Гидразид изоникотиновой кислоти, його похідні і аналоги

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАИНЫ.

ТАВРІЙСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНИВЕРСИТЕТ.

ЇМ. В.І. ВЕРНАДСКОГО.

Хімічний факультет.

Кафедра загальної химии.

Системи хімічного мониторинга.

(курсова работа) Хомяков Денис Васильович студент IV курсу, спеціальності - хімія Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доцент Работягов Костянтин Васильевич.

Сімферополь, 2002.

Стор. ОГЛЯД СУЧАСНОГО СОСТОЯНИЯ ДОСЛІДЖЕНЬ МОДЕЛЬНОГО ОБ'ЄКТИ 6 ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБ'ЄКТИ, ЙОГО ПОХІДНИХ І АНАЛОГІВ 8 КЛАСИФІКАЦІЯ І СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ 13 КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ НА ОСНОВІ ГИНК 16 ТА ЙОГО ПОХІДНИХ 16 ВИКОРИСТАННЯ ПОХІДНИХ МОДЕЛЬНОГО ОБ'ЄКТИ ЯК РЕАГЕНТІВ ПРИ ВИРОБНИЦТВІ БІОЛОГІЧНО АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТІВ 18 ВИСНОВКИ 19 СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 21 ДОКЛАДАННЯ 24.

Системи моніторингу є набір засобів і інструкцій, при допомоги яких можна за порівняно недовго отримати необхідну інформацію з цікавого для нас предмета, і навіть вести контролю над об'єктом протягом кінцевого проміжку часу. Системи хімічного моніторингу з допомогою ЕОМ (як локально, і у складі мереж) мають те відмінність, що пошук безпосередньо з хімічного формулі сполуки вкрай утруднений тим, використовуються у мережі Internet, локальних і корпоративних интрасетях алгоритми використовують індексний пошук по гиперссылкам. Вбудовані в пошукові машини алгоритми пошуку теж здатні сприймати пошукові запити як хімічних формул, беручи до уваги кількох комерційних, вузькопрофільних вузлів, здатних за наявності необхідних коштів на редагування хімічних формул, виробляти операції пошуку, та й, зазвичай, використовую лише свою базі даних. Багато унікальні бази даних, наприклад «FLAME «в РХТУ їм. Д.І. Менделєєва, закриті від пошукових машин і зажадав від несанкціонованого використання, оскільки перебувають у интрасетях університетів та інших наукових установ, фірм, предприятий.

Проте, певна частина матеріалів проста до перегляду в Internet, хоча пошук необхідної інформації утруднений наявністю лише індексного пошуку і в повній відсутності можливості відстежувати інформацію у часі. Пошук з використанням старих протоколів доступу (FTP) ще більше складний і допускає лише індексний пошук. На розробку загальних підходів у дослідженні необхідно вибрати модельні об'єкти, якомога точніше що імітують реальні условия.

Як об'єкт моніторингу взято гидразиды карбонових кислот, й у частковості, гидразид изоникотиновой кислоти та її похідні. Ці сполуки широко використовують у різних галузях наук, техніки і медицини, добре вивчені, є велика число публікацій з їх синтезу, властивостями і будовою, вивчаються уже давно (близько 100 років), перспективні задля її подальшого вивчення і вдосконалення. Гидразиды є перспективними азотовмісними лигандами для синтезу координаційних сполук з унікальні корисні властивості, які можуть опинитися знайти широке застосування практично. Особливе його місце займає яскраво виражене противотуберкулезное дію гидразида изоникотиновой кислоти та її похідних. Детально розглянуті перспективи якої і тру дности лікування цього небезпечного захворювання, медикаментозна база, перспективами його поповнення і зубожіння внаслідок втрати препаратом эффективности.

Заміна атомів водню в молекулі гидразина граничними чи ароматичними радикалами призводить до алкіл (мітив) — чи арил (фенил) гидразинам відповідно. Проте структурні можливості молекули гидразина значно ширше. Кожна з аминогрупп у складі має нуклеофильными властивостями, в такий спосіб, гидразин — динуклеофил, а отже, залежно та умовами може розпочинати реакції з одного чи двома электрофильными частинками [1].

Як типових (але з єдиних) прикладів нуклеофильных властивостей гидразина служить його взаємодію Космосу з похідними карбонових кислот (RCOX) і карбонильными сполуками. Ці реакції призводять до новим органічним похідним гидразина — гидразидам і дигидразидам, гидразонам і азинам [1]. Особливо цікаві гидразиды карбонових кислот, в частковості, гидразид изоникотиновой кислоти та її похідні, які становлять широкий, спектр біологічно активних речовин і медичних препаратов.

Гидразиды карбонових кислот — єдині похідні гидразина, знайшли використання у медицині. Солі гидразина і неорганічних кислот були відкриті набагато раніше, але фізіологічна активність неорганічних солей гидразина було відкрито ще на початку 60-х рр., відкривши нову сторінку в фармакології гидразина та її похідних. Деякі їх досі використовують у медичній практиці, як, наприклад сульфат гидразина, відомий своєю високої протиракової активністю і успішно який заміняє значно більше дорогі сполуки платини (Pt (NH3)2Cl2 і др.):

Гидразин-сульфат під назвою «Сигразин «знайшов використання у медицині під час лікування рак. Онкологічні хворі звичайно відчувають сильне виснаження, швидку втрату ваги і апетиту. Ці явища викликаються порушеннями вуглеводного обміну. Відомо, що глюкоза у клітинах спочатку трансформується на молочну кислоту. Надалі молочна кислота через ряд стадій перетворюється на вуглекислоту. Виявилося, що у ракових клітинах метаболізм молочної кислоти припиняється. Понад те, відбувається зворотне перетворення молочної кислоти в глюкозу. Вуглеводний обмін — основний генератор клітини. Якщо глюкоза не метаболизирует належним чином, організм, щоб одержувати енергію, починає розщеплювати жири й інші речовини, зокрема складові м’язову тканину. Внаслідок цих і розвиваються що слабкість і зниження ваги. Ракові хворі зазвичай вмирають немає від пухлин, як від пневмонії, інфекції та інших хвороб, тобто виснаження, які ослаблюють опір. З’ясувалося, що гидразинсульфат є ингибитором ферменту, відповідального за синтез глюкози з молочної кислоти, отже, гидразин-сульфат припиняє порушення вуглеводного обміну ракових клітин. Стан ракових хворих прийому гидразин сульфату, зазвичай, поліпшується. Понад те, гидразин-сульфат може затримувати зростання і навіть викликати розпад деяких пухлин. На додачу до цього гидразин-сульфат, як, втім, і з інші похідні гидразина, є ингибитором чергового ферменту — моноаминооксидазы, але це викликає поліпшення загального тонусу. Гидразинсульфат, лікарські властивості якого знайшли в 60-ті роки, в час зайняв міцне місце серед препаратів, що застосовуються у онкологічної практике.

Проте за тривалому прийом до великих дозах гидразин-сульфат може надавати зворотне, тобто канцерогенну, дію. Якщо регулярно вводити мишам гидразин з їжею, він викликає легеневі аденоми і аденокарциномы. Внутрибрюшинные ін'єкції викликають освіту сарком чи лейкемії. При інгаляціях розвиваються лимфосаркомы і клітинні саркоми. Повідомлялося про смертних випадках, викликаних на рак, серед робочих, багато років мали контакти з гидразином [1].

ОГЛЯД СУЧАСНОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ.

МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА.

Розробки у сфері сільськогосподарського використання гидразидов карбонових кислот.

В останнім часом приділяється гидразиду малеиновой кислоти. Японські вчені розробили оригінальний спосіб боротьби з алергією на пилок дерев. Дослідження засвідчили, що в кедр екологічно безпечного малеїнового гидразида дозволяє зменшити освіту пилку на 96 відсотків. Дослідження поки що залишаються на стадії експериментів, повідомляє Courier.com.ua (22/05/2001). Гидразид малеиновой кислоти використовують як екологічно безпечне сама хімічна речовина запобігання проростання картоплі і цибулі. [2].

Розробки у сфері медичного використання гидразидов карбонових кислот.

Гидразиды фосфорилированных карбонових кислот та його похідні в останнім часом застосовуються у медичній практиці як психотропних речовин (ноотропов і антидепресантів) [3].

Для проведення лабораторних досліджень з ефективності противірусних властивостей різних речовин та засобами визначення ступеня чутливості клінічних изолятов вірусів до противовирусным засобам в останнім часом отримані штами вірусів, генетично резистентні до гидразиду 2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоти, чи белвтазиду (вірус ЕСНО- 6) тощо лікарських препаратів [4].

Для ідентифікації туберкульозних бацил Mycobacterium bovis розроблена середовище Левенстейна-Йенсена з ТСН (тиокарбонил-гидразид) [5].

У експериментальних цілях отримано Флонивин — БС (новий медичний препарат) (чиста суха культура бацили штами IP 5832). Культура бацили штами IP 5832 є мутант, у якого специфічними біохімічними характеристиками стосовно У. cereus і У. subtilis. Штам Bacillus IP 5832 генетично резистентен всім сульфаніламідам, до гидразиду изоникотиновой кислоти, нистатину і більшості антибіотиків широкого спектра дії [6].

Розроблений новий економічний екологічно чистий процес одержання координаційних сполук биометаллов (Cu, Fe, Co, Ni, Mn,) биолигандами з допомогою неводнымх розчинів гидразидов різних карбонових кислот [7].

Розробки у сфері технічного використання гидразидов карбонових кислот.

Велику увагу приділяють нині захисту металів від корозії, безвідхідним технологіям і переробки відходів производства.

Пропонується використовувати гидразиды алифатических карбонових кислот, а також симетричні 1,2-диацилгидразины як збирачі для ефективного концентрування іонів металів з промислових стічних вод мовби [8], гидразиды загальної формули R-C (O)NHNH2 як ефективні інгібітори корозії металів [9, 10].

У водночас встановлено, що міцні внутрикомплексные з'єднання з іонами металів утворюють диацилгидразины загальної формули R1C (O)NHNHC (O)R2 [11]. Проведені дослідження показавают перспективність застосування несиметричних диацилгидразинов, де R1 — завжди був залишок олеїнової кислоти, а R2: H3C-, i-H7C3-, 3-C5H5Nі Ph- (методика експерименту — [12]) як реагентів на формування конверсійних покриттів за захистом металу від корозії [13].

Розробки у сфері використання гидразидов карбонових кислот в строительстве.

Розробки у цій галузі ведуться дуже активно впливають, але у Internet де вони доступні, оскільки більшість розробок носить комерційний характер, і, як наслідок, публікуються лише мета праці та результати дослідження. У СРСР значний внесок зроблено Дербишером У. Є (Волгоградський державний технічний університет (internet як найцінніші розробки треба сказати використання у цементних композиціях гидразидов полімерних карбонових кислот та інших похідних гидразина, відходів нафтохімії; синтез як дослідження волокнистих полімерних композиційних матеріалів зниженою горючести з урахуванням эластомерных похідних гидразина і з другие.

ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБ'ЄКТИ, ЙОГО ПОХІДНИХ І АНАЛОГОВ ИЗОНИАЗИД (Isoniazidum) Гидразид изоникотиновой кислоти [14]:

[pic] Синоніми: ГИНК, Тубазид, Андразид, Хемиазид, ИНХ, Котиназин, Динакрин, Дитубин, Эутизон, Гидранизил, Изокотин, Изониказид, Изоницид, Изонизид, Изотебезид, Неотебен, Ниадрин, Никазид, Никотибина, Никозид, Нидразид, Пелазид, Пиказид, Пиразидин, Римицид, Римифон, Тебексин, Тибизид, Зоназид і др

Препарати ГИНК застосовують з 1952 р., хоча ізоніазид був синтезовано у Празі на 40 років раніше. Найголовнішим вважають ізоніазид (Isoniazidum), O. Застосовують також метазид, фтивазид, ларусан, салюзид та інших. Фармакологічне дію. Є основним представником похідних изоникотиновой кислоти, знайшли використання у ролі протитуберкульозних коштів. Інші препарати цієї групи (фтивазид та інших.) можуть розглядатися як похідні гидразида изоникотиновой кислоти. Ізоніазид має високої бактеріологічної активністю щодо мікобактерій туберкульозу збудників туберкульозу М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). У диких штами мікобактерій стійкі форми зустрічають із частотою 1:100 000. На інших поширених збудників інфекційних захворювань він вираженого хіміотерапевтичного дії не надає. Фармакодинамика. Ізоніазид бактерициден, діє швидко поволі розмножуються мікобактерій, розташовані поза — і внутриклеточно У мікобактерій його концентрація в 50 разів більше, ніж у навколишньому середовищі. Абсолютно необхідна умова для поглинання изониазида микобактерией — аэробиоз. Оптимум дії изониазида відповідає рН=5,0−8,0 при температурі 37 градусів. Ймовірні механізми дії — заміна нікотинової кислоти на изоникотиновую в реакціях синтезу никотинамид-адениндинуклеотида (изо-НАД замість НАД), підвищення активності системи флавиновых ферментів із заснуванням перекису водню замість води; або порушення синтезу воску, що до складу клітинної стінки і визначального кислотоустойчивость мікобактерій туберкульозу. Є й інші гіпотези. Можливо формування стійкості М. tuberculosis до препаратів ГИНК [25].

Ізоніазид виявляє високу активність щодо мікобактерій туберкульозу, особливо активно розмножуються. Позитивний результат лікування досягається комбінацією изониазида коїться з іншими протитуберкульозними препаратами. Механізм дії — гноблення синтезу миколевых кислот, що є компонентом клітинної стінки бактерій. Інші мікроорганізми і клітини макроорганизма не містять миколевых кислот, ніж пояснюється висока вибірковість похідних изоникотиновой кислоти. Стійкість до них мікобактерії розвивається повільніше, ніж до стрептоміцину і рифампицину. Для Mycobacterium tuberculosis мінімальна ингибирующая концентрація (МІК) изониазида становить 0,05−0,025 мг. Резистентність до ізоніазиду зникає швидко, коли він застосовується у ролі монотерапії [15, I, II, V].

Ізоніазид дезактивируется в організмі шляхом ацетилирования ферментом Nацетилтрансферазой і гідролізу. Ацетилирование — важливий шлях метаболізму багатьох речовин, містять групу NH2 [25]. МЕТАЗИД (Methazidum). 1,1-Метилен-бис — (изоникотиноилгидразид).

[pic] Практично нерозчинимо у питній воді. Фармакологічне дію. Высокоактивен щодо мікобактерій туберкульозу. По протитуберкульозної активності близький до фтивазиду. Препарат зазвичай добре переноситься. При тривалому застосуванні можливі таку ж ускладнення, як із прийомі інших похідних гидразида изоникотиновой кислоти [16, 17, 18, III, IV]. САЛЮЗИД (Saluzidum)3-карбокси-3,4-диметоксибензаль-изоникотиноилгидразон:

[pic] По фармакологічній активності не відрізняється від фтивазида [19, II, III, IV]. САЛЮЗИД РОЗЧИННУ (Saluzidumsolublle) Диэтиламмониевая сіль 2-карбокси- 3,4-диметоксибензаль — изоникотиноилгидразона моногидрат:

[pic] Синоніми: Опиниазид. Фармакологічне дію. Володіє високої бактериостатической (котра перешкоджає розмноженню бактерій) активністю щодо мікобактерій туберкульозу [19, II, III, IV]. ФЕНАЗИД (Fenazid) (Изоникотиноилгидразино-O, N) железа (II) сульфат, дигидрат. (хелатний комплекс изониазида і двухвалентного железа):

[pic] Фармакологічне дію Активним щодо мікобактерій туберкульозу. У основі фармакологічного дії феназида лежить модифікація молекули изониазида шляхом комплексоутворення з залізом. Це забезпечує велику безпеку хіміотерапії туберкульозу, оскільки блокований залізом хелатний вузол молекули ГИНК втрачає спроможність до взаємодії з активними центрами металомістких ферментів, а включення первинної аминогруппы гидразина в хелатний цикл комплексу перешкоджає взаємодії з N — ацетилтрансферазой. У зв’язку з цим феназид є малотоксичним препаратом, при застосуванні якого потрібно корекції поодинокі й курсових доз препарату залежно від швидкості його ацетилирования [IV, V]. ФТИВАЗИД (Phthivazidum) 4-Пиридинкарбоновой кислоти [(4-гидрокси-3- метоксифенил) метилен] гидразид, 3-Метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоти, изоникотиноил-(3-метокси-4-оксибензаль) -гидразон:

[pic] Синоніми: Ваницид, Ваниллаберон, Ванизид. Фармакологічне дію. Володіє високої бактериостатической (котра перешкоджає розмноженню бактерій) активністю щодо мікобактерій туберкульозу. Порушує синтез фосфоліпідів, утворює інтра — і экстрацеллюлярные хелатные комплекси з двухвалентными іонами, гальмуючи окисні процеси та синтез РНК і ДНК. По химиотерапевтическим властивостями і показанням до застосування близький до ізоніазиду (ізоніазид утворюється під час його метаболізмі в організмі - у печінці). У порівняні з изониазидом повільніше всмоктується з шлунково-кишкового тракту; за його застосуванні створюється кілька менша концентрація гидразида изоникотиновой кислоти у крові. Т ½ — 2−5 год. Виводиться нирками (95% в вигляді метаболітів), небагато — кишечником [20, 21, I, II, III, IV, V].

Похідні ГИНК як антидипрессанты.

Антидипрессанты — інгібітори моноаминооксидазы (ИМАО). Розрізняють обратимого і необоротного дії. Необоротного дії - ниаламид (1-[2- бензилкарбамоил) — этил]-2-изоникотиноилгидразид:

[pic] Ипрониазид (виключено зі списку лікарських засобів — токсичніший, ніж ниаламид):

[pic].

ИМАО часто ефективніші, ніж інші антидепресанти (трициклические). У психіатрії використовуються при депресіях, ще, зменшують частоту і інтенсивність нападів стенокардії. Опубліковані дані про ефективність ниаламида в комплексної терапії хронічного алкоголизма. Кроме того, ниаламид потенциирует дію барбитуратов, аналгетиков, місцевих анестетиків [23].

КЛАСИФІКАЦІЯ І СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТОВ Классификация антибактеріальних препаратів полягає в ефективності їх впливу возбудителя.

Американське торакальное суспільство із профілактики та лікуванню туберкульозу до потенційно ефективним препаратів відносить амикацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазимин, р-лактамные і макролидные антибиотики.

Центральним комітетом Німеччині з хіміотерапії туберкульозу в 1995 р. включив ципрофлоксацин в комбіновану терапію туберкульозу, викликаного мікобактеріями, стійкими до лікарським препаратам.

Фторхинолоны (максаквин і таривид) увійшли до стандарти схеми терапії, затверджені МОЗом Росії (1998 г.).

Класифікація протитуберкульозних препаратов.

(Міжнародний противотуберкулёзный Союз) I. Найбільш ефективні препарати Синтетичний препарат ізоніазид (ГИНК) Антибіотики: ріфампіцин II. Препарати помірної ефективності Антибіотики: Стрептоміцин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин Синтетичні препарати: Етамбутол, этионамид, протионамид, піразінамід (тизамид) III. Менш ефективні препарати Синтетичні препарати: ПАСК, тибон (тиоацетазон).

У підручнику інфекційних захворювань США (1997 р.) виділено такі групи препаратів: а. препарати першої лінії — ізоніазид, ріфампіцин, стрептоміцин, піразинамід і етамбутол; б. препарати другий лінії — этионамид, циклосерин, капреомицин і канамицин; в. альтернативні препарати — рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин і офлоксацин [25].

Класифікація протитуберкульозних препаратів Міжнародної спілки боротьби з туберкулезом.

I група (препарати високої ефективності): Ізоніазид, Ріфампіцин. II група (препарати середньої ефективності): Стрептоміцин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Етамбутол, Этионамид, Протионамид, Піразінамід. III група (препарати низької технологічної ефективності): ПАСК, тиоацетазон.

Найвищої активністю щодо мікобактерій туберкульозу мають ізоніазид і ріфампіцин, тому стратегія сучасної хіміотерапії пацієнтів із вперше виявленими туберкульозом будується на використанні поєднання саме цих препаратів. Комбінування изониазида і рифампицина з іншими ПТП I низки (піразинамід, стрептоміцин і етамбутол) дозволяє досягти лікування більшості пацієнтів. Поруч із комбінацією монокомпонентних коштів застосовуються комбіновані ПТП, які мають собою різні поєднання препаратів I низки. Препарати II низки, чи резервні, йдуть на лікування полірезистентного туберкульозу. Вибір препаратів і тривалість їх застосування залежить від форми туберкульозу, клінічного течії, характеру попереднього лікування, чутливості M. tuberculosis і переносимості ПТП пацієнтами [26].

За даними компанії «Стиролбіофарм » :

Протитуберкульозні препарати раніше ділили на 2 групи: а) препарати I низки (основні антибактеріальні); б) препарати II низки (резервні). До препаратів I низки, що є основними химиотерапевтическими засобами на лікування різної форми туберкульозу, відносили гидразид изоникотиновой кислоти (ізоніазид) та її похідні, антибіотики (стрептоміцин — див.), ПАСК та її похідні. Високоефективним протитуберкульозним препаратом є ріфампіцин. До препаратів II низки відносили этионамид, протионамид, етамбутол, циклосерин, піразінамід, тиоацетазон, канамицин (див.), флоримицин. Препарати II низки (резервні) менш активні дією на мікобактерії туберкульозу, ніж ізоніазид і стрептоміцин; їх основна особливість у тому, що діють на мікобактерії, які є стійкими до препаратів I низки. Протитуберкульозні препарати I низки высокоэффективны, однак за їх застосуванні досить швидко розвивається стійкість мікобактерій туберкульозу. При ізольованому застосуванні одного препарату, стійкі форми мікобактерій можуть з’являтися вже 2 — 4 міс. Розвиток стійкості мікобактерій настає значно повільніше при одночасному застосуванні різних препаратів. Тому сучасна антибактеріальна терапія туберкульозу є комбінованої. Хворій одночасно призначають 3 чи 2 препарату, причому комбінуватися можуть препарати I низки (наприклад, ізоніазид зі стрептомицином і ПАСК) чи I і II низки (наприклад, ізоніазид з циклосерином чи з этионамидом та інших.). Протитуберкульозні препарати розподіляють також із ступеня їх ефективності. Найвищої бактериостатической активністю має ізоніазид, що є основним препаратом, особливо в лікуванні вперше виявлених хворих на туберкульоз, та був ріфампіцин. Інші препарати розподіляються за активністю так: стрептоміцин > канамицин > піразінамід > этионамид = протион — амід > етамбутол > циклосерин > флоримицин > ПАСК > тиоацетазон. Більшість протитуберкульозних препаратів діє микобактерії туберкульозу бактериостатически, пригнічуючи їхню розмноження і знижуючи їх вірулентність. Ізоніазид і ріфампіцин можуть у великих концентраціях діяти бактерицидно. Для отримання стійкого лікувального і попередження можливих рецидивів протитуберкульозні препарати слід застосовувати довго. Вибір препаратів і тривалість їх застосування залежить від форми туберкульозу та її течії, попереднього лікування, чутливості мікобактерій туберкульозу до препарату, його переносимості та інших. При комбінуванні препаратів слід зберігати в комбінації 1 чи 2 препарату I низки, особливо ізоніазид, якщо немає протипоказань чи лікарської опірності нього. При комбінованому застосуванні доза кожного з узятих препаратів звичайно уменьшается.

КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ НА ОСНОВІ ГИНК.

ТА ЙОГО ПРОИЗВОДНЫХ.

Нині використовується ряд комбінованих ПТП (див. докладання № 1 і № 2). Створення частини їх зумовлено рекомендованими ВООЗ протоколами короткостроковій хіміотерапії туберкульозу, що включає дві фази лікування: початкову і фазу продовження. Комбіновані ПТП представляють різні поєднання препаратів I низки: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Використання комбінованих ПТП найбільш виправдано під час амбулаторного лікування та профілактики у пацієнтів, які висловлюють побоювання чи недовіра до прийому значної частини таблеток. При прийомі комбінованих ПТП слід про особливості небажаного дії кожного з компонентів й можливості підсумовування небажаних реакцій [27].

Римактацид150.

Rimactazid Противотуберкулезное засіб комбінованого состава.

Склад: У 1 драже Римактацида 150 міститься 150 мг рифампицина (активну речовину препарату Римактан) + 100 мг гидразида изоникотиновой кислоты.

Фармакологічні свойства.

Римактацид об'єднує щодо одного драже два пероральних бактерицидних протитуберкульозних кошти першого порядка:

1. Рифамцицин, напівсинтетичний антибіотик з класу рифамицинов. 2. Изониазид.

Поєднання двох протитуберкульозних засобів у одному драже спрощує терапію, що особливо важливо під час лікування в амбулаторних условиях.

Рукокс-4.

Склад: Рифампицина -150 мг, изониазида -75 мг, пиразинамида-400 мг, этамбутола гідрохлориду — 275 мг.

Фармакологічні властивості: Рукокс-4 комбінований протитуберкульозний препарат, дія якої зумовлено складовими компонентами.

Рифинаг (rifinah).

Рифинаг 150.

Склад: рифампицин-150 мг, изониазид-100 мг.

Рифинаг 300.

Склад: ріфампіцин — 300 мг, ізоніазид — 150 мг.

Рифатер (rifater).

Склад: ріфампіцин — 120 мг ізоніазид — 50 мг піразінамід — 300 мг. Ріфампіцин — напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії групи рифампицинов, має бактериостатическим, а високих дозах і бактерицидною дією, виявляє активність щодо M. tuberculosis (як внутрішньоклітинних, і внеклеточных) і є протитуберкульозним препаратом першого низки. Ріфампіцин пригнічує ДНК-зависимую РНК-полимеразу, що відповідає за синтез геному бактерий.

Етамбутол — хіміотерапевтичний препарат, що виявляє бактериостатическое дію, у відношенні мікобактерій туберкульозу, резистентних решти протитуберкульозним засобам. Механізм туберкулостатического дії пов’язані з гальмуванням синтезу нуклеїнових кислот в бактеріальної клітині. Первинна стійкість до препарату спостерігається один% випадків. Етамбутол активним практично всім штаммам M. tuberculosis, зокрема M. bovis і M. kansasii.

Піразинамід діє мікобактерії, стійкі до туберкулостатическим препаратів 1-го і другого низки, виявляє бактерицидну дію при кислих значеннях рН. Припускають, що противотуберкулезное дію препарату зумовлено його активним метаболитом — пиразиновой кислотою. Добре проникає на осередок туберкульозного поразки, його активність не знижується у кислому середовищі казеозных мас, тому призначають при казеозных лимфаденитах, туберкуломах і казеозно-пневмонических процесах. При лікуванні лише пиразинамидом швидко розвивається резистентність, тому його комбінують коїться з іншими туберкулостатическими препаратами. МІК пиразинамида in vitro становить 20 мг/л. Піразинамід не діє атипові микобактерии.

ВИКОРИСТАННЯ ПОХІДНИХ МОДЕЛЬНОГО ОБ'ЄКТИ ЯК РЕАГЕНТІВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ.

БІОЛОГІЧНО АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

Гидразиды карбонових кислот є полупродуктами при синтезах інших лікарських речовин: 3,4-Дигидрокси-1,6-дифенил-2,4-гексадиен-1,6-дион (1), що у розчині як двох цепних (1X), (1Y) та однієї кольчатой (1Z) таутомерных форм, взаємодіє зі гидразидами карбонових кислот із заснуванням 4- ацилгидразонов 3-гидрокси-1,6-дифенил-2-гексен-1,4,6-трионов (D) і (E).Последние при дегідратації циклизуются із заснуванням 1-ацил-3- бензоилацетил — 5-фенилпиразолов (2F) і (2G).

R = Me, -CH2Ph, Ar Отримані сполуки (2) мають бактериостатической активністю по відношення до еталонним штаммам кишкової палички і золотавого стафілокока [24].

ВЫВОДЫ.

Результати зробленого виявили практично повну відсутність доступних систем пошуку хімічної інформації виходячи з структурної формули хімічного сполуки чи проведення окремого фрагмента його структурної формули. Існуючі системи пошуку хімічної інформації виходячи з структурної формули практично недоступні для пересічного користувача, так як існують комерційній основі або є локальні бази даних із інформацією переважно рекламного характеру. Системи індексного пошуку також надають вузький спектр інформації через брак спеціалізованих локальних або глобальних баз даних. Можливим виходом з такого становища є зведення наявного стосовно об'єкта матеріалу на єдину базі даних із наступною публікацією її в одному з серверів Internet з наданням вільного доступу до неї за умови авторизації із можливістю публікації матеріалів щодо об'єкта моніторингу, зберігаючи у своїй за кінцевої групою розробників (користувачів) можливість адміністрування ресурса.

Що ж до об'єкта моніторингу, то, на підставі вищенаведених даних можна зробити кілька висновків: 1. Через те, що впродовж останніх більш як 50 років (ізоніазид застосовується с.

1952 року) був синтезовано жодного препарату — похідного изониазида, переважає останній по терапевтичної активності (див. таблицу№ 1), синтез препаратів групи изониазида спрямовано створення менш токсичних, і повільніше инактивируемых в організмі похідних изониазида. Основні зусилля учених долучені до створення нових антибіотиків, діючих на М. Tuberculosis. (Докладний огляд див. докладання № 1, № 2). 2. Успішно зарекомендували себе комбіновані преператы, містять у собі ізоніазид й різні антибіотики (див. таблицу№ 2). У — створення комбінованих препаратів, містять похідні изониазида (аналогів наведених вище Римактацид 150, Рукокс-4, Рифинаг.

150, Рифинаг 300, Рифатер). (Докладний огляд див. докладання № 1, № 2).

1. До. М. Зеленін «Гидразин «(internet.

Військово-медична академія, Санкт-Петербург, 1998 г.

2. Кравцов С. А. «Зарубіжний досвід зберігання овочів «internet з статьи:

American Vegetable Grower. 1987. Vol. 15. No 6. P. 17−21.

3. Р. И. Тарасова, І.І. Сьоміна «Хімія і комп’ютерне моделирование.

Бутлеровские повідомлення «(Internet — конференція) 1999, № 2 internet.

4. С. Миколаєва, Є.І. Бореко, Н.І. Павлова «Штами вірусів, які мають лікарської сталістю до відомим хіміопрепаратів «патент РФ по а. з. № 1 593 215 СРСР. МКІ 55 0 З 12 № 7/00).

(internet.

5. Lowenstein-Jensen medium with TCH.

(«Диференціація людських і бичачих паличок туберкульозу ») internet.

6. Флонивин-БС (internet.

7. Проект G-894Synthesis of Bio-active Metal-Complexes.

(Грузинський Технічний Університет, Тбілісі, Грузія) internet.

8. Г.І. Зубарєва «Вибір високоефективних збирачів різних класів для флотационного вилучення іонів металів з промислових стічні води «журнал «Хімічна промисловість », 2001 р., № 10,.

on-line версія номери: internet.

документ: internet.

9. Радушев А. В., Шеин Г. Б., Аитов Р. Г. та інших. «Захист металів ». 1992. т.

28. № 5. стр. 845 10. Аитов Р. Г., Шеин Г. Б., Леснов А.Є., Радушев А. В. «Захист металів » ,.

1994. т. 308. № 5. 548. 11. Мачхошвили Р. И. «Дисертація на здобуття вченою ступеня доктора хімічних наук ». М. ИОНХ їм. Н. С. Курнакова. 1985. 417 12. Шукстов Д. В., Іванов М.Г., Анісімова О.С. «Практика противокоррозионной захисту «1999, № 3(13), стор. 47. 13. Авт. Іванов, Д. В. Шукстов «Конверсійні покриття дна основі несиметричних диацилгидразинов, як боротьби з корозією «internet 14. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 2, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р, стр. 306. 15. Електронні публикации:

Велика медична энциклопедия.

(internet ug1433. htm);

Універсальна товарно-сировинна база (internet.

Словники і енциклопедії on-line.

(internet.

internet.

internet internet 16. метазид (internet 17. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 2, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р. 18. Електронні публикации:

Державного реєстру лікарських средств.

(internet.

Протитуберкульозні препарати (internet.

75.shtml); опиниазид (internet 19. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 2, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р, стр. 309. 20. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 2, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р, стр. 308. 21. Електронні публикации:

Інформаційна медична мережу НЕВРОНЕТ (internet 22. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 2, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р, стр. 309. 23. М. Д. Машковский «Лікарські кошти », тому 1, издание14, видавництво «Нова Хвиля », 2002 р, стр. 94. 24. Широнина Т. М., Игидов М. М., Козьминых О. Н., Козьминых В. О Тези V конференції з органічної хімії (internet 25. «Розмова дев’ята «Протитуберкульозні препарати «internet 26. К. С. Страчунский, Ю.Б. Бєлоусов, С. Козлов «Практичне посібник з антиинфекционной хіміотерапії «.

(internet 27. «Комбіновані протитуберкульозні препарати «.

(internet.

Нижченаведені посилання свідчить про адресу серверу (зазвичай, пошукової системи), у якому розміщено статтю (чи статті), куди входять опис кількох препаратів: I. Велика медична енциклопедія (internet II. Довідник лікарських засобів (internet III. Довідник (internet IV. «Туберкульоз «(internet. V. «Чим лікувати туберкульоз у Росії «(internet.

ПРИЛОЖЕНИЯ.

Додаток № 1. Протитуберкульозні препараты.

До основних рис й особливо применения.

(По даним «Практичне посібник з антиинфекционной хіміотерапії „під редакцією К. С. Страчунского, Ю.Б. Бєлоусова, С. Козлова). Основний сервер: internet Постійний адресу статті: internet |МНН |F |ТЅ, ч*|Особенности ЛЗ | | |(всередину) | | | | |% | | | |Ізоніазид |80−90 |1−4 |Одне з найефективніших ПТП | | | | |I низки. Діє бактерицидно на | | | | |мікобактерії на стадії розмноження, | | | | |бактериостатически — на стадії спокою. | | | | |Середня токсичність. Найчастіші | | | | |НР: нейротоксические. | |Метазид |НВ |НВ |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Опиниазид |НВ |НП |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Фтивазид |НВ |НВ |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Ріфампіцин |95 |1−4 |Одне з найактивніших ПТП I низки. | | | | |Бактерицидну дію. Середня | | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | | |гепатотоксические. Може офарблювати | | | | |сечу, мокроту і слину в червоний колір. | | | | |Має клінічно значимі | | | | |стосунків з багатьма ЛЗ | |Рифабутин |95−100 |16−45 |ПТП II ряда. По структурі та властивостями | | | | |близький до рифампицину. Відмінності: | | | | |- активніший щодо атипичных | | | | |мікобактерій; | | | | |- біодоступність залежить від прийому | | | | |їжі; | | | | |- може викликати увеит; | | | | |- взаємодіє зі меншою кількістю ЛЗ; | |Піразінамід |80−90 |9−12 |ПТП I низки з середньої ефективністю. | | | | |Слабкий бактерицидний ефект. Виражене| | | | |"стерилизующее“ дію. Низька | | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | | |шлунково-кишкові | |Етамбутол |75−80 |3−4 |ПТП I низки з середньої ефективністю. | | | | |Надає бактериостатическое дію.| | | | |Активним лише до | | | | |розмножуються мікобактерій. Низька | | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | | |шлунково-кишкові, порушення зору | |Циклосерин |70−90 |10 |ПТП II низки з середньої ефективністю. | | | | |Бактериостатический чи бактерицидний | | | | |ефект, залежно від концентрації. | | | | |Висока токсичність. Найчастіші | | | | |НР: нейротоксические і | | | | |шлунково-кишкові | |Этионамид, |НП |2−3 |ПТП II низки з середньої ефективністю. | |протионамид | | |Бактериостатическое дію. Середня | | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | | |шлунково-кишкові і гепатотоксические.| |ПАСК |НП |0,5 |ПТП II низки помірною ефективністю.| | | | |Бактериостатическое дію. Середня | | | | |токсичність. Погано переноситься через | | | | |частих НР із боку ШКТ | |Тиоацетазон |НП |13 |ПТП II низки з низькою ефективністю. | | | | |Бактериостатическое дію. Середня | | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | | |гепатотоксические, шлунково-кишкові і| | | | |гематологічні | |Капреомицин |- |4−6 |ПТП II низки (не входить у класифікацію | | | | |МСТБЛ). Бактериостатическое дію. | | | | |Середня токсичність. Найчастіші | | | | |НР: нефротоксические і ототоксические | |Ріфампіцин / |НВ |НП |Синергидное дію. | |ізоніазид / | | |Виражений бактерицидний і | |піразинамід | | |"стерилизующий» ефект. Використовується в | | | | |I фазі терапії туберкульозу. Можлива | | | | |суммация гепатотоксичности рифампицина | | | | |і изониазида. Може розпочинати | | | | |клінічно значимі лікарські | | | | |взаємодії (рифампцин) | |Етамбутол / |НВ |3 |Синергидное дію. | |ізоніазид / | | |Може застосовуватися для інтенсивних і | |ріфампіцин | | |тривалих курсів. Можлива суммация | | | | |гепатотоксичности рифампицина і | | | | |изониазида. Необхідний контроль зору | | | | |(етамбутол + ізоніазид) | |Етамбутол / |НП |НП |Синергидное дію. | |ізоніазид / | | |Застосовується у І (інтенсивної) фазі | |ріфампіцин / | | |терапії туберкульозу. Можлива суммация | |піразінамід | | |гепатотоксичности рифампицина і | | | | |изониазида. | | | | |Необхідний контроль зору | |Ріфампіцин / |НВ |НВ |Синергидное дію. | |ізоніазид | | |Можлива суммация гепатотоксичности | | | | |компонентів | |Ріфампіцин / |НП |НВ |Синергидное дію изониазида і | |ізоніазид / | | |рифампицина. Можлива суммация | |пиридоксин | | |гепатотоксичности изониазида і | | | | |рифампицина. Пиридоксин попереджає | | | | |розвиток НР | |Ізоніазид / |НВ |НВ |Поєднання изониазида і этамбутола | |етамбутол | | |посилює протитуберкульозний ефект і| | | | |уповільнює розвиток стійкості | | | | |мікобактерій | |Ізоніазид / |НП |НП |Посилення бактерицидного ефекту. | |піразінамід | | |"Стерилизующее" дію |.

* При нормальної функції почек.

Додаток № 2. Протитуберкульозні препараты.

До основних рис й особливо применения.

|МНН |ТЅ, год* |Особливості ЛЗ | |Ізоніазид |1−4 |Одне з найефективніших ПТП I низки. | | | |Діє бактерицидно на мікобактерії в | | | |стадії розмноження, бактериостатически — в | | | |стадії спокою. | | | |Середня токсичність. Найчастіші НР: | | | |нейротоксические. Необхідно | | | |профілактичне застосування пірідоксину | |Метазид |НП |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Опиниазид |НВ |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Фтивазид |НВ |Аналог изониазида. Менш ефективний | |Ріфампіцин |1−4 |Одне з найактивніших ПТП I низки. | | | |Бактерицидну дію. Середня токсичність.| | | |Найчастіші НР: гепатотоксические. Може| | | |офарблювати сечу, мокроту і слину в червоний | | | |колір | | | |Має клінічно значимі стосунків з | | | |багатьма ЛЗ | |Рифабутин |16−45 |ПТП II низки. За структурою і властивостями близький| | | |до рифампицину. | | | |Відмінності: | | | |- активніший щодо атипичных | | | |мікобактерій; | | | |- біодоступність залежить від приймання їжі; | | | |- може викликати увеит; | | | |- взаємодіє зі меншою кількістю ЛЗ; | | | |- не застосовується в дітей віком до 14 років | |Піразінамід |9−12 |ПТП I низки з середньої ефективністю. | | | |Слабкий бактерицидний ефект. | | | |Виражене «стерилизующее» дію. Низька | | | |токсичність. Найчастіші НР: | | | |шлунково-кишкові | |Етамбутол |3−4 |ПТП I низки з середньої ефективністю. | | | |Надає бактериостатическое дію. | | | |Активним лише до розмножуються | | | |мікобактерій. | | | |Низька токсичність. Найчастіші НР: | | | |шлунково-кишкові і порушення зору | | | |(необхідний контроль зору) | |Циклосерин |10 |ПТП II низки з середньої ефективністю. | | | |Бактериостатический чи бактерицидний | | | |ефект, залежно від концентрації. | | | |Висока токсичність. | | | |Найчастіші НР: нейротоксические і | | | |шлунково-кишкові | |Этионамид, |2−3 |ПТП II низки з середньої ефективністю. | |протионамид | |Бактериостатическое дію. Середня | | | |токсичність. | | | |Найчастіші НР: шлунково-кишкові і | | | |гепатотоксические. | |ПАСК |0,5 |ПТП II низки помірною ефективністю. | | | |Бактериостатическое дію. Середня | | | |токсичність. Погано переноситься через частих | | | |НР із боку ШКТ | |Тиоацетазон |13 |ПТП II низки з низькою ефективністю. | | | |Бактериостатическое дію. | | | |Середня токсичність. Найчастіші НР: | | | |гепатотоксические, шлунково-кишкові і | | | |гематологічні | |Капреомицин |4−6 |ПТП II низки (не входить у класифікацію | | | |МСТБЛ). Бактериостатическое дію. | | | |Середня токсичність. Найчастіші НР: | | | |нефротоксические і ототоксические | |Ріфампіцин/ |НВ |Синергидное дію. Виражений | |ізоніазид / | |бактерицидний і «стерилизующий» ефект. | |піразинамід | |Використовується у І фазі терапії туберкульозу. | | | |Можлива суммация гепатотоксичности | | | |рифампицина і изониазида. Може розпочинати | | | |клінічно значимі лікарські | | | |взаємодії (рифампцин) | |Етамбутол / |3 |Синергидное дію. Може застосовуватися для | |ізоніазид / | |інтенсивних і тривалих курсів. Можлива | |ріфампіцин | |суммация гепатотоксичности рифампицина і | | | |изониазида. Необхідний контроль зору | | | |(етамбутол +ізоніазид) | |Етамбутол / |НВ |Синергидное дію. Застосовується в | |ізоніазид / | |I (інтенсивної) фазі терапії туберкульозу. | |ріфампіцин/ | |Можлива суммация гепатотоксичности | |піразінамід | |рифампицина і изониазида. | |Ріфампіцин/ |НВ |Синергидное дію. Можлива суммация | |ізоніазид | |гепатотоксичности компонентів | |Ріфампіцин/ |НВ |Синергидное дію изониазида і | |ізоніазид / | |рифампицина. Можлива суммация | |пиридоксин | |гепатотоксичности изониазида і рифампицина. | | | |Пиридоксин попереджає розвиток НР | |Ізоніазид / |НП |Поєднання изониазида і этамбутола посилює | |етамбутол | |протитуберкульозний ефект і уповільнює | | | |розвиток стійкості мікобактерій | |Ізоніазид / |НП |Посилення бактерицидного ефекту. | |піразінамід | |"Стерилизующее" дію |.

* При нормальної функції нирок НП — немає даних ———————————- [pic].