслі при сепсисі, та його присутність корелює із тяжкістю клінічної маніфестації і появою поліорганної недостаточности.

Результати змушують припустити, що эндотоксин являяется не єдиним ініціатором сепсису. Грамположительные і грибкові інфекції часто клінічно можуть протікати як грамотрицательный сепсис. Можливо, що у розвитку сепсису у ролі триггера виступає багато чинників, причому эндотоксин є найбільш частим став і найважливішим. Якщо эндотоксин є тригером сепсису то запровадження эндотоксина повинно викликати подібний з сепсисом синдром Запровадження эндотоксина піддослідним тваринам при водить до важким патофизиологическим змін. Вони залежить від виду бактерій, дози, методу запровадження, джерела із якого отримано эндотоксин Типовою реакцією є вазодилатация, зниження серцевого викиду та розвитку гиподинамического состояния.

Suffredini вводив 23 здоровим добровольцям эндотоксин Eschenchia coli в дозі 4 нг/кг. В усіх піддослідних розвився гриппообразный синдром з температурою і ознобом. Вимірювання з допомогою катетера в легеневої артерії показали гіпер динамічний стан із підвищеним сердечним індексом і тахикардией, знижене АТ й опір судин. Ці зміни клінічно сумісні з легкої формою сепсису і подібні змін під час введення эндотоксина в моделі на тварин Після смертельної дози эндотоксина наступають шок і полиорганная недостаточность.

Вирішальним тестом для з’ясування безпосередньої ролі эндотоксина є демонстрація клінічного поліпшення при нейтралізації чи елімінація эндотоксина при автентичному клінічному сепсисі. Те, що лежить на поверхні рішення — пасивна імунізація антитілами проти эндотоксина. На жаль моноклональні антитіла проти липида, А сприяли клінічного результату Використовувані в дослідженнях антиэндотоксинные антитіла НА 1А і Е5 мали лише низька що пов’язує спорідненість до эндотоксину і нейтралізували його эффекты.

Мабуть, эндотоксин є достатньою, але з неодмінною умовою ініціювання септичної реакції та її роль мусить бути ще выяснена.

Місце імунотерапії сепсиса.

Розробка нових агентів для терапії сепсису полягає в становищі що нейтралізація бактеріальних токсинів чи потенційно ушкоджує медіаторів імунної системи може вилікувати септичний процес чи з крайнього заходу уповільнити його. Нові терапевтичні стратегії спрямовані проти різних елементів гипервоспалительного каскаду, до яких належать бактеріальних токсинів, такі як эндотоксин чи такі його медіатори (ФНО і ИЛ-1). І тому в експериментах на тварин і звинувачують в клінічних дослідженнях використовували як терапевтичних коштів моноклональні чи поликлональные антитіла проти токсинів, моноклональні антитіла проти медіаторів, антагоністи медіаторів чи иммуноглобулины.

Антнэндотоксинная терапия.

Базуючись на патогенетическом значенні эндотоксина, в експериментальних і зникненню клінічних дослідженнях було випробувано і випробовуються численні анти-эндотоксинные терапевтичні кошти. Але досі ці препарати ми змогли зайняти своє місце у клінічної практиці. Антитіла проти поверхневих бічних ланцюжків виявляють серотипспецифическую комплементзависимую бактерицидную активність І все-таки клінічне застосування цих агентів проти поверхневих бічних ланцюжків эндотоксина обмежена їх серотипспецифичностью. Це спричинило дослідженню антитіл, спрямовані проти ядра эндотоксина та запровадження проти липида Оскільки ці антитіла виявляють перехресну реактивність проти різних грамотрицательных бактерій. Вважають, що антитіла проти ядра эндотоксина або проти липида, А мають ефектом проти эндотоксина, проте функція і потенціал цих антитіл, як й раніше, невідомі Попри це, антитіла проти ядра эндотоксина залишаються найчастіше досліджуваними антиэндотоксиновыми субстанциями.

У першому контрольованому проспективном дослідженні з антитілами проти эндотоксинового ядра пацієнти з грамотрицательной бактериемией були пролечены плацебо (n = 100) чи анти-J5-сывороткой (n = 91). Асоційована з сепсисом смертність у пацієнтів із системними грамотрицательными інфекціями, яким було запроваджено анти-J5-сыворотка, становила 22% тоді як 39% групи, отримувала контрольну сироватку. У підгрупі пацієнтів із септическим шоком, які отримували сосудосуживающие кошти більш б год, смертність була 44% проти 77% у контрольній групі. Ефект анти-J5-сыворотки загальну смертність ні наведено дослідниками. 5 наступних клінічних досліджень, у різних клініках США, які теж було проведено з поликлональными антисыворотками, спрямованими проти эндотоксинового ядра, щоб уникнути сепсис чи її, не підтвердили ці позитивні результати і показали ніяких переваг щодо выживаемости.

Тому розробили моноклональні антитіла проти эндотоксина, щоб забезпечити можливість специфічної антиэндотоксинной терапії. Так, мишачі моноклональні специфічні антилипид A-IgM-антитела Е5 захищали мишей, яким було зроблено ін'єкція грамотрицательных бактерій, а людські моноклональні специфічні антилипид A-IgM-антитела НА-1А показали захисне дію у мишей і крыс, которым вводили рамотрицательные бактерії І все-таки Е5 не діяв так само у овець, яким було запроваджено эндотоксин, 1 позитивні ефекти від НА-1А у мишей і пацюків частково ми змогли були бути воспроизведены.

Мишині моноклональні специфічні антилипид А-lgM-антитела Е5 були протестовані у двох мультицентри-ческих рандомизированных контрольованих плацебо дослідженнях, У 1-му дослідженні у 468 пацієнтів Е5 не показали ніякого достовірного переваги у пацієнтів із сепсисом, септическим синдромом і системної грамотрицательной інфекцією. Антитіла підвищили, проте, ступінь виживання в ретроспективної підгрупі, яка включала 137 пацієнтів із системної грамотрицательной інфекцією без ознак шоку (30% тоді як 43%, р = 0,03). Тож було проведено 2-ге дослідження 847 пацієнтів, щоб відтворити цей позитивного результату. У 2-му дослідженні Е5 не підвищили ступінь виживання 530 пацієнтів, які мали сепсис й системніші грамнегативні інфекції без призна;

Людські моноклональні специфічні антилипид A-IgM-антитела НА-1А також були ефективні в рандомизированном дослідженні 543 пацієнтів. Виживання тациентов з сепсисом, септическим шоком і системної грамотрицательной інфекцією не підвищилася Автори спочатку повідомили, що НА-1А в підгрупі пацієнтів із грамотрицательной бактериемией достовірно знизив загальну смертність протягом 28-дневного дослідження (30% тоді як 49%, i=0,014) Базуючись у цьому дослідженні НА-1А допустили у Європі для клінічного применения.

Терапія иммуноглобулинами.

З нaчaчa нинішнього століття для профілактики та терапії різних інфекційних захворювань успішно використовують різноманітні иммуноглобулиновые препарати Так внутрішньовенні иммуноглобучины захищають від бактеріальних інфекції пацієнтів із В-клеточным дефектом чи гипоагаммаглобули-немией, що виникли вдруге і натомість гематологічного заботевания, такого як хронічна лимфатическая лейкемія. Використовуючи иммуномодуляционные властивості внутрішньовенних імуноглобулінів, їхнє співчуття також успішно застосовують для терапії імунної тромбоцитопении та інших иммуноопосредованных захворювань. Після аллогенной трансплантації кісткового мозку внутрішньовенні імуноглобуліни зазвичай вводять задля унеможливлення реакції трансплантант проти хазяїна. Під час досліджень з трансплантації кісткового мозку спостерігалося також зменшення кількості бактеріальних інфекцій у пацієнтів, які мали гипоагаммаглобулинемию. Цього феномену спочатку показали на маленьких серіях і пізніше підтверджено у великому проспективном клінічному дослідженні У цьому позначився позитивний ефект в/в імуноглобулінів як під час нейтропенической фази перед втручанням, і у фазі після миелосупрессии. Більшість пацієнтів у тих дослідженнях піддавалися аллогенной трансплантації кісткового мозку, на яку реакція трансплантатпроти господаря і її терапія иммуноглобулинами мають визначальний влив на ступінь инфекций.

Постулюється, що в/в імуноглобуліни ефективні завдяки зв’язування і нейтралізації мікробних антигенів, нейтралізації токсинів, завдяки блокаді зв’язування вірусів і бактерій з цільової клітиною і цього їх активності як опсонинов, ініціюючих схоплювання і деградацію патогенів фагоцитувальними клітинами Иммуноглобулиновые препарати містять також нейтралізують антитіла проти суперантигенов, як-от стафилококковые токсини, які, як вважають, відіграють істотне значення при дисрегуляции иммунитета.

Поруч із застосуванням для профілактики та терапії інфекцій в/в імуноглобуліни використав останнім часом як і иммуномодулируюшие агенти Це випливає з успішної терапії аутоімунних захворювань На цей час відбулася велика кількість досліджень, щоб прояснити які у підставі цього механізми действия.

Терапія людськими иммуноглобулинами було використано при великому числі вірусних захворювань Хоча експерименти на тварин свідчать, що тривалість й жерсть певних захворювань то, можливо модифікований пасивної иммунизацией, клінічні дані дуже мало чисельні Проте імуноглобуліни, особливо специфічні, надають профілактичний і терапевтичний ефект при цитомегаловірусною інфекції після трансплантації кісткового мозку органів Разом з антивірусними засобами вони дають синергический ефект при терапії, зумовленої цитомегаловірус интерстициальной пневмонии.

Клінічні дослідження терапевтичного ефекту в/t-иммуноглобулинов при бактеріальних інфекції є у обмеженій кількості Сьогодні застосування імуноглобулінів при інфекції зосереджено зв терапії пацієнтів із сепсисом і класі імуноглобулінів що гарантує найбільше захисне дію Епізоди грамотрицательной бактеріємії і сепсису асоціюються із високим смертністю, а й у пацієнтів, які мають розвивається септичний шок, смертність перебуває у діапазоні 50—80% Оскільки прогрес в антимікробної терапії не надав рішучого впливу не летальність в септическом шоку, то останнє десятиліття було здійснено деяких інших терапевтичні спроби, наприклад пасивна імунізація поликлональными чи моноклональными антиэндотоксинными антитілами і IgMчи IgG-иммуноглобулиновыми препаратами.

Вже 20 років тому у експериментах на тварин було показано ефективність поликлональных антитіл проти поверхневих бічних ланцюжків эндотоксина грамотрицате1ьны бактерій тих бактеріальних серотипів, проти яких було спрямована антисыворотка Використання серотипспецифических антисывороток в людини майже всі ж ми можливо, оскільки є велика число залучених серотипів, а кількість антитіл проти одного серотипа зазвичай дуже мало.

Тож у експериментальних і зникненню клінічних дослідженнях було поставлено запитання, проти якого цільового ланки мають бути спрямовані моноклональні антитіла і чи мати значення неспецифічні непрямі ефекти поликлональных IgMі lgG-иммуноглобулиновых препаратів Дослідження на нейтропенических тварин показали що і терапевтичне запровадження гипериммунных IgG-aнтител проти Pseudomonas aerugmosa, і терапевтичне чи профілактичне запровадження моноклональны IgGчи IgM-антител видових специфічних бічних цело чек эндотоксина виявляє захисне дію проти відповідних гомологічних бактерій Моноклональні lgM-антитела НА-1А проти липида, А мутанта Eschenchia coli J5, які з липида Проте й деяких цукрів центрального регіону, також показали терапевтичну ефективність яких і знизили летальність гетерологической псевдомонадной бактеріємії Профілактичне запровадження антисыворотки проти мутанта Eschenchia coil J5 не зменшувало викликану Eschenchia coli смертність на противагу до профілактичному запровадження антисыворотки проти видоспецифических бічних ланцюжків эндотоксина.

Нейтропенические пацієнти у двох профілактичних рандомизированных клінічних дослідженнях з антисывороткой проти мутанта Eschenchia coil J5 не показали клини ческого ефекту У одному із цих досліджень пасивна імунізація було досягнуто тільки в половини пацієнтів Профілактичне запровадження поликлонального IgG-иммуноглобулина теж дало у нейтропенических пацієнтів після аутологічної трансплантації кісткового мозку позитивного эффекта.

Експериментальні і клінічні дані більшою мірою свідчить про більшому антитоксическом і захисному дії поликлонального IgM (проти IgG-препара-том) IgM отримав назву «пастки для ендотоксинів ». Антитіла проти консервативної структури ядра эндотоксина виготовлено як і експериментальних моделях, і у дослідженнях з добровольцями Головний захисний ефект цих сироваток перебуває в цих експериментальних тварин за IgM-фракции, хоча ефект видно ще й тоді, коли використовується lgG-фракция Вводячи плазму добровольців, иммунизированных мутантом штами Eschenchia coil, Ziegler і Baumgartner показали достовірне зниження смертності пацієнтів із грамотрицательной бактериемией Але чистий IgGпрепарат, отриманий із плазми иммунизированных добровольців, був ефективний чи неефективний як і, як і IgG неиммунизированных донорів, і не показано, що він змінив смертність Показано, що здатність IgM-антител агглютинировать мікроорганізми такі як, наприклад, сальмонели удесятеро вищі, ніж IgG IgM значно ефективніше знищував микрорганизмы, оскільки він у 100−400 разів сильніше активував комплемент, ніж IgG При опсонизации микроогранизмов IgM був у 1000 разів ефективніший, ніж IgG.

Важливим для клінічної практики видається той факт, що з важких інфекції рівень всіх иммунолобулинов зокрема і IgM то, можливо сильно знижений У рандомизированном дослідженні, проведеному на хірургічних пацієнтів засвідчили зниження титру імуноглобулінів на 30% протягом трьох післяопераційних днів. Багато дослідженнях зазначено, що пацієнти, які мають післяопераційний період проходив нормально спочатку мали нормальну міру IgM що й знижувався після операції, а згодом повертався норму У пацієнтів із септическими остожнениями рівень IgM було набагато нижчим. Дослідження на 300 пацієнтів з розлитим гнійним перитонітом показало, що мертві пацієнти мали на початку інфекції достовірно нижчий рівень IgM особливо починаючи з 4-го післяопераційного дні й не демонстрували його підвищення на 10-и день.

Звісно ж очевидним що кілька пацієнтів мають дефіцит IgM, що, своєю чергою може негативно позначитися на перебігу инфекции.

Отже, заміщення IgM може позитивно спричинити прогноз Спочатку ця гіпотеза було підтверджено експериментом на пацюках з індукованим перитонітом. Виходячи з цього, спробували у1учшить антибактерильную активність стандартних імуноглобулінів підвищенням частки IgM і з кінця 80-х у розпорядженні клініцистів є препарат пентаглобин у якому 75% IgG 12% IgM та дванадцяти% IgA Поруч із вже згаданими механізмами дії властивими IgG і IgM (елімінація бактерій нейтралізація токсинів) виявлено, що відбувається також модушция генералізованих запальних процесів внаслідок придушення агресивних неспецифически активованих фрагментів комплементу. У цьому придушення різними класами иммунопобулинов зчеплення СЗ і С4 з цільовими клітинами і тканинами приміром із різної ефективністю З використанням IgM-обогащенного препарату пентаглобина засвідчили що він містить титр антитіла проти безлічі грамотрииательных бактерій і захищає піддослідних тварин від смерті зумовленої эндотоксинемией і грамотрицательными бактеріями Тим самим було підтверджується, що IgM є найефективнішим антитілом при грамотрицательном сепсисе.

Під час терапії пентаглобином септичних пацієнтів із нейтропенией бьп показаний достовірний підйом IgMі IgG антитіл проти липида Проте й Re липополисахарида. Після закінчення періоду терапії иммуноглобулинами відповідні концентрації швидко падали, що на дуже тривалу профілактичну і терапевтичну захист Але через кілька тижнів після терапії відзначався підвищений титр антитіл проти эндотоксина що на тривале эндогенное виробництво антитіл під час аплазії В окремих пацієнтів помічені істотні розбіжності в концентраціях антитіл проти липида Проте й Re липополисахарида. Ці розбіжності може бути наслідком варіацій в знформационном статусі липида Проте й Re липополисахарида ITO веде до селективною експозиції эпитопов.

Попри те що що механізм внаслідок чого препарати антитіл виявляють свої позитивні ефекти від, поки що в повному обсязі з’ясовано і незрозуміло, як саме й чи можуть взагалі антитіла які in vitro пов’язуються з ядром эндотоксина, проникати через бічні ланцюжка эндотоксина і охопити in vivo детерминанту ядра клінічні дослідження, у значною мірою говорять про протективном дії в/в імуноглобулінів, особливо з підвищеним змістом IgM.

Пацієнти з низькими титрами антитіл частіше демон стрировали епізоди з лихоманкою і підвищену летальність грамотри натільного і эндотоксинпотожительного септического шока.

За підсумками цих даних можна припустити, що терапія пентаглобином завдяки підвищеної концентрації IgMі IgG-антител проти ядра эндотоксина забезпечує високе захисне дію Оскільки пентаглобин отримують з пулу людської плазми він містить також велику кількість антитіл проти иммунодоминантных видоспецифических бічних ланцюжків эндотоксина, які мають захищати від гомологичных бактерій. Багато пацієнтів з сепсисом иммунокомпетентны. Вони добре реагують на стандартні антибіотики, і кардиова-скулярную підтримку Вони дають адекватну запальну реакцію яка контролює інфекцію і елімінує бактеріальних токсинів Неадекватний запальний у відповідь інфекцію може розвинутися в інших пацієнтів із пригніченим внаслідок терапії стероидами, неитропении, політравми імунітетом, генетичним чи придбаним імунодефіцитом У цих пацієнтів посилення захисних механізмів може підтримати кліренс бактерії та його токсинів і знизити ушкодження тканей.

Тривалий досвід застосування внутрішньовенних иммуноглобу-линов класу IgG і IgM дозволяє оцінити ефективність препаратів Свідчення і дозування зазнали упродовж років зміни Пасивна імунізація поруч із активної міцно посіла своє місце. Є незаперечним що «застосування імуноглобулінів за умови правильного показанні, достатньої дозуванні й у вірно обраний час може врятувати життя пациента.

Проте антитоксическая і антивоспалительная імунна терапія сепсису виявилася важче ніж думали спочатку Причина цього напевно у цьому, що ми що в ембріональної фазі патофизиологического розуміння сепсиса.

1 «Актуальні питання сепсисологии «Матеріали науковій конференції», Тбілісі 1997.

2 Биливин, А Ф Сепсис У кн Посібник із інфекційних хвороб Під ред, А Ф Білібіна і Р П Руднєва (Москва) з 613, 1993.

3 Бочоришвили У Р Стан і розвитку сепсисологии як науку й клінічної спеціальності У кн Сепсис Тези III республіканської конференції 21 23 травня 1994 г.

4 Бочоришвили У Р (Ред) Сепсисология з засадами інфекційної патології (Тбілісі) 808 з, 1990.

5 Пермяков М До «Вузлові питання загальної патології та патологічної анатомії септичних змін «Арх. Патології» 1993.