Общие принципи лікування гострого алкогольного гепатиту

Общие принципи лікування гострого алкогольного гепатита

А.О. Буеверов Открытие нових этиологических факторів, і розшифровка патогенезу хвороб печінки останні через два десятиліття не дозволили зменшити роль алкоголю, як одна з головних причин розвитку печіночної недостатності. Істинну поширеність алкогольної хвороби печінки (АБП) навряд чи когда-либо вдасться встановити по причини, по крайнього заходу, двом обставинам:

1) сообщаемое пацієнтом кількість уживаного алкоголю у часто в кілька разів меншою реального;

2) в патогенез АБП нерідко залучені додаткові чинники (вірусна інфекція, ожиріння, гіперліпідемія, трофологическая недостатність, лікарські препарати тощо.). Разом про те, по кумулятивним літературним даним, кожен четвертий хворий з хронічним поразкою печінки страждає АБП. Гострий алкогольний гепатит (ОАГ) посідає особливе місце у низці нозологічних варіантів АБП як у з великим ризиком безпосереднього летального результату, і внаслідок істотного внеску до прогресування фонового хронічного поразки печінки.

Механизмы ушкодження печінки етанолом і його метаболітами 85% етанолу окислюється цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой шлунка й печінки до ацетальдегида. Ацетальдегід, своєю чергою, з допомогою печінкового митохондриального ферменту альдегидегидрогеназы піддається подальшому окислювання до ацетату через стадію ацетил-СоА. У обох реакціях як коферменту бере участь никотинамиддинуклеотид (НАД), який, приєднуючи протон, відновлюється до НАД.Н. 10−15% етанолу окислюється до ацетальдегида в микросомах рівного эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системою (МЭОС). Основний компонент МЭОС — цитохром Р450 2Е1, що у метаболізмі як алкоголю, а й низки лікарських засобів, зокрема парацетамолу (ацетамінофену). При посиленою навантаженні на МЭОС вона виявляє властивості самоиндукции, що у значною мірою обумовлює підвищення толерантності алкоголю певному етапі хронічного зловживання спиртними напоями.

Интенсивная робота МЭОС веде до повышенномуобразованию токсичних метаболітів ліків, що в змозі з’явитися причиною поразки печінки при застосуванні навіть терапевтичних доз медикаментів. Так, під впливом МЭОС близько 1% парацетамолу перетворюється на N-ацетил-пара-бензохинонимин, туберкульозний запаси клітинного глутатиона, що веде до важким поразок печінки, до фульминантной печінкової недостатності.

Токсическое дію ацетальдегида.

Ацетальдегид, утворюючись під час печінки під впливом як алкогольдегидрогеназы, і МЭОС, обумовлює значну частину токсичних ефектів етанолу. Основні з цих ефектів наведено нижче:

• посилення перекисного окислення ліпідів;

• порушення электронно-транспортной ланцюзі у мітохондріях;

• придушення репарації ДНК;

• порушення функцій микротрубочек;

• освіту комплексів з білками;

• стимуляція продукції активних форм кисню;

• індукція иммунопатологических реакцій;

• стимуляція синтезу колагену.

Одним з найважливіших гепатотоксических ефектів ацетальдегида, який проявляється в результаті посилення перекисного окислення ліпідів та формування стійких комплексних сполук з білками, є порушення функцій найважливішого структурного компонента клітинних мебран — фосфоліпідів. Це призводить до підвищення проникності мембран, порушення трансмембранного транспорту, функціонування клітинних рецепторів і мебраносвязанных ферментів. Освіта ацетальдегид-белковых комплексів порушує полімеризацію тубулина микротрубочек, що знаходить свій відбиток у патоморфологическом феномен, носить назва алкогольного гиалина чи тілець Мэллори.

Ввиду те, що микротрубочки беруть участь у внутриклеточном транспорті, і секреції білків, порушення їхніх функції веде до затримки білків та води з формуванням баллонной дистрофії гепатоцитів. На експериментальних моделях і за вивченні біоптатів хворих алкогольним гепатитом показано, що придушення репарації ДНК при хронічному вживанні етанолу веде посилення апоптозу гепатоцитів.

Нарушение ліпідного обмена

Окисление етанолу обумовлює підвищений витрата коферменту НАД + і підвищення співвідношення НАД. Н:НАД. Останнє призводить до підвищеному синтезу глицеро-3-фосфата як наслідок, посиленню эстерификации жирних кислот і синтезу триглицеридов, що є початковим етапом розвитку гиперлипидемии і жировій дистрофії печінки. Поруч із наростання концентрації НАД. Н супроводжується зниженням швидкості? -окислення жирних кислот, що також сприяє їхній відкладенню у печінці.

Нарушение функції митохондрий

Хроническое вживання сприяє зниження активності мітохондріальних ферментів і роз'єднання окислення і фосфорилювання в электронно-транспортной ланцюга, що, своєю чергою, приводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі безпосередніх «винуватців» зазначених порушень виступають ацетальдегід і жирні кислоти. Розвиток микровезикулярного стеатоза печінки, однієї з важких ускладнень АБП, пов’язують із ушкодженням ДНК мітохондрій продуктами перекисного окислення ліпідів.

Повышение клітинного редокс-потенциала

Увеличение співвідношення НАД. Н:НАД веде до повышеному синтезу лактату з пирувата, зумовлюючому розвиток лактат-ацидоза, найбільш різко вираженого при важких формах ОАГ.

Гипоксия і фиброз

Как відомо, у «класичній печінкової часточці виділяють три зони. До зони 1 ставляться клітини печінки, оточуючі портальную венулу і печінкову артериолу, до зоні 3 — клітини, оточуючі печінкову чи центральну венулу; зона 2 займає проміжне становище. Висока потреба гепатоцитів в кисні обумовлює прогресуюче зменшення концентрації справи до печінкової часточці від зони 1 (оточення портального тракту) до зони 3 (оточення центральної венулы). Отже, гепатоцити, локалізовані у зоні 3, найбільш піддаються наслідків гіпоксії - фиброзу і некрозу. Понад те, максимальне кількість цитохрома Р450 2Е1, у складі МЭОС що у метаболізмі етанолу, можна знайти саме у зоні 3. Механізми этанол-индуцированного фиброгенеза остаточно не розшифровані, проте встановлено, що з АБП формування цирозу може статися саме шляхом прогресування фиброза в відсутність вираженого запалення. Важливе ланка фиброгенеза — активація цитокінів, серед яких особливу увагу приділяють трансформирующему чиннику зростання (TGF ?), під впливом якої відбувається трансформація жиронакапливающих клітин Іто у фібробласти, продукують переважно колаген 3 типу. Іншим стимулятором коллагенообразования служать продукти перекисного окислення ліпідів.

Иммунные механизмы

Реакции клітинного і гуморального иммуного відповіді як грають істотну роль ушкодженні печінки при зловживанні алкоголем, а й у значною мірою можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення вживання спиртних напоїв. У той самий час виражені імунологічні зрушення в хворих АБП здебільшого обумовлені іншими причинами, ніж безпосереднє дію етанолу (зокрема, інфекцією гепатотропными вірусами). Участь гуморальних механізмів проявляється у першу черга у підвищення рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно з допомогою IgA, і відкладення IgA у судинній стінці печінкових синусоидов. З іншого боку, в невисокому титре виявляються сывороточные антитіла до компонентами ядра і гладкій мускулатуру, а також антитіла до неоантигенам (алкогольному гиалину і ацетальдегид-u1073 білковим комплексам). Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція цитотоксических лімфоцитів в хворих ОАГ. CD4 і CD8-лимфоциты виявляються й у запальних печінкових инфильтратах, поруч із підвищеної мембранної експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигенов-мишеней у цьому разі, по-видимому, також виступають продукти взаємодії метаболітів етанолу та клітинних структур. Про це свідчить кореляцією кількості ацетальдегид-белковых комплексів в биоптатах печінки з параметрами активності захворювання. У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових провоспалительных цитокінів: интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6), туморнекротизирующего чинника (ТNF- ?), які беруть участь у взаємодії иммунокомпетентных клітин. З іншого боку, ТNF-? і ИЛ-8 через стимуляцію продукції активних форм кисню і оксиду азоту призводять до ушкодження клеток-мишеней, зумовлюючи картину поліорганної недостатності при ОАГ. На стадії цирозу в ролі потужного стимулятора перелічених цитокінів приєднується бактеріальний эндотоксин, в надлишкових кількостях здатний проникати в системну циркуляцію внаслідок підвищеної проникності кишкової стінки. Прискореному прогресуванню патологічних змін печінки сприяють: 1) генетичні особливості метаболизирующих етанол ферментів, зокрема, наявність аномального аллеля альдегиддегидрогеназы; 2) жіночий підлогу; 3) нутритивный дисбаланс (надлишок жирів і брак білків, вуглеводів і вітамінів в раціоні); 4) інфекція гепатотропными вірусами (особливо HCV); 5) прийом гепатотоксичных препаратів.

Клинические варіанти гострого алкогольного гепатиту ОАГ зазвичай розвивається після важкого запою в хворих з вже існуючих цирозом печінки, що зумовлює підсумовування симптоматики і значно погіршує прогнозу.

Латентный варіант, як випливає з його назви, це не дає самостійної клінічної картини і діагностується підвищення трансаминаз хворий, злоупотребляющего алкоголем. На підтвердження діагнозу потрібно біопсія печінки.

Желтушный варіант зустрічається найбільш часто. У пацієнтів відзначаються виражена слабкість, анорексія, тупа біль у правом підребер'я, нудота, блювота, діарея, похудание, жовтуха; остання не супроводжується шкірним сверблячкою. Приблизно половина хворих спостерігається ремиттирующая чи стала лихоманка, часто сягала фебрильных цифр. Печінка збільшена майже завжди, ущільнена, з гладкою поверхнею (при цирозі горбиста), болюча. Виявлення вираженої спленомегалии, асциту, телеангиэктазий, пальмарной эритемы, астериксиса свідчать про наявність фонового цирозу. Часто розвиваються супутні бактеріальні інфекції: пневмонія, сечова інфекція, спонтанний бактеріальний перитоніт, септицемія. Останні, поруч із гепаторенальным синдромом, нерідко виконують роль безпосередньої причини смерті.

Холестатический варіант спостерігається в 5−13% випадків і супроводжується вираженим сверблячкою, жовтухою, обесцвечиванием калу, потемнінням сечі. За наявності лихоманки і у правом підребер'я клінічна картина важко відмінна гострого холангита. Холестатический ОАГ характеризується затяжним течією.

Фульминантный ОАГ відрізняється швидким прогресом симптоматики: жовтяниці, геморагічного синдрому, печінкової енцефалопатії, ниркової недостатності. До смерті наводить зазвичай печінкова кулі чи гепаторенальный синдром.

Лабораторные показники. Характерний нейтрофильный лейкоцитоз, що сягає 20−40 тис. один мкл, підвищення ШОЕ до 40−50 мм/ч. Зміни червоною крові зазвичай виявляються макроцитозом. Білірубін підвищується переважно завдяки прямій фракції, досягаючи особливо високих показників при холестатической формі. Активність трансаминаз може зростати як і рази, і у десятки раз, у своїй співвідношення АСТ: АЛТ перевищує 2. Багаторазово підвищується активність? -глутамилтранспептидазы, при холестатической формі разом із лужної фосфатазой. Зазвичай підвищена концентрація IgA. За наявності цирозу і важкому перебігу ОАГ наростають біохімічні ознаки печінкової недостатності: збільшення протромбинового часу (зниження протромбинового індексу), зниження сывороточной концентрації альбуміну, гипераммониемия. На розгорнутої стадії ОАГ, зазвичай, є протипоказання до пункційної біопсії печінки. Якщо воно все-таки виконується, то, при гистологическом дослідженні визуализируются гепатоцити в стані баллонной і жировій дистрофії. Іноді можна знайти тільця Мэллори, які представляють при забарвленні гематоксилин-эозином пурпурно-красные цитоплазматические включення, які з конденсованих проміжних микрофиламентов цитоскелета. Є у тому чи іншою мірою виражений фиброз з перисинусоидальным розташуванням колагенових волокон. Типовий ознака — масивна лобулярная інфільтрація з величезним переважанням полиморфноядерных лейкоцитів і ділянками фокальних некрозів. У різної ступеня виражений внутрипеченочный холестаз.

Жесткие діагностичні критерії ОАГ не розроблено. H. Tilg і A. Kaser (2002) до характерних симптомів важкого ОАГ відносять такі:

• лихоманка;

• гепатомегалия;

• жовтуха;

• анорексія;

• коагулопатия;

• енцефалопатія;

• лейкоцитоз;

• переважання активності АСТ.

Для своєчасної діагностики важливо враховувати значне та швидке погіршення стану пацієнта проти вихідним, і навіть тривалий алкогольний анамнез. З метою визначення тяжкості гепатиту найчастіше застосовується т.зв. індекс Мэддрей, який вираховується як 4,6 x (різницю між протромбиновым часом хворий й у контролі) + сироватковий білірубін в ммоль/л. У хворих із значенням цього коефіцієнта більш 32 ймовірність летального результату під час поточної госпіталізації перевищує 50%. За появи чи посиленні фонової печінкової енцефалопатії ОАГ завжди слід розглядати, як важкий, що потребує соответствующейкоррекции терапії.

Подходы на лікування

Лечение будь-який форми АБП передбачає елімінацію етіологічного чинника, тобто припинення вживання алкоголю. Проте треба враховувати, що реально повністю зрікаються алкоголю після повідомлення діагнозу АБП трохи більше однієї третини пацієнтів; ще стільки само сильно скорочують кількість вживаних спиртних напоїв, в нас саме близько тридцяти% взагалі ігнорують рекомендації лікаря. Остання категорія переважно представлена хворими алкоголізмом, які прагнуть співпраці гепатолога і нарколога. Несприятливий прогноз вони визначається неможливістю переконати хворого на необхідності абстиненції внаслідок алкогольної залежності, з одного боку, і наявністю протипоказань до призначенню рекомендованих наркологом нейролептиків внаслідок печіночної недостатності, з іншого.

Большое значення надається своєчасної корекції трофологического статусу хворого ОАГ. Як відомо, саме алкогольний цироз веде до розвитку найбільш ранньої діагностики та важкої трофологической недостатності проти іншими нозологічними формами поразки печінки. Эндогенное виснаження, обумовлене зниженням запасів глікогену в печінки, погіршується екзогенним виснаженням хворих, восполняющих енергетичний дефіцит «порожніми» алкогольними калоріями за умов підвищеної потреби у поживних речовинах, вітамінах і мікроелементи. Дослідження, виконане США (Mendenhall З. et al., 1995), виявило той чи інший ступінь дефіциту харчування у кожного хворого ОАГ, у своїй тяжкість поразки печінки корелювала з виразністю трофологической недостатності. Слід звернути увагу, що середнє вживання алкоголю на дослідженої групі становило 228 г/день (майже 50% одержуваної енергії виходило від алкоголю). У зв’язку з цим важливий компонент лікування є адекватне надходження поживних речовин .

Энергетическая цінність дієти мусить бути щонайменше 2000 калорій у добу, із вмістом білка 1 р на 1 кг маси тіла, і достатню кількість вітамінів (особливо групи У і фолиевойкислоты, дефіцит яких найчастіше практикується в алкоголіків). При анорексії застосовується энтеральное зондовое чи парентеральное харчування. У згаданого вище значної групі пацієнтів із ОАГ продемонстровано кореляція кількості споживаних калорій з здатності до виживання. Серед хворих, добровільно які взяли більш 3000 Ккал на добу, мало було летальних фіналів, тоді як і підгрупі, употреблявшей менш 1000 ккал/сут, вони перевищили 80%. Позитивний клінічний ефект парентеральных инфузий амінокислот обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот, зменшенням білкового катаболізму у печінці і м’язах, і навіть поліпшенням обмінних процесів в головному мозку. Треба враховувати, що амінокислоти з розгалуженою ланцюгом — важливий джерело білка для хворих на печіночної на енцефалопатію, яким потрібна обмеження харчового білка.

Одним із добре зарекомендували себе у клінічної практиці амінокислотних розчинів є Гепасол, А, до складу якої входять L-аргинин (28,9 г/л) і L-аспарагиновая кислота (1,33 г/л), яблучна кислота (14,7 г/л), сорбит (50 г/л), рибофлавін (12 мг/л), декспантенол (20 мг/л), пиридоксин (80 мг/л), никотинамид (100 мг/л). Аргінін використовують у терапії гипераммониемии, т.к. є попередником орнитина в циклі сечовини у печінці. Аргінін і яблучна кислота знижують підвищений рівень фенолів у крові з допомогою високої здібності сполуки фенолів з глюкуроновой кислотою. Яблучна кислота і сорбит забезпечують організм енергією. Никотинамид утворюється в організмі з нікотинової кислоти. Служить для синтезу коферментів НАД і НАДФ, необхідні перенесення електронів в реакціях окислення і відновлення, і навіть дегидрогенизации. Пиридоксин необхідний метаболізму амінокислот, вуглеводів і жирів. Декспантенол входить у коэнзим А, яке необхідне різних ферментних реакцій в організмі. Декспантенол бере участь у метаболізмі вуглеводів, жирних кислот, глюконеогенезе, в синтезі стерола, стероидных гормонів, порфирина. Дія компонентів препарату забезпечує його особливу ефективність при печіночної прекоме і комі, цирозі печінки, печінкової енцефалопатії, і навіть у разі підвищення рівня аміаку в сироватці крові після масивних ушкоджень тканини. Гепасол, А вводять внутрішньовенно капельно у неповній середній дозі близько 500 мл зі швидкістю 40 крапель на хвилину. Запровадження можна повторювати кожні 12 год. Гепасол, А добре переноситься; показаний пацієнтам з ПЭ II-IV стадії. Основними протипоказаннями до призначенню препарату є гостра і хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева недостатність, виразка шлунку шлунка та 12-перстной кишки в фазі загострення.

Полиненасыщенные («эссенциальные») фосфоліпіди у змозі зменшувати жирові зміни печінки, елімінувати вільні радикали й придушувати активацію зірчастих клітин печінки. Дані властивості продемонстровані як у тварин моделях, так і хворих АБП (Lieber C.S., 1988, 2001). Адеметионин, який відновлює структуру і властивості клітинних мембран, і навіть який відновлює запаси внутрішньоклітинного глутатиона, за деякими даними, підвищує виживання і відсуває терміни трансплантації печінки під час тяжких формах АБП, зокрема. при ОАГ (Mato J.M., 1997, 1999). Патогенетически обгрунтоване, особливо в холестатическом варіанті ОАГ, застосування урсодезоксихолевой кислоти, проте даних із її клінічної ефективності на сьогодні недостатньо. Ставлення до глюкокортикоидам при ОАГ залишається неоднозначним. Дані мета-анализа 13 рандомизированных контролированных досліджень свідчить про достовірне підвищення безпосередньої виживання хворих важким ОАГ (з індексом Мэддрей >32 і/або печіночної на енцефалопатію). Стандартний курс становить 40 мг преднізолону чи 32 мг метилпреднизолона per os щодня в протягом 4 тижнів. Важливо, що дані ставляться до виживання в поточну госпіталізацію, оскільки різницю між основний рахунок і контрольної групами нівелюються через 1−2 року, що з декомпенсацією фонового цирозу і/або повторними епізодами ОАГ. Коли Піночета призначили преднізолону необхідний ретельний моніторинг пацієнта у зв’язку з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, желудочно-кишечных кровотеч, гипергликемии і ниркової недостатності. Останніми роками накопичені дані про роль провоспалительных цитокінів в патогенезі ОАГ послужили основою запровадження у клінічну практику препаратів з антицитокиновыми властивостями .

При важких формах АБП із метою зниження эндотоксинемии і профілактики бактеріальної інфекції доцільно призначення коротких курсів антибактеріальних препаратів. Наявність асциту, гипоальбуминемии, печіночної енцефалопатії хворий ОАГ потребує їхнього корекції з допомогою відповідних лікарських засобів. Отже, сучасні технології парентерального харчування і инфузионно-трансфузионной терапії (Гепасол А) є невід'ємною частиною комплексної інтенсивної терапії під час лікування гострого алкогольного гепатиту. Чітке уявлення про патофізіологічних ті зрушення у організмі хворих на гострим алкогольним гепатитом, і навіть конкретне уявлення мети при застосуванні трансфузійних коштів важливі передумовами для успішного лікування від своїх підшефних хворих.

Список литературы

1. Буклис Э. Р. Трофологическая недостатність при хворобах органовпищеварения // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. — 2004. — № 2.- З. 10−15.

2. Маевская М. В., Буеверов А. О. Старі й нові підходи на лікування алкогольної хвороби печінки // Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2003. — № 6. — З. 65−68.

3. Tilg H., Kaser A. Management of acute alcoholic hepatitis // In: Prevention and Intervention in Liver Disease. — IASL-EASL Postgraduate Course. — Madrid. — 2002. — P. 28−37.