Сравнительная характеристика прогестерону і синтетичних прогестинов в аспекті клінічного використання

Сравнительная характеристика прогестерону і синтетичних прогестинов в аспекті клінічного використання за терапії прогестерондефицитных состояний.

Профессор О. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин? МГМСУ їм. Н. А. Семашко Наверное, ніхто поза сумнівом, що клінічна практика врача-гинеколога цілком неможлива без використання прогестинов. Спектр використання тих препаратів незрівнянно великий — проведення прогестероновой проби, гормональний гемостаз, лікування недостатності лютеиновой фази менструального циклу, лікування та профілактика гиперпластических процесів ендометрію, і навіть усунення загрози переривання вагітності. Нині на фармакологическом ринку є безліч препаратів цієї групи, створених у час, тому мають свої вади суспільства і переваги. Керівництва із лікування гінекологічних захворювань, представляючи схеми терапії тих чи інших патологій, просто перераховують ряд прогестинов, не роблячи акценту на особливостях кожного з препаратів. У результаті в багатьох лікарів складається неправильне уявлення про сповнену ідентичності, й взаємозамінності різних прогестинов, що б'є по ефективності і переносимості проведеного лікування. Крім цього, однією з важливих аспектів проблеми є в багатьох гінекологів даних про екстрагенітальних ефекти прогестинов.

Уже з середини 70-х років було відомо, що ізольоване підвищення концентрації естрогенів в крові чи екзогенне запровадження лише естрогенів значною мірою підвищує ризик розвитку раку ендометрію. У зв’язку з цим із початку 80-х років основний метою клінічного використання прогестерону стала захист ендометрію. У частковості, був добре відомий те що, що рецептори естрогенів, які працюють у ядрах клітин, контролюють клітинний цикл епітелію залоз ендометрію, тобто естрогени індукують початок клітинного циклу, а прогестерон блокує той процес, у своїй экзогенно запроваджені синтетичні прогестины також мають цієї здатністю, але у інший дозі.

В процесі добору оптимальної дози прогестагенов основне значення надавалося їх здібності викликати в жінки в постменопаузе ті ж самі гаму морфологічних і біохімічних змін — у эндометрии, як під час лютеиновой фази менструального циклу жінки пременопаузального віку.

Начало кровотечі після 11 днів запровадження прогестагенов було доказом захисту ендометрію і найкращим свідченням клінічної ефективності.

Однако в процесі накопичення досвіду фармакологічні критерії ефективності й надійності різних прогестагенов зазнали істотні зміни. У контрольованих дослідженнях на тварин і звинувачують людині засвідчили, що концентрація натурального прогестерону, яка перебуває у фізіологічних рамках лютеиновой фази менструального циклу, не призводить до розвитку каких-либо побічні ефекти. У той водночас безліч рандомизированных контрольованих досліджень, проведених на тварин і звинувачують людині, показали, що з найчастіше що використовуються у клінічної практиці синтетичних прогестинов у звичайних дозах викликають значних змін в концентраціях ліпідів, метаболізмі глюкози, а також надають вплив на стінку артеріальних судин.

Для передбачення можливості розвитку побічні ефекти дослідники сконцентрували свою увагу аналізі хімічної структури стероидных молекул та їхні здібності зв’язуватися з різними рецепторами, використовуючи класичні досліди на тварин. Проте цінність отриманої інформації була щодо низькою, оскільки результати було важким екстраполювати людське модель.

По суті прогестины є препаратами, що підвищують біодоступність прогестерону при пероральному прийомі, зберігаючи у своїй його ефекти на эндометрий. Метаболізм прогестерону ферментами ШКТ й печінки починається з редукції 5a (в ШКТ) і 5b (в печінки) кільця А, але в другому етапі - гидроксилирование С-20 і/або С-17. Будь-яке зміна кільця У знижує аффиннитет 5a чи 5b-редуктаз і тому використовуються підвищення біодоступності пероральних прогестагенов і поліпшення зв’язування з рецепторами прогестерону.

Эти зміни включають придушення С-19 (19_нор-тестостерон і прегнина дериватів), додавання 4,6-диеновой структури (дидрогестерон, ципротерон ацетат) чи метильного радикала до С-6 (медроксипрогестерон). Всі ці препарати можуть викликати прогестагенные ефекти на організм у дозі, удесятеро меншою проти пероральным прогестероном.

Основным побічним ефектом різних синтетичних прогестинов є залишкова андрогенна активність (деривати 19-нор-тестостерона). Попри зменшення денний дози (проти прогестероном) деякі прогестины, чудові по структурі від 19-нортестостерона, можуть проводити метаболізм глюкози і холестерину, і навіть індукувати дисфункцію епітелію. Мали місце раніше припущення, що чинниками, забезпечують надійність і ефективність прогестинов, може бути більш виражений ефект при меншою дозі і низька андрогенна активність, зараз неможливо знайти використані ролі критерію для вибору оптимального прогестагена.

Прогестагены класифікуються виходячи з їх спроможність зв’язуватися з рецепторами прогестерону в эндометрии, ні з рецепторами естрогенів, кортизола, тестостерону і альдостерона. Однак це класифікація непридатна для передбачення основних побічні ефекти. Приміром, in vitro медроксипрогестеронацетат і прогестерон мають приблизно однаковими связывающими здібностями, тоді як in_vivo ці препарати мають різні методи впливу на сердечно-сосудистую систему. Відкриття рецепторів прогестерону за іншими тканинах — эндотелии судин, гладкою мускулатуру артеріальною стінки, рецепторів GABA (ГАМК) в головному мозку дозволило пролити світло з цього ситуацію. Наприклад, незалежні засвідчили, що у судинної стінки й міокарді антагоністичне впливом геть рецептори альдостерона краще, ніж придушення регуляції рецептора естрадіолу прогестинами.

В цілому основні ефекти прогестерону на шкіру, мозок і миометрий обумовлені двома метаболітами.

Частичный антиандрогенный ефект здійснюється з допомогою конкурентного ингибирования процесу метаболічного перетворення андрогенів на більш активні форми (є у вигляді конкуренція за фермент 5-a редуктазу), і навіть з допомогою конкурентного ингибирования зв’язування найактивнішого андрогена — дигидротестостерона з його рецептором, що з дією 5-a прегнандиона (5-a редуцированного метаболіту прогестерону). Слід зазначити, що ці механізми неспроможні впливати на прямі ефекти тестостерону, проте ингибирование 5-a редуктазы має значення, оскільки цей фермент грає ключову роль статевої дифференцировке плоду з 12 по 28 тиждень гестации. Крім цього, вказаний вище фермент регулює також синтез дигидротестостерона в мозковий тканини, який, своєю чергою, визначає такі емоційні явища, як злість і агресивність.

Релаксирующий ефект (найімовірніше має значення при високих концентраціях естрадіолу в плазмі крові) обумовлений активністю 5-a прегнанолона, який связывется з рецепторами ГАМК в головному мозку. Цей метаболіт прогестерону має антидисфорической активністю, бере участь у регулюванні процесів сну й неспання і, можливо, надає нейропротективный ефект після ушкодження мозкової тканини.

Токолитический ефект здійснюється 5-b метаболитом прогестерону (5-b прегнандион і прегнанолон).

В нирках, й у особливості в миометрии і артеріальною стінці, прогестерон виявляє антиальдостероновый ефект, заснований на конкурентному механізмі.

Немалое значення має тут здатність прогестерону протидіяти ефектів естрогенів на ендотелій судин, у своїй синтетичні прогестины (з допомогою свого більш вираженого прогестагенного ефекту) здатні значною мірою посилювати прояв цього властивості прогестерону. Зокрема, відомо, що прогестерон пригнічує пролиферацию ендотеліальних клітин, в такий спосіб, надлишковий прогестагенный ефект, обумовлений дією синтетичних прогестинов, призводить до порушень функцій ендотелію (вазодилатация, відкладення холестерину, адгезія різних молекул тощо.) з наступною зміною морфології судинної стінки.

В той час прогестерон у своїй фізіологічної концентрації надає сприятливий ефект на активність різних цитокінів, пролиферацию гладком’язових клітин артерій і накопичення ліпідів в макрофагах.

В справжній момент немає жодного синтетичного прогестагена, зокрема й дидрогестерон, який за запровадження у рекомендованої дозі міг би виявляти антиальдостероновый ефект (виняток становить лише дроспиренон). Крім цього, жоден синтетичний прогестин неспроможний генерувати в організмі 5-a і 5-b редуковані метаболіти, необхідних реалізації перелічених вище фізіологічних ефектів прогестерону (частковий антиандрогенный, токолитический і анксиолитический).

При створенні різних синтетичних прогестинов особливий акцентувалося більш високий, ніж у прогестерону, аффинитет молекули до рецептору прогестерону, крім позитивних моментів містить у собі і негативний, обумовлений підвищенням ризику сердечно-сосудистых захворювань за механізмом, описаного вище.

Указанные вище факти багато в чому підкреслюють очевидну доцільність ширшого використання їх у клінічної практиці натурального прогестерону, який представлений ринку препаратом Утрожестан.

Утрожестан представляє натуральний микронизированный прогестерон, выпускающийся як капсул для перорального і интравагинального застосування.

При интравагинальном запровадження Утрожестана абсорбція микронизированного прогестерону відбувається швидко, і високий рівень прогестерону в плазмі спостерігається вже через 1 годину після введення капсули. При запровадження більш 200 мг Утрожестана концентрація прогестерону в плазмі крові відповідає I триместру вагітності і підтримується близько 24 годин.

Целый ряд гінекологічних захворювань вимагає поповнення недостатності ендогенного прогестерону. Широко застосовувані із метою препарати несуть у собі достатнє кількість незручностей для пацієнтки, які виявляються наявністю виражених побічних ефектів, незручністю прийому чи високої вартістю, що значно зумовлено недостатнім спорідненістю які входять у них активних компонентів з натуральним прогестероном.

Утрожестан в на відміну від синтетичних аналогів має вигідні переваги, які у першу черга у тому, що входить у його склад микронизированный прогестерон повністю ідентичний натуральному, що зумовлює практично повне відсутність побічні ефекти.

Физиологическое дію Утрожестана зумовлено збереженням у його молекулі у перших двох кілець і наявністю між тими кільцями подвійний зв’язок між 4 і п’яти атомами вуглецю. У решти прогестинов мають місце зміни у розташуванні кілець і подвійних зв’язків в молекулі, що впливає з їхньої здібності зв’язуватися з рецепторами. Унікальне будова молекули Утрожестана дозволяє йому впливати на метаболізм андрогенів по описаного вище механізму, що надає позитивне вплив на протягом вагітності і виявляється отриманням хорошого косметичного ефекту. Вплив на рецептори андрогенів має велику значення у перших 3 місяці вагітності.

В цьому сенсі призначення з підтримки вагітності прогестинов, які мають андрогенної активністю, небезпечно внаслідок можливого негативного впливу плід.

Применение Утрожестана у разі є найприйнятніший і доцільним.

Может виникнути логічне запитання — може бути загроза зниження рівня андрогенів на тлі прийому Утрожестана з допомогою його антиандрогенного дії на плід чоловічого статі? Такий можливості має, оскільки є конкуруюче взаємодія між прогестероном і тестостероном.

Еще одним унікальним для Утрожестана механізмом збереження та підтримки вагітності є його спроможність ингибировать ефекти окситоцину на миометрий, з допомогою активності двох основних метаболітів Утрожестана — 5 b-прегнандиона і п’яти b-прегнанолона. Особливо виражений токолитический ефект Утрожестана за його пероральному застосуванні.

Обычная доза Утрожестана становить 200−300 мг на добу, у своїй можна використовувати кожній із двох шляхів запровадження препарату — интравагинальный чи всередину. При купировании загрози переривання вагітності болеее кращим і ефективнішим є поєднання интравагинального запровадження Утрожестана з прийомом всередину. Важливо, що спочатку доза Утрожестана у випадку загрози переривання вагітності становить 400−600 мг одномоментно із наступною підтримує дозою — 400−600 мг на добу. Що стосується неефективності даної терапії доза Утрожестана може бути збільшена до 800−1000 мг на добу.

Утрожестан має схожість із молекулою прогестерону, і це властивість забезпечує низку унікальних ефектів, вигідно які від інших препаратів цієї групи.

В цілому Утрожестан автентичний процесам ініціації й підтримки вагітності, повноцінно відповідаючи принципу «максимум користі мінімуму шкоди».

Список литературы

Для підготовки даної роботи було використані матеріали із сайту internet.