Строение, властивості і біологічна роль біотіну і тиамина

Биотин.

1. Історичні сведения.

Більше 60 років тому я Wilidiers показав, що з забезпечення життєдіяльності Дріжджових клітин на штучну сприятливе середовище необхідно ухвалити якесь органічна речовина (чинник економічного зростання). Цей чинник економічного зростання запропонував назвати «биосом» (від грецьк. «bios"—жизнь). Вивчення природи „биоса“ призвело до висновку, що „биос“ представляє собою комплекс чинників зростання, які різняться один від друга по физикохімічним властивостями. Екстракти, містять „биос“, при обробці уксуснокислым свинцем поділялися на дві біологічні активні фракції. Фракція, выпадавшая в осад, було названо „биос I“, а фракція, остававшаяся в розчині, отримав назву „биос II“. У 1928 р. „биос I“ виділено із чаю та ідентифікований як инозит. У 30-х роках „биос II“ піддавався ретельному вивченню і він розділений на дві фракции—"биос IIа» і «биос IIв"—путем адсорбції останньої на тварину угле.

Kogi запропонував назвати «биос IIв» прото «биосом II» чи биотином, а фракцію «биос IIа"—"биосом III». У 1935—1936 рр. Kogi і Tonnies вперше виділили кристалічний біотин з жовтка яєць. З цією метою вони використовували 250 кг жовтків яєць й одержали 100 мг біотину з температурою плавлення 148°. Пізніше знайшли, деякі види Rhizobium вимагають для свій зріст якесь органічна речовина, яке у культурах Azotobacter в гидролизованных дріжджах, і інших природних джерелах. Це речовина одержало назву «коэнзим Р». Порівняльне вивчення дії на зростання Rhizobium «коэнзима Р» і кристалічного препарату біотину показало, що обидві речовини мають однаковими біологічними свойствами.

У 1931 р. Gyorgy (Gyorgy, 1954) в дослідах на пацюках виявив, що кілька природних джерел містить речовина, предохраняющее тварин від захворювання, викликаний надлишком білка яєць, і навіть запропонував вказувати назву вітаміном H. 1939 р. він отримав препарат вітаміну М з печінки. У процесі вивчення фізико-хімічних властивостей препаратів вітаміну М створення і поширення їх у природних джерелах прийшла думка про ідентичність вітаміну М і біотину. Експериментальна перевірка показала, що очищені препарати вітаміну М повністю заміняють коэнзим Р під час випробування на культурах Rhizobium tritolii і біотин під час випробування з води. З іншого боку, коэнзим Р чи біотин повністю замінював вітамін М під час випробування на тварин. Отже, вітамін М і біотин повністю ідентичні. Подальші дослідження дозволили встановити хімічне будова біотіну і здійснити з його синтез.

2. Хімічні і обов’язкові фізичні властивості биотина.

У 1941 р. du Vigneaud і працівники виділили з печінки кристалічний препарат метилового ефіру біотину, з яких шляхом омилення лугом був отримано вільний біотин. Емпірична формула його було визначено як C10H16O3N2S. З вивчення продуктів розпаду біотину ці автори дійшли висновку, що структура вітаміну відповідає 2/-кeтo-3,4- имидaзoлидo-2-тeтpaгидpoтиофен-н-валериановой кислоте.

[pic].

Молекула біотину складається з имидазолового (А) і тиофенового (У) кілець. Гетероцикл можна як тиофеновое кільце, що з уреидной угрупованням. Наведена структура біотину було підтверджено повним його хімічним синтезом. У молекулі є три асиметричних атома вуглецю, що зумовлює існування 8 стереоизомеров.

Біотин утворює голчасті кристали з температурою плавлення 232°. D поперечному сечении кристал є ромб, гострі кути якого рівні 55°. Довжина осей: а—5,25?, b—10,35?, з— 21,00?. Щільність кристалів 1,41. Молекулярний вагу біотину з урахуванням хімічної формули дорівнює 214. Нa з урахуванням рентгеноскопического аналізу 245±6. При дослідженні кристалічною структури біотину встановлено, що алифатическая ланцюг перебуває у цис-положении стосовно уреидной циклічною группировке.

[pic].

З даних, отриманих методом рентгеноскопической кристалографії Traub (1959) за можливе освіту внутрімолекулярної водневої зв’язку, що виникає між киснем карбонильной групи одним із кисневих атомів карбоксильной групи в результаті близької відстані між N-3' і С-6 рівного 2,4?; й інші відстані в молекулі перевищують 3,4?. Освіта такого пов’язання має змінювати розподіл зарядів в уреидном кільці зі зміщенням, кэтоэнольного. рівноваги .до энолу, що: призводить до зміни хімічної реактивності N-1. Наявність водневої зв’язку певною мірою визначає біологічну активність біотіну і його похідних. У 1965 р. встановлено структура і відносна конфігурація кожного асиметричного центру біотину, а 1966 р. абсолютна стереохімія витамина.

Біотин добре розчинний у воді й спирті, важко розчинний в ефірі, вуглеводнях парафинового деяких обласних і трохи краще в циклогексане, бензолі, галогенизированных вуглеводнях, спиртах і кетонах (ацетон). Біотин стійкий до дії ультрафіолетових і рентгеновых променів. Він руйнується під впливом перекису водню, соляної кислоти, ядучих лугів, формальдегіду і сірчистого газу. Він змінюється під впливом молекулярного кисню, сірчаної кислоти, гідроксиламина. У ультрафіолетових променях для біотину нема специфічного поглощения.

2.1 Аналоги і інгібітори. Молекула біотину має великий специфічністю. Про це свідчить тим, що з 8 відомих стереоизомеров лише один—биотин—обладает біологічну активність. Видалення чи заміна жодних атомів чи груп атомів призводить до повну втрату активності (дегидробиотин, гемоглобін, норбиотин). Одна тільки група похідних, отриманих окисленням атома сірки (сульфобиотин і биотинсульфоксид) чи заміною сірки киснем (оксибиотин) чи двома атомами водню (дестиобиотин), виявляє біологічну активність. Сульфобиотин заміняє потреба у биотине в деяких дріжджів але оказывается.

[pic].

антагоністом вітаміну для L. casei, E. coli і Neurospora.

Відомі амінокислотні похідні біотину, серед найбільш вивчений биоцитин, у якого високої активністю багатьом мікроорганізмів. Биоцитии виділено в кристалічному вигляді з дріжджів. У 1951 р. розшифровано його структура. Раз є пептид біотіну і лізину, а именно:

[pic].

У 1952 р. здійснено синтез биоцитина. Ступінь використання биоцитина різними мікроорганізмами різко різниться. Можливої причиною цього й бути наявність або відсутність биоцитиназы, яка розщеплює биоцитин з визволенням вільного биотина.

За даними Traub (1959), біологічна активність біотіну і його аналогів обумовлена внутрімолекулярної зв’язком, що дозволяє пояснити причини наявності або відсутність біологічну активність більшість ізомерів і похідних біотину. Так, освіту водневої зв’язку виключено в усіх інших оптичних ізомерів, крім D-биотина, і навіть у похідних з більш довгою чи вкороченій бічний ланцюгом, що зумовлює повну втрату біологічну активність (гомобиотин, норбиотин). Неактивність гуанидиновых аналогів біотину, биотинола, оксибиотинола також пояснюється тим що в них водневої зв’язку. Деякі похідні біотину, утворювані без порушення водневої зв’язку, зберігають біологічну активність (дестиобиотин, оксибиотин, биоцитин і кілька амінокислотних похідних биотина).

Нині вияснена причина патологічних змін, виникаючих при годівлі тварин сирим яєчним білком. У ньому є авидин—белок, який специфічно сполучається з биотином (запровадженим всередину з харчовими продуктами чи синтезованим кишковими мікроорганізмами) в неактивний комплекс і тим самим перешкоджає його всмоктуванню. Авидин міститься у яєчному білці курки, гусака, качки, індички і жаби. У 1942 р. він отримано у кристалічному вигляді й виявився глюкопротеидом з молекулярным вагою 70 000. Авидин стехиометричёски пов’язує эквимолярные кількості біотину, створюючи міцний комплекс, який розщеплюється ферментами травного тракту. Комплекс авидина з биотином термічно стійкий й цілком диссоциирует лише у автоклаві при 120° за 15 хвилин. З авидином з'єднується DL-оксибиотин та інших аналоги біотину, але спорідненість авидина до биотину набагато більше, ніж для її похідним. Вивчення взаємодії біотіну і його похідних з авидином показало необхідність уреидной групи в молекулі вітаміну, тоді; як карбоксильная група і атом сірки є необхідні освіти комплексу. Авидин є універсальним ингибитором біотину. Його здатність пов’язувати біотин широко використовується щодо механізму цього вітаміну у процесах обміну речовин: гальмування тій чи іншій біохімічної реакції авидином є важливим доказом на користь можливість участі у ній біотину. Авидин застосовується щоб одержати експериментальної биотиновой недостатності у животных.

3. Поширення біотину в природе.

Біотин набув значного поширення у природі. Він виявлено у мікроорганізмів. рослині і тварин. Зміст його склала різних систематичних групах тварин: найпростіших, комах, риб, земноводних, птахів, ссавців. Найвищий рівень біотину виявлено в личинках комах і найменший — у плазунів. Рекордна кількість (6,81 мкг/г) знайдено у печінці акули. Зміст біотину в організмі тварин не залежить від приналежності тваринного до визначеної систематичної групі. Аналіз тканин показав велика різниця змісту біотину органів однієї й тієї ж тваринного. Найбільш багаті вітаміном печінку, нирки, надниркові залози; серце й шлунок містять середнє, а мозкова тканину, легкі й кісткові мышцы—минимальное кількість биотина.

Нижче наведено зміст біотину у різних продуктах тварини рослинного происхождения.

Зміст біотину у харчових продуктах (У. У. Філіппов, 1962) |Продукти тваринного |Біотин в |Продукти тваринного 100|Биотин в мкг | |походження |мкг на |р походження |на 100 р | | |продукту | |продукту | |Печінка свиняча |250 |Рисові висівки |46 | |" яловича |200 |Жито, незбиране зерно |46 | |Нирки свинячі |180 |Земляні горіхи |40 | |Серце бика |8—50 |Пшенична борошно |9—25 | |Яйце (жовток) |30 |Кольорова капуста |17 | |Сардини (консерви) |24 |Шампіньйони |16 | |Шинка |10 |Горошок зелений |6 | |Камбала |8 |Банани |4,4 | |М'ясо курки |6 |Диня |3,6 | |" яловичини |5 |Цибулю свіжий |3,5 | |Молоко коров’ячий |5 |Капуста білокачанна |2.5 | |Сир |4 |Морква |2,5 | |Оселедець |4 |Апельсини |1,9 | |Телятина |1,5—2 |Яблука |0,9 | |Соя, боби |60 |Картопля |0,5—1,0 |.

Найбільш багаті вітамінами свиняча і яловича печінку, нирки, серце бика, яєчний жовток, та якщо з продуктів рослинного происхождения—бобы, рисові висівки, пшеничне борошно і кольорова капуста. У тварин тканинах і дріжджах біотин перебуває переважно у що з білками вигляді, в овочах і фруктах—в вільному состоянии.

4. Біосинтез биотина.

Біосинтез біотину здійснюють все зелені рослини, деякі бактерії і гриби. Вивчення шляхів біосинтезу біотину почалося з з’ясування будівлі молекули його. Хімічне розщеплення біотину проходить через освіту дестиобиотина, диаминопеларгоновой кислоти і, нарешті, пимелиновой кислоти. Цілком природно було очікувати, що біосинтез біотину може проходити шляхом поступового ускладнення молекули пимелиновой кислоти. На користь цього казала факт, що пимелиновая кислота здатна заміняти біотин в деяких мікроорганізмів як головний чинник зростання. Вона стимулює синтез біотину: мічена пимелиновая кислота знаходять у углеродном скелеті биотина.

Вивчення структурної формули біотину призвело до припущенню, що атоми I, 1 ", 4 і п’яти походять із декарбоксилированной молекули цистеина (див. формулу), атоми 2 і трьох походять із карбамилфосфата і пов’язані, таким чином, з наявних у клітинах «пулом» СО2 тоді як інші сім атомів (2, 3, 6, 7, 8, 9 і десяти) походять із вуглецевого скелета пимелиновой кислоти. Висловлене припущення підтверджено експериментально щодо биосинтеза.

[pic].

Біотину в культурах Achromobacter, вирощених на синтетичних середовищах, до яким додавали або 3-С14-цистеин, або МаНС14Оз. Синтезований бактеріями радіоактивний біотин розщеплювали отже вивчали розподіл у ньому радіоактивного вуглецю. Базуючись на отриманих результатах, Lezius і співавтори в 1963 р. запропонували схему синтезу биотина.

[pic].

Відповідно до таку схему, початком синтезу є конденсація пимелил-КоА і цистеина. Потім відбувається декарбоксилирование, що зумовлює освіті 9-меркапто-8-амино-7-оксопеларгоновой кислоти. Взаємодія аминогруппы цієї кислоти з карбамилфосфатом викликає освіту уреидного похідного, яке після відщіплення води може циклизоваться, даючи біотин з дуже характерною йому подвійним циклом.

За здатністю синтезувати біотин і дестиобиотин все досліджені організми діляться на 4-те группы:

1. Здібні синтезувати дуже багато біотіну і дестиобиотина з глюкози за відсутності пимелиновой кислоты.

2. Стимулюючі з допомогою пимелиновой кислоти і дестибиотина біосинтез биотина.

3. Активно здійснюють перетворення дестибиотина в биотин.

4. Що Утворюють дестиобиотин з пимелиновой кислоти, але було неспроможне перетворювати їх у биотин.

Вивчено більш 600 штамів бактерій, використовують вуглеводні для синтезу біотину, у тому числі 35, синтезують вітамін багато (>100 мкг/мг). Найбільше біотину утворює Pseudomonas sp. штам 5−2 при вирощуванні на гасі. Специфічним активатором накопичення біотину є аденін. Екзогенні пимелиновая і азелаиновая кислоти збільшують освіту блотина. з гасу. Найкращими джерелами вуглецю виявилися звалканы з вуглецевої ланцюгом з 15—20 атомів, зокрема н-ундекан. Проміжними продуктами в синтезі біотину з ундекана є пимелиновая і азелаиновая кислоти (Toshimichi e. a., 1966).

Дослідження біосинтезу біотину в рослинах (У. Філіппов, 1962 р.) показало, то кожен орган рослин та кожна його клітина синтезує вітамін в ембріональної фазі свого розвитку. Надалі синтез уповільнюється, і, повидимому, припиняється, але утримання її різних тканинах довгий час залишається постоянном.

5. Обмін біотину в організмі Про обміні біотину відомо трохи. Біотин, що поступив з їжею в пов’язаному стані, відщепляється від білка під впливом протеолітичних ферментів, перетворюється на водорастворимую форму і всмоктується до крові в тонкому кишечнику. У кишечнику відбувається також всмоктування біотину, синтезованого бактеріями шлунково-кишкового тракту. Всосавшийся до крові біотин пов’язують із альбуміном сироватки розноситься з усього організму. Найбільше біотину накопичується у печінці, нирках та надпочечниках, причому чоловіки воно трохи більше, ніж в женщин.

Зміст біотину в тканинах людини (Р. Д. Вільямі, 1950) |Органи і тканини |Біотин в мкг/г | | |в жінок |чоловіки | |Шкіра |— |0 01 | |Мозок |0,03 |0,08 | |Легкі |0,02 |0,01 | |Серце |0,17 |0,19 | |М'язи |0,02 |0,04 | |Шлунок |0,19 |0,11 | |Ободочная кишка |0,08 |0,09 | |Печінка |0,62 |0,77 | |Молочна заліза |0,04 |— | |Селезінка |0,04 |0.06 | |Нирки |0 58 |0,67 | |Надниркові Залози |0,35 |0,23 | |Сім'яники |— |0,05 | |Яєчники в |0,03 |—— |.

Що ж до змісту біотину у крові людини, то цього питання є обмежена й іноді суперечлива інформація. Bhagavan і Coursin в 1967 р. визначили зміст біотину мікробіологічними методом у крові 30 здорових коней і 25 дорослих покупців, безліч показали, що у середньому у крові дорослих людей міститься 25,7 ммкг% біотину (12—42,6 ммкг%), а крові дітей кілька больше—32,3 ммкг% (14,7—55,5 ммкг%). За даними Baugh (1968), середній рівень біотину в цільною крові становить 147 ммкг% (82— 270 ммкг%). Якоїсь різниці, не у змісті біотину в .крові залежно від статі та віку не зазначено. Зміст біотину в молоці жінки різко змінюється під час годівлі. Першого дня ж після пологів зміст біотину b молоці невелике і лише з 10-ї день підвищується до 0,33 мкг на 100 мл.

Биотин майже піддається Обміну в людини і виводиться в незміненому вигляді у основному з сечею. У здорових людей виведення біотину з сечею становить 11—183 мкг на добу, у новонароджених дітей сягає максимуму (4 мкг на 100 мл)_ на 2-ї день життя і знижується нанівець до 7-му дня. Зміст біотину в калі коштує від 322 до 393 mкг на добу. У нормі виділення біотину з сечею і калом підвищує надходження його з їжі 3−6 раз. що свідчить про задоволенні потреб людини у биотине з цього приводу бактеріального синтезу в кишечнику. Через 6 годин після введення людині масованої дози біотину більшість його виводиться з сечею. Зміст біотину в калі за цих умовах змінюється меншою ступеня. Невелика частина карбоксильной групи бічний ланцюга біотину окислюється до СО2 специфічної оксидазой, яка виявлено у печінці і нирках морської свинки і крысы.

Дослідження розподілу міченого біотину в тканинах курчат і пацюків показало, що вже 4 години після виведення фізіологічної дози меченного С1 «по карбоксильной групі біотину близько 16% мітки вмикалося в печінку, а 30% виводилася з калом і сечею в незміненому вигляді (Dakshinamurty, Mistry, 1963). Серце, селезінці і легень радіоактивності нема. Менш 4% введеної дози виводилася як видихуваного C14O2, що вказувало на незначне пряме окислювання карбоксильной групи біотину. Про розподілі міченого біотину у різних клітинних фракціям можна судити з табл.

Зміст біотину у клітинних фракціях печінки нормальних крыс.

(Dakshinamurti, Misfry, 1963) | |Нормальні тварини |Авитаминозные | |Фракція печінки | |тварини | | |Загальний |Пов'язаний |Загальний біотин (в| | |біотин в|биотин в % |%) | | |% |до спільного | | |Гомогенат |100 |92 |100 | |Ядра |37 |99 |75 | |Мітохондрії |9 |89 |13 | |Микросомы |2 |23 |про | |Надосадочная рідина |47 |91 |про |.

З таблиці видно, що 40—50% радіоактивності виявлено в надосадочной фракції, отриманої після центрифугування гомогената печінки пацюків. У микросомах міститься незначна кількість вітаміну. Більшість біотину у різних клітинних фракціях, крім микросом, є у що з білком формі. Є й суперечливі даних про тому, що більшість біотину (більш 60%) міститься у мітохондріях печінки тварин і звинувачують близько 11%— в микросомах. Нині недостатньо досліджували динаміка змісту біотину в тканинах в онтогенезі тварин. Очевидно, яйце і зародок у початковій стадії розвитку найбільш багаті биотином. Розвиток зародка супроводжується зниженням змісту біотину в тканинах. Виняток становлять печінка та нирки, у яких вміст біотину значно зростає у перші ж дні постэмбрионального развития.

6. Участь біотину в обміні речовин і механізм дії До 1958—1959 рр. накопичилися дані, які свідчать про участь біотину в реакціях карбоксилирования. Встановлено, що з биотиновой недостатності порушуються такі функції печінки тварин: синтез цитруллина з орнитина, МН3 і С02, включення CО2 в пурины, карбоксилирование пропионовой кислоти, що веде до освіті бурштинової кислоти, включення С02 в ацетоуксусную кислоту. Проте механізм дії біотину у тих реакціях залишався нез’ясованим. Дані дослідів з 2-C14- биoтинoм виключали можливість, що С-атом уреидной угруповання біотину перенесено у ролі залишку вугільної кислоти. Однією з обставин, від яких піддавалася сумніву функція цього вітаміну як коферменту карбоксилирования, було (описане у різний час) участь біотину в реакціях, у яких було ні включення, ні відщіплення С02. І так було виявлено вплив біотину на дезаминирование аспарагінової кислоти, серина і треоніну та співчуття їх у синтезі жирних кислот. Перші чіткі докази коферментной функції біотину у реакції карбоксилирования з’явилися торік у роботах, присвячених саме синтезу жирних кислот. У цих роботах зазначалося, що біотин є коферментом ацетилКоА-карбоксилазы, ферменту, здійснює карбоксилирование ацетил-КоА з освітою малонил-КоА—первую стадію синтезу жирних кислот (Wakil, 1958). На той час отримано докази існування чергового биотинфермента, саме (З-метил-кротонил-КоА-карбоксилазы (Lynen, Knappe, 1959). Усі найвідоміші на даний час биотиновые ферменти катализируют два типу реакцій: 1. Реакції карбоксилирования чи фіксації С02, пов’язані з расщеплением.

АТФ і які відбуваються відповідно до уравнению:

АТФ + НСОз + RH[pic]R—СОО- + АДФ + Фнеорг.

|Реакции |Джерело ферменту | |Ацетил-КоА + С02+ АТФ[pic]Малонил-КоА + АДФ + Ф |Печінка голуба | |Я-Метилкротонил-КоА + С02 + АТФ[pic] | | |[pic]ЯМетилглютаконил-КоА+ АДФ + Ф |Микробактерии | |Пропионил-КоА + С02 + АТФ[pic] | | |[pic]Метилмалонил-КоА + АДФ + Ф |Серце і печінку | | |свині | |Бутирил-КоА+С02 + АТФ[pic] Этилмалонил-КоА+АДФ+ Ф |М'язи і печінку | | |голуба | |Пируват + С02+ АТФ[pic]Щавелевоуксусная кислота |Печінка голуба |.

II. Реакції транскарбоксилирования, які відбуваються без розпаду АТФ, у яких карбоксилирование одного субстрату здійснюється за одночасно протекающем декарбоксилировании іншого соединения:

R1—COO- + R2H[pic] R1H + R2— COO;

Оскільки всі наведені реакції є оборотними, може бути зворотній біосинтез АТФ. В усіх цих випадках має місце включення С02 в реактивне ?-подожение ацил-КоА чи винилгомоло-гичное йому становище (при карбо^силировании ?-метилкротонил-КоА).

На початку 60-х год5 В виділили і вивчені карбоксилазы, здійснюють зазначені перетворення —У 1960 р. встановлено участь біотину у реакції транскарбоксилирования для дослідження синтезу пропионовои кислоты.

СНз—СН—СО~S—КоА + СНз—СО—СООН [pic].

СООН.

[pic] СНз-СНа—СО~S-КоА + НООС-СН2—СО—СООН.

Биотиновые ферменти є олигомеры з великим молекулярным вагою (порядку 700 000) і, зазвичай, містять 4 моля пов’язаного біотину на 1 міль ферменту, тому здається імовірним, що вони складаються з 4 субодиниць з молекулярным вагою 175 000, кожна з яких містить одну молекулу биотина.

У працях Lynen (1964) розшифровано механізм участі біотину в реакціях карбексилирования. Встановлено, що реакції карбоксилирования є двухстадийными. Перша стадія зводиться до утворення «активної С02» у вигляді С02~биотинфермента:

АТФ + М С0−2+ биотинфермент [pic]АДФ + Фнеорг. + С02~биотинфермент.

Вторая стадія залежить від перенесення «активної С02» на акцептор:

С02~биотинфермент + R2H [pic]биотинфермент + R2— С00- Аналогічний двох стадийный механізм запропонований й у реакцій транскарбоксилирования:

R1 —С00- + биотинфермент [pic]С02 ~биотинфермент R2H;

С02~биотинфермент + R2H[pic]R2— С00- + биотинфермент.

Після встановлення існування «активної С02» як С02~биотинфермента встановлено характер зв’язок між С02 і биотином. Цьому сприяв відкриття той факт, що ?-метилкротонил-КоА-карбоксилаза здатна карбоксилировать вільний біотин, переводячи їх у карбоксибиотин. У подальшому мічений карбоксибиотип був виділений у дослідах з С14-бикарбонатом і ідентифікований як Г-М-карбоксибиотин. Його структура було підтверджено хімічним синтезом. До атома часу, вже було відомо, що у биотиновых ферментах карбоксильная група біотину з'єднана з ?-NH2-группой лізину ферментного білка ковалентної зв’язком. З цих даних запропонована структура С02~биотинфермента.

[pic].

Ця структура здобула низку експериментальних підтверджень й у час усталена всім биотиновых ферментів. Реакційна здатність вуглекислоти, що з биотином, знаходить вираження у енергетичних взаємовідносинах. Величина вільної енергії розпаду С02~биотинфермента дорівнює 4,74 ккал/моль, що дає підстави зарахувати С02~биотинфермента до «багатим енергією» соединениям.

Винятково великий інтерес представляє цілком невивчена проблема регуляції активності биотинсодержащих ферментів і організмі. У цьому разі особливо важливими дослідження з биосинтезу молекули біотіну і освіті холоферментов з біотіну і відповідного ферментного білка. Дані першого запитання викладені у розділі «Біосинтез». Що ж до освіти холофермента, можна вважати встановленим, що у всіх биотиновых ферментах био-тнн пов’язані з ?-аминогруппой лізину. Такий спосіб зв’язку експериментально доведено майже всіх карбоксилаз і метилмалонилКоА-оксалоаце-таттранскарбоксилазы. Недостатні по биотину клітини Propionibacterium shcemanii містять апофермент і специфічну синтетазу, яка каталізує під час використання АТФ з'єднання біотину з апоферментом, що веде до освіті активного холофермента траискарбокснлазы. Необхідними кофакторами цієї реакції є АТФ і Mg2+. З використанням очищених ферментів вдалося довести, що освіту холотранскарбоксилазы відбувається у два етапу, причому проміжним з'єднанням є биотиниладенилат (R-CO-5 «-AMФ):

Mg2+ I. АТФ + R— С02Н + синтетаза[pic]R-СО-5'- АМФ — синтетаза + пирофосфат.

(биотин.

II. R-СО-5'- АМФ — синтетаза + Н2М-фермент R-CO-NH-фермент + +5'-AMФ+cинтeтaзa.

Синтетичний биотиниладенилат може замінити суміш АТФ, MgCl і біотину при синтезі холофермента (Lynen, 1964). Пізніше було встановлено, що освіта інших холоферментов протікає аналогічним чином. Усі відомі ферментативные реакції, котрим встановлено участь біотину як коферменту, є процесами перенесення вуглекислоти. Очевидно, в обратимом приєднання і віддачі ЗІ; і полягає виняткова функція цього вітаміну в обміні речовин. Проте за биотиновой недостатності порушуються дуже багато реакції обміну в интактном організмі. Так, — біотин втягнутий у біосинтез білків, дезаминирование аспартата, серина і треоніну у бактерій, обмін триптофану, жирів і вуглеводів, синтез пуринов, освіту сечовини у тварин і звинувачують ін. Природа участі біотину у багатьох із цих реакцій залишається неясною. Усі перелічені відбуваються одну спільну рису: щодо in vitro де вони гальмуються авидином. З цих даних вважається, що біотин оказывает. непрямое дію на зазначені перетворення, які катализируются ферментами, не що містять цього витамина.

Через щонайважливіші нeкоторых з цих реакцій для жизнедіяльності організму необхідно розглянути їх. Поруч авторів зазначено, що з недостатності біотину в раціоні пацюків знижується включення до білок мічених амінокислот. Так, включення (С14-метионина, С14-лейцина і С14- лізину на тканинні білки знижується на 20—40% причому недостатність біотину впливає стадію освіти амино-ацил-транспортной РНК. Препарати тРНК з печінки нормальних пацюків включають значно більше мічених амінокислот, ніж препарати печінки авитаминозных тварин (Dakshinainurti, Misty, 1964). Ще раніше було встановлено, що з авитаминозных тварин порушується синтез амилазы в підшлункову залозу і сироваткового альбуміну у печінці, причому однократне запровадження 100 мкг біотину відновлює здатність тканин до синтезу зазначених білків. Додавання in vitro ?-кетоглутарата і фумарата також відновлює освіту амилазы і сироваткового альбуміну (А. А. Познанская, 1957).

Ці дані показали, що біотин так само прямої участі в синтезі білка de novo, яке впливом геть той процес, очевидно, визначається залученням біотину в синтез субстратів трикарбонового циклу. Таке припущення було підтверджено в дослідах на курчатах: згодовування сукцината авитаминозным птахам відбудовувало до норми включення амінокислот в тканинні білки, й РНК. Оскільки освіту С4-дикарбоновых кислот в організмі тварин протікає через фіксацію СО2, здійснювану биотиновыми ферментами, то стають ясними причини порушення синтезу білка при биотиновой недостатності. У організмі авитаминозных курчат значно знижено швидкість окислення глюкози до СО2 і включення їх у глікоген печінки. Є свідчення про зниження глюкокиназной активність за недостатності біотину, хоча вітамін ні виявлено в препаратах кристалічного ферменту. Можливо, що біотину в обміні. вуглеводів є непрямим. Через війну порушення утилізації глюкози в організмі тварин при виключення біотину з корми порушується перетворення Dглюкози в L-аскорбиновую кислоту.

При недостатності біотину зміст ліпідів у печінці тварин знижується на 30°/о, що з зниженням синтезу жирних кислот. Відсутність біотину в кормі курчат приводить до підвищення змісту триглицеридов, пальмітинової і пальмитолеиновой кислот у печінці, і навіть співвідношення жирних кислот СО16, СО18 співвідношення між насиченими жирними кислотами у своїй знижується. Включення запроваджених СО14-стеариновой і СО14- пальмітинової кислот в фосфоліпіди значно підвищується при недостатності біотину, а включення їх у триглицериды—снижается. У цьому загальна кількість жирних кислот проти контролем знижений. У печінки авитаминозных пацюків снижено включення СО14-ацетата в ліпіди бачимо більше зміст ненасичених жирних кислот СО16:1 і СО18:2, тоді як рівень стеаринової кислоти знижений. Виняток біотину з корми пацюків в протягом 60 днів призводить до значного зниження рівня цитидиловых, адениловых і гуаниловых нуклеотидів у печінці. Зміст уридиловых нуклеотидів у своїй майже змінюється, а инозиловых — трохи підвищується. У той самий час відсутність біотину в раціоні впливає на зміст РНК і ДНК, і навіть вмикання у яких Р32, введеного внутрибрюшинно як Na2HP32O4.

Нарешті, в гомогенатах печінки авитаминозных пацюків різко снижено освіту цитруллина, який повністю відновлюється через 24 години після введення тваринам біотину. Проте біотин що невиявлений в препаратах ферментів, що у синтезі сечовини (карбамилфосфатсинтетаза, орнитинтранскарбамилаза та інших.) і, очевидно, у разі надає непряме дію з цього реакцию.

6.1 Взаємодія коїться з іншими вітамінами. Встановлено зв’язок біотину з іншими вітамінами, зокрема з фолієву кислоту, вітаміном B12 — аскорбінової кислотою, тиамином і пантотенової кислотою. 0собенно тісні взаємовідносини існують між биотином і фолієву кислоту. Спочатку було показано, що з нестачі біотину у печінці пацюків значно снижено загальний вміст речовин, які мають активністю фолієвої кислоти. І що біотин стимулює біосинтез цього вітаміну з флорою. Пізніше було встановлено, що з биотинавитаминозных пацюків значно снижено зміст коферментны. х форм фолієвої кислоти, саме N5 і N10-формилтетрагидрофолатів, тетрагидрофолата, N5_ і N10_ формилтетрагидроптероилглутаминовых кислот. Біотин стимулює синтез метіоніну з серина і гомоцистеїну і процеси метилування взагалі, сприяючи нагромадженню коферментных форм фолієвої кислоти. Отже, при недостатності біотину порушена утилізація організмом фолієвої кислоти і перетворення їх у активні коферментные форми. Очевидно, біотин бере особисту участь в ферментативних процесах перетворення фолієвої кислоти у її коферментные похідні (Marchetti e. а., 1966). Біотин позитивно впливає на загальне стан організму, що збереження аскорбінової кислоти в тканинах цинготных морських свинок. Натомість аскорбінова кислота уповільнює, хоча й запобігає розвиток авітамінозу біотину у пацюків. При недостатності біотину знижується зміст тіаміну у печінці, селезінці,. нирках та мозку тварин. У пацюків, що містилися на раціоні, позбавленому біотину, зміст вітаміну B12 було понад, ніж в контрольних тварин, одержували біотин. Ці два вітаміну тісно пов’язані між собою у обміні пропионовой кислоти у мікроорганізмів і тварин. Існує тісний зв’язок між біосинтезом біотіну і пантотенової кислоти у мікроорганізмів і зелених рослин (У. У. Філіппов, 1962). Біотин полегшує симптоми пантотенової недостатності і, навпаки, пантотеновая кислота пом’якшує прояв авітамінозу биотина.

7. Потреба організму в биотине.

Біотин необхідний людини, тварин, рослин i значної частини мікроорганізмів. Він є чинником зростання багатьом штамів, і навіть багатьох грибів і бактерій. Утім, деякі дріжджі, гриби і бактерії здатні його синтезувати. Потреба биотине у птахів та тварин покривається з допомогою синтезу його бактеріями шлунково-кишкового тракту. У корів, овець і коней, що є на звичайному раціоні, практично виключена недостатність біотину. У свиней і птахів недостатність біотину може створюватися під час використання кормів, бідних витаминами.

Потреба биотине в людини покривається з допомогою синтезу його мікрофлорою кишечника, тому важко оцінити. З відомою часткою наближення вважатимуться, що (мінімальної щоденної дозою біотину для тварин і людини є такі величини (Gyorgy, 1954): для людини— 150—200 мкг, обезьян—20 мкг, пацюків— 0,5—3 мкг, курчат — 0,65—1 мкг, свинець — 100 мкг.

У період вагітності і лактації Потреба биотине в жінок підвищується до 250— 300 мкг щодня. За іншими даними, потреба у биотине значно нижче й становить для дорослої людини 30— 40 мкг в сутки.

7.1 Прояв недостатності биотина.

Найбільш докладно недостатність біотину вивчена в дослідах на пацюках і курчатах при згодовування раціонів з великим змістом сирого яєчного білка. Биотиновый авітаміноз у тварин характеризується припиненням зростання і падінням ваги тіла (до 40%), почервонінням і шелушением шкіри, випаданням вовни чи пір'їн, освітою червоного отечного обідка навколо очей у вигляді «очок», атактической ходою, набряком лапок і типовою позою тваринного з згорбленою (кенгу-руподобной) спиною. Дерматит, що розвивається у тварин при недостатності біотину, можна охарактеризувати як себорея десквамационного типу, подібна з тим, що спостерігається в дітей. У пацюків авітаміноз біотину розвивається через 4—5 тижнів згодовування досвідченого раціону, а й у курчат перші ознаки авітамінозу з’являються через 3 недели.

Крім зовнішніх ознак, биотиновый авітаміноз викликає глибокі морфологічні зміни у тканинах і органах, і навіть порушення у обміні речовин. Відомі зміни у зобной залозі, шкірі й м’язах пацюків. Характерні багатий гиперкератоз, акантез і набряки. Зруйновані волосяні стволи перемішані з гиперкератозными платівками. Встановлено розширення волосяних сумок, отвори яких закупорені гиперкератозным матеріалом. Останній фазі розвитку авітамінозу спостерігається атрофія жиру в гиперкератозных платівках. Недолік біотину в раціоні пацюків приводить до зменшення його вмісту у тканинах. У печінці та м’язах кількість вітаміну знижується в розмірі 5 раз, а мозковий ткани—на 15%. У крові авитаминозных пацюків накопичується пировиноградная кислота, розвивається ацидоз і знижується концентрація цукру. У цьому глюкозурия немає, але зменшується зміст редуцирующих Сахаров у печінці нормального змісті в м’язах; у тварин розвивається креа-тинурия.

Людина повністю задовольняє свою потреба у биотине з допомогою синтезу його мікрофлорою кишечника, тому гіповітаміноз можна було одержати лише у експерименті. Експериментальну недостатність біотину в людини спостерігали Sydenstricker і співавтори (1942) шляхом включення до дієту щодня 200 р сирого яєчного білка. Через 3 тижня з’явилося масштабування шкіри без сверблячки. На 7—8-й день розвинулася попеляста блідість шкіри почалася атрофія смакових сосочков мови. Пізніше з’явилися м’язові болю, підвищена чутливість, болі, млявість, сонливість, нудота і втрата апетиту. У крові зменшився вміст еритроцитів і холестерину. Виділення біотину з сечею знизилося у 7—8 раз проти норми (з 29— 52 до 3,5—7,3 мкг на добу). Запровадження 150 мкг біотину вже в 3—4-й день усували депресію, м’язові біль і відбудовувало апетит. Отже, недостатність біотину в людини насамперед викликає поразки шкіри. Більше важкі прояви вимагають, очевидно, більшої тривалості авитаминоза.

8. Профілактичне і лікувальне застосування биотина.

Нині застосування біотину в клініці з лікувальної грязі та профілактичної метою вивчено недостатньо. Важливе значення біотину для стану шкірних покровів призвело до спробам лікування биотином низки шкірних захворювань. Біотин показаний при себорейному дерматиті у грудних дітей, пов’язаному, можливо, з ознаками недостатності цього вітаміну. Захворювання одужує при щоденному запровадження 5—10 мкг біотину протягом 4 тижнів. Відзначений успіх за тривалого застосування биотином у випадках дескваматозной эритродермии, коли недостатність біотину був у числі причин захворювання. Лікувальна доза біотину становить 150—300 мкг на добу; вводиться он-парентерально.

Р. І. Бежанов в 1966 р. повідомив про застосування біотину в комплексної терапії псоріазу. Спостереження, проведені за групою хворих, показали, що біотин виявляв противозудный ефект, а поєднання біотину з фумаратом, вітамінами групи У і бальнеотерапией потенцированный і більше швидкий клінічний ефект. У процесі лікування в значної більшості хворих розсмоктувався інфільтрат, зменшувалася чи цілком припинялося масштабування. Автор рекомендує застосовувати біотин в комплексне лікування псориаза.

Останніми роками виникла ціла низка повідомлень про застосування фармакологічних доз біотину п комплексної терапії атеросклерозу і гіпертонічної хвороби. Ці дані представляють особливий інтерес у зв’язку з участю біотину в синтезі холестерина.

Про. До. Докусова й О. М. Климов в 1967 р. повідомили про запобігання биотином експериментального атеросклерозу у кроликів при згодовування великих доз холестерину. Запровадження біотину у кількості 400 мкг щодня попереджало розвиток атеросклерозу. Зміст холестерину,? -ліпопротеїдів і фосфоліпідів у судинній стінці аорти тварин, одержували холестерин і біотин, не відрізнялася від утримання цих компонентів в аорті здорових кроликів, тоді як і аорті тварин, одержували холестерин без біотину, зміст холестерину і ?-липопро-теидов було різко підвищено. Автори вважають, що зниження вмісту холестерину викликано окисленням його у печінці. Нині відомо, що пропионат є основним трехуглеродным фрагментом, отщепляющимся від бічний ланцюга холестерину на перших етапах окислення холестерину в жовчні кислоти. Не виключено, що стимуляція окислення холестерину биотином пов’язані з активацією окислення пропионовой кислоти (через освіту бурштинової кислоти шляхом карбоксилирования пропионовой кислоти), оскільки пропионил-КоА-кар-боксилаза є биотинсодержащим ферментом.

У. Д. Устиловский та інших. (1967) повідомив, що розмова після 7-дневного запровадження всередину фармакологічних доз біотину в хворих атеросклерозом, зазначалося статистично достовірне зниження вмісту загального, холестерину і? -ліпопротеїдів у крові, тоді як в здорових людей біотин не впливав на студійовані показники. У хворих атеросклерозом і на гіпертонію застосування фармакологічних доз біотину призводить до значному зниженню виведення з сечею тіаміну і аскорбінової кислоти (М. А. Лис, 1967; Д. П. Калкун, 1967).

Отже, біотин сприяє засвоєнню цих вітамінів в організмі хворих. З огляду на сприятливо впливає біотину на цілий ряд показників ліпідного обміну в хворих атеросклерозом і на гіпертонію, а також підвищення засвоєння тіаміну і аскорбінової кислоти, автори рекомендують застосовувати біотин за цих захворюваннях в дозі 1 мг щодня всередину в комплексної терапии,.

З яким віком у крові людей знижується зміст пантотенової кислоти, вітаміну В6 і біотину (У. І. Титов, 1966). У хворих на гіпертонію і атеросклерозом у віці 80—88 років зміст біотину був у 2,4 разу менше, ніж в здорових молоді. Встановлено зниження вмісту біотину у крові хворих, жаловавшихся на слабкість, нездужання і легку стомлюваність. Автор рекомендує застосовувати пантотеновую кислоту, вітамін В6 і біотин при передчасної старості усунення явищ гиповитаминоза і що з ним порушенням обміну речовин. Деякими дослідниками виявлено високий вміст біотину в тканинах низки ракових пухлин, що призвело до спробам впливати в розвитку раку шляхом викликання биотиновой недостатності. Але ці спроби не дали позитивних результатів. Отже, зараз накопичуються дані, дозволяють рекомендувати застосування біотину при деяких хворобах шкіри, порушеннях жирового обміну і серцево-судинних захворюваннях. Проте задля ширшого використання біотину в клініці необхідно подальше вивчення як він фізіологічного дії, і показань до лікувальному применению.

Тиамин.

1. Історичні сведения.

Перші нагадування захворювання (какке, бери-бери), відомому сьогодні як прояв недостатності тіаміну, зустрічаються в древніх медичних трактатах, дійшли до нас від Китаю, Індії, Японії (Bicknell, Prescott, 1953; Inouye, Katsura, 1965). Наприкінці минулого століття клінічно вже розрізняли кілька форм цієї патології, але Takaki (1887) пов’язав захворювання з якоюсь, як він тоді думав, недостатністю азотсодержащих речовин, у харчовому раціоні. Точніші уявлення були в голландського лікаря З. Eijkman (1893—1896), який знайшов в рисових отрубях й у деяких бобових рослинах невідомі тоді чинники, які попереджали розвиток чи излечивавшие бери-бери. Очищенням цих речовин займалися потім Funk (1924), вперше який запропонував термін «вітамін», і низку інших дослідників (Wuest, 1962). Извлеченное з природних джерел активну речовину лише у 1932 р. була охарактеризована загальної емпіричну формулою, та був (1936) успішно синтезовано. Ще 1932 р. висловлювалося припущення щодо ролі вітаміну у одному з конкретних процесів обміну веществ—декарбоксилировании пировиноградной кислоти, але лише 1937 р. (Lohman, Schuster) відомою коферментная форма витамина—тиаминдифос-фат (ТДФ). Коферментные функції ТДФ у системі декарбоксилирования ct-кето-кислот довгий час представляли майже єдиними біохімічними механізмами реалізації біологічної активності вітаміну, проте вже у 1953 р. коло ферментів, залежать від присутності ТДФ, було розширено з допомогою транскетолазы, і аж ніяк нещодавно Грузія й специфічної декарбоксилазы ?-окси-?-кетоглютаровой кислоти. Немає особливих підстав думати, що переліченим вичерпується перспектива вивчення вітаміну, оскільки експерименти на тварин, дані, одержувані в клініці при лікувальному застосуванні вітаміну, аналіз фактів, ілюстрували відому нейроі кардиотропность тіаміну, з переконливістю свідчить про наявність ще якихось специфічних зв’язків вітаміну коїться з іншими біохімічними і фізіологічними механізмами (У. Б. Спиричев, 1966; Ю. М. Островський, 1971).

2. Хімічні і її фізичне властивості вітаміну В1.

Тіамін (У. М. Березовський, 1959; У. А. Девятнин, 1964), чи 4-метил-5-?- оксиэтил-N- (2-метил-4-амино-5-метилпиримидил) -тиазолий, виходить синтетично зазвичай, у вигляді хлористо-или бромистоводородной соли:

[pic].

— Рйаминхлорид (М-337,27) кристалізується з Ѕ Н2О в безбарвних моноклинических голках, плавиться при 233—234° (з розкладанням). У нейтральній середовищі його спектр поглинання має дві максимуму — 235 і 267 нм, а при рН 6,5 Один — 245—247 нм. Вітамін добре розчиняється в вода і оцтової кислоті, трохи прикріші в этиловом і метиловом спиртах і нерозчинимо в хлороформі, ефірі, бензолі, ацетоні. З водних розчинів тіамін то, можливо обложено фосфорно-вольфра-мовой чи пікринової кислотою. У лужної середовищі тіамін піддається численним перетворенням (Metzler, 1960), які, залежно від природи доданого окислювача, можуть завершуватися освітою тиаминдисульфида (X) чи тиохрома (IX).

[pic].

У кислої середовищі вітамін розкладається лише за тривалому нагріванні, створюючи 5-гидрокси-метилпиримидин, мурашину кислоту, 5- аминометилпиримидин, тиазоловый компонент вітаміну і З-ацетил-3-меркапто-1- пропанол. Серед продуктів розпаду вітаміну в лужної середовищі ідентифіковані тиотиамин, сірководень, пиримидодиазепин та інших. Отримано також сульфат і мононитрат вітаміну. Відомі солі тіаміну з нафталенсульфоновой, арилсульфоновой, цетилсерной і ефіри з оцтової, пропионовой, олійною, бензойної та інші кислотами.

Особливого значення мають ефіри тіаміну з фосфорної кислотою, зокрема ТДФ, є коферментной формою вітаміну. Отримано (Fragner, 1965; Schellenberger, 1967) гомологи тіаміну шляхом різних заміщень в другого (етил-, бутил-, оксиметил-, оксиэтил-, фенил-, оксифенил-, бензил-, тиоалкил-), четвертого (окситиамин) і шостого (мітив-, етил) атомів вуглецю пиримидина метилированием аминогруппьь, заміщенням тиазоловогоинхла на пиридиновой (пиритиамин), имидозоловый чи оксазфювый, модифікаціями заступників у п’ятого вуглецю тиазола (мітив-, оксиметил-, етил-, хлорэтил-, оксипропилта інших.). Окрему велику групу сполук вітаміну становлять S-алкильные і дисульфидные похідні (Matsukawa e. а., 1970). Серед останніх найбільшого поширення як вітамінний препарат отримав тиаминпропилдисульфид (ТПДС).

3. Поширення вітаміну В1, у природі. Тіамін поширений які повсюдно та проявляється в різних представників живої природи (Р. У. Чаговец та інших., 1968). Зазвичай, ньому в рослинах і мікроорганізмах сягає величин значно більше високих, ніж в тварин. З іншого боку, у разі вітамін представлений переважно вільної, тоді як у другому — фосфорилированной формою. Зміст тіаміну в основних продуктах харчування коливається у досить межах залежно від місця та способу отримання вихідного сировини, характеру технологічної обробки напівпродуктів тощо. п. Величини, наведені з цього приводу у літературі (Ф. Є. Будагян, 1961; У. У. Єфремов, 1969; П. І. Шилов, Т. М. Яковлєв, 1964), характеризують, як правило, рівень вітаміну до кулінарній обробки, що сама собі значно руйнує тіамін. У середньому можна читати, що звичайне приготування їжі руйнує близько тридцяти% вітаміну. Деякі види обробки (висока температура, підвищену тиск та наявність великих кількостей глюкози), руйнують до 704−90% вітаміну, а консервація продуктів шляхом обробки їх сульфитом може цілком инактивировать вітамін У злакових насінні інших рослин тіамін, як більшість водорозчинних вітамінів, міститься у оболонці і зародку. Переробка рослинного сировини (видалення висівок) завжди супроводжується різкого зниження рівня вітаміну в отриманому продукті. Шліфований рис, наприклад, не містить витамина.

Зміст тіаміну у деяких продуктах харчування (У. У. Єфремов, 1960) |Продукт |Зміст |Продукт |Зміст | | |тіаміну в мкг %| |тіаміну в мкг | | | | |% | |Пшениця |0,45 |Томати |0,06 | |Жито |0,41 |Яловичина |0,10 | |Горох |0,72 |Баранина |0,17 | |Квасоля |0,54 |Свинина |0,25 | |Kpупa вівсяна |0,50 |Телятина |0,23 | |>>гречана |0,51 |Шинка |0,96 | |>> манна |0,10 |Кури |0,15 | |Рис шліфований |0,00 |Яйця курячі |0,16 | |Макарони |сліди |Риба свіжа |0,08 | |Борошно пшенична |0,2—0,45 |Молоко коров’ячий |0,05 | |>> житня |0,33 |Фрукти різні |0,02—0,08 | |Хліб пшеничний |0,10—0,20 |Дріжджі пивні сухі |5,0 | |>>житнього |0,17 |Горіхи волоські |0,48 | |Картопля |0,09 |" земляні |0,84 | |Капуста |0,08 | | | |білокачанна | | | |.

4. Обмін тіаміну в организме Витамин надходить із їжею у вільному, эстерифицированном і лише частково пов’язаному вигляді. Під упливом травних ферментів відбувається кількісне його перетворення на вільний тіамін, який всмоктується з тонкого кишечника. Значна частина коштів надходження до крові тіаміну швидко фосфорилируется у печінці, частину його як вільного тіаміну вступає у загальний кровотік і розподіляється на інших тканинам, а частина знову виділяється в желудочнокишечный тракт разом із жовчю і экскретами травних залоз, забезпечуючи постійну рециркуляцію вітаміну і поступове рівномірний засвоєння його тканинами. Нирки активно экскретируют вітамін в сечу. У дорослої людини на добу виділяється від 100 до 600 мкг тіаміну. Запровадження підвищених кількостей вітаміну з їжею чи парентерально збільшує виділення вітаміну з сечею, але в міру підвищення доз пропорційність поступово зникає й у сечі поруч із тиамином починають в зростаючих кількостях з’являтися продукти її розпаду, яких за запровадження вітаміну понад 10 мг на дозволить бути до 40—50% вихідної дози (А. У. Труфанов, 1959). Досліди з міченим тиамином (А. Я. Розанов, 1960) показали, що з незміненим вітаміном в сечі можна знайти певна кількість тиохрома, ТДС, пиримидиновый, тиалозовый компоненти і різні вуглецьі серусодержащие осколки, зокрема мічені сульфаты.

Отже, руйнація тіаміну в тканинах тварин і людини відбувається досить інтенсивно, але до нашого часу не встановлено реакції, якими той процес здійснюється. Спроби знайти у тварин тканинах ферменти, специфічно руйнують тіамін, доки дали переконливих результатів (див. нижче), хоча є окремі повідомлення по цього питання (Somogyi, 1966). Сумарна зміст тіаміну в усьому людини, нормально забезпеченого вітаміном, становить приблизно 30 мг, причому у цільною крові його перебуває 3—16 мкг%, а інших тканинах (Williams е. а., 1950) значно більше: у серце — 360, печінки — 220, в мозку — 160, легких — 150, нирках — 280, м’язах — 120, надпочечнике — 160, шлунку — 56, тонкому кишечнику — 55, товстому кишечнику — 100, яєчнику — 61, яєчках — 80, шкірі — 52 мкг%. У плазмі крові можна знайти переважно вільний тіамін (0,1— 0,6 мкг%; Ю. М. Островський, 1957), а еритроцитах (2,1 мкг на 1011 клітин) і лейкоцитах (340 мкг на 1011 клітин) — фосфорований. Вільний тіамін гаразд легко визначається кишечнику і нирках, що може свідчити бути пов’язане і із вадами суто методичного порядку, тому що ці тканини мають винятково високою фосфатазной активністю і на момент взяття матеріалу на дослідження — вже може статися часткове дефосфорилирование ефірів вітаміну. З іншого боку, ці самі механізми можуть грати певну роль видаленні вітаміну з крові в сечу чи кал. Кількість вітаміну у тому в людини становить приблизно 0,4—1 мкг і навряд чи пов’язано якийсь помітної ступеня з біосинтезом вітаміну кишкової микрофлорой.

Певне уявлення динаміку обміну тканинних запасів вітаміну дають досліди, проведені S35-тиамином (Ю. М. Островський, 1971). Оновлення тіаміну відбувається у різних тканинах із швидкістю та практично повна заміна нерадиоактивного вітаміну на радіоактивний (запроваджуваний щодня) здійснюється до 8-му дня досвіду лише печінки, нирках, селезінці і кістякових м’язах. Серце, підшлункову залозу тканини мозку до зазначеному терміну цей процес не завершується. Друга фаза досвіду (авитаминозный режим) дає змоги виявити ряд цікавих закономірностей в відношенні витрати ендогенних запасів вітаміну різними тканинами. Негайно і із найбільшою швидкістю втрачається мітка тканиною печінці та підшлункової залози. Рівномірно з першого дня позбавлення тварин міченого тіаміну падає радіоактивність в селезінці, кістякових м’язах, нирці. Практично однією й тому самому рівні залишається радіоактивність через добу після позбавлення тварин тіаміну у кістковій тканині серця й надто повільно втрачається мітка з мозку. Очевидно, в 1-ї день авитаминозного режиму міокард ще асимілює з крові необхідну кількість тіаміну, надходження у ній до нього з інших органів. Рівень мітки у крові (рис. 6) залишається спочатку нормальним відчутно падає тільки в 15-му дня досвіду (7-й день авитаминоза).

Коли наприкінці авитаминозного режиму мишам знову розпочати вводити S35- тіамін, то ніякого посиленого споживання мітки тканинами немає, тобто. попередня девитаминизация не створювала умов, благоприятствующих (наступної асиміляції вітаміну. Можна вважати, що зв’язуванні вітаміну визначається, очевидно, не дефіцитом відповідних депо, а якимись лимитированными проміжними реакціями специфічної чи неспецифічної протеидизации вітаміну. Викликає зацікавлення і певне початкове вповільнення асиміляції повторно який вводимо вітаміну у кістковій тканині мозку, серця й печінки. Можливо, зумовлено дефіцитом відповідних апоферментов чи межтканевой конструкцією у захопленні міченого тіаміну з крові. Одночасно досліджена в тих самих тварин активність транскетолазы тканин лише крові корелювала певною мірою зі ступенем девитаминизации всього організму. За інших тканинах між змістом вітаміну і активністю ферменту в тривалі часові відтинки пряма зв’язок не виявляється. Тільки умовах, коли кількість вітаміну зменшується у кілька разів, така зв’язок починає виявлятися. Щось аналогічне для співвідношень між рівнем тіаміну і активністю ДФмістять ферментів недавно зазначено та інші авторами (Dreyfus, Hauser, 1965). Найбільш суттєвий вихід із представлених результатів полягає у затвердженні, що його вітаміну, що у тканинах, в багато разів вище від того рівня, яке необхідне забезпечення специфічних ферментних систем ТДФ. Очевидно, значні кількості вітаміну є у тканинах, особливо у серце й печінки, у його похідних, здійснюють вже інакші некоферментные функции.

4.1 Освіта тиаминфосфатов (ТФ). За період із 1937 по 1943 р. показано, що фосфорилування тіаміну активно відбувається у дріжджах, і різних тваринах тканинах. Вже з’ясувалося, що реакція у день рахунок АТФ за загальним рівнянню: тіамін + АТФ—> ТДФ + АМФ.

У 1952 р. ці закономірності підтверджено на частково очищеному препараті тиаминкиназы з розчинній фракції гомогената печінки. Оптимум рН для освіти. ТДФ цим ферментным препаратом лежав, не більше 6,8—6,9. Фосфорилування тіаміну придушувалося АМФ і АДФ. У присутності АМФ утворювалися лише сліди, а присутності АДФ — дуже незначні кількості ТДФ. Якщо середу замість тіаміну вносився ТМФ, то освіту ТДФ гальмувалося. Очищений приблизно 600 раз препарат тиамикиназы був застосований (Forsander, 1956) вивчення Механізму фосфорилювання вітаміну з допомогою міченої ?-Р32-АТФ. Після виділення ТДФ Forsander дійшов висновку, як і вэтой системі тіамін одержує вигоду від АТФ повністю пирофосфатную группировку.

Серія робіт з вивченню тиаминкиназы, виділеної з дріжджів і тварин тканин, недавно проведена у Японії. На досить очищених препаратах (більш ніж 100 раз), які мали слабкої АТФ-азной активністю і містять аденилаткиназы і нуклеозиддифосфокиназы, встановлено, що іони марганцю, магнію — кобальту активували, а кальцію, нікелю, рубідію і заліза — широтою діапазону концентрацій не гнітили фермент. А на цьому препараті ферменту показані можливість фосфорилювання тіаміну з допомогою інших нуклеотидтрифосфатов (ГТФ, ИТФ, УТФ та інших.) але це, основним продуктом реакції є ТДФ і небагато ТМФ. Застосуванням Р32- АТФ, як й у дослідженнях попередніх авторів, підтверджено механізм перенесення тіамін відразу пирофосфатной группировки.

Проте результати, отримані in vitro, не знайшли повного підтвердження щодо фосфорилювання тіаміну аж організмах й у дослідах з митохондриями. З одного боку, начебто підтверджувалося припущення щодо пирофосфорилировании: після внутрішньовенного запровадження тіаміну вже 30—60 хвилин, у крові тварин виявляли мічені за фосфором ТДФ і ТТФ, але з ТМФ. З іншого боку, після внутрішньовенного запровадження ТМФ кокарбоксилазная і транскетолазная (М. До. Лукашик, 1964) активність крові ширилася швидше, ніж після введення вільного тіаміну. Деякі мікроорганізми легше утворюють ТДФ з ТМФ, ніж із вільного вітаміну, а тиаминкиназа, знайдена до цього часу печінки, не виявлено в митохонд-риях нирок, у яких фосфорилування тіаміну йде іншим шляхом. Механізм фосфорилювання вітаміну з участю лише АТФ який завжди входить у просту схему перенесення пирофосфатной угруповання загалом хоча б оскільки поруч із ТДФ у різному біологічному матеріалі виявляються значних кількостях та інші ТФ, зокрема навіть Т-полифосфаты.

Ряд досліджень останніх торкається питання про локалізацій систем, відповідальних за фосфорилування тіаміну. Печінка вже годину після запровадження тіаміну захоплює 33—40% вітаміну, накопичуючи різні його фосфорні ефіри. За даними А. А. Рибиною (1959), відбувається швидке фосфорилування міченого вітаміну та інших органах (гаразд убутній активності): печінку, нирки, серце, сім'яники, головний мозок. У цьому радіоактивність фосфорних ефірів тіаміну убуває у низці: ТТФ, ТДФ, ТМФ. По даним японських авторів, фосфорилування тіаміну йде активно публікується в мітохондріях (Shima-zono, 1965), микросомах і гиалоплазме.

З наведених фактів неважко дійти невтішного висновку, що це загальнаінтенсивність процесів эстерификции вітаміну в організмі чи окремих тканинах повинна значною мірою корелювати з активністю процесів, постачальних АТФ. Перші експериментальні спостереження цьому плані свої, проведені ня гомогенатах печінки чи клітинних елементах крові, отримали подальшому повне підтвердження. Усі отрути подиху і гликолиза чи сполуки, що із Т за АТФ, зазвичай, знижують рівень ТДФ в крові й в тканях.

4.2 Роль окремих угруповань в молекулі тіаміну щодо його зв’язування в тканях.

Останніми роками синтезовано понад десять нових похідних тіаміну (змішані дисульфиды, О-бензольные похідні та інших.), широко що у лікувальну і профілактичну практику. Переваги нових вітамінних препаратів, зазвичай, виявлялися суто емпірично у зв’язку з тим, щодо нашого часу ми маємо достатніми відомостей про молекулярних механізмах асиміляції тіаміну, про характер її взаємодії зі специфічними (ферменти) і неспецифическими (здійснюють транспорт вітаміну) білками. Необхідність точних вистав об цьому питанні диктується і широкими перспективами використання антивитаминов тіаміну (ампрол, хлоротиамин, деокситиамин) для лікувальною метою (див. ниже).

А роботи з синтезу нових похідних тіаміну із наперед заданими физикохімічними властивостями, які зумовлюють можливості цілеспрямованого на обмінні процеси в організмі, немислимі без конкретних поглядів на ролі окремих груп атомів вітаміну та її похідних в цій галузі. Значення пирофосфатного радикала для специфічної потеидизации ТДФ у складі відповідних ферментів зазначалося вище. У останні роки стає дедалі очевидним участь тіаміну за іншими реакціях, які мають нічого спільного з коферменными функціями вітаміну. Розмаїттям активних угруповань в молекулі тіаміну відповідає кожен раз особлива формапретеидизации, блокирующая одні й викриває одночасно інші, важливі відповідної функції, ділянки молекули вітаміну (Ю. М. Островський, 1971). Справді, перший тип протеидизации (через пирофосфатный радикал) відповідає коферментной функції і вільними, доступними для субстрату 2-ї вуглець тиазола і аминогруппу пиримидинового компонента. З іншого боку, очевидно, що вітаміну в окисно-відновних реакціях чи процесах перефосфорилирования має поєднуватись із винятком можливості одночасного функціонування його як коферменту, позаяк у першому випадку необхідна деполяризация і розкриття тиазолового циклу, тоді як у другому — вільне становище фосфорилированного оксиэтильного радикала. Оскільки 80—90% тіаміну, є у тканинах, звільняється лише за кислотному і ферментативном гідролізі, вважатимуться, що це пов’язані форми вітаміну перебувають у протеидизированном, т. е. що з білками, состоянии.

Ставлення до значенні окремих ділянок молекули тіаміну у тому процесі легко отримати, визначаючи ступінь зв’язування тканинами меченного по сірці (S35) вітаміну і спроби деяких його похідних, позбавлених тих чи інших активних центрів, наприклад аминогруппы — окситиамин (окси-Т), аминогруппы і оксиэтильного радикала — хлорокситиамин (ХОТ), четвертинного азоту в тиазоловом циклі тетрагидротиамин (TТ) Деякі обмеження на інтерпретацію даних, отриманих отже, у стислі терміни досвіду, накладають фізіологічні механізми, транспорту, й экскреции впроваджуються сполук, у зв’язку з ніж додатково доводиться досліджувати також виведення вітаміну та тіла мічених сполук з сечею. З іншого боку, результати, одержувані в тривалі терміни (24 години), майже зовсім відповідають тільки уявленням про протеидизированной частини вітаміну, а виходячи з розгляду конкурентних відносин між різними згаданими вище міченими та інші немечеными похідними вітаміну можна послідовно виключати роль окремих атомів чи угруповань в механізмах фіксації тіаміну тканями.

[pic].

4.3 Коферментные функції тиаминдифосфата. Відомо значну кількість різних реакцій, катализируемых ТДФ. Проте їхні можна зводити до кільком типовим варіантів: просте та окислительное декарбоксидирование (-кетокислот, ацилоиновая конденсація, фосфорокластическое розщеплення кетосахаров. Ферментні системи, що у цих реакціях очевидно, єдині основні принципи свого дії; різна лише наступна доля «активного альдегидного уламка», виникає на перших етапах процесу. Успіхи, досягнуті в протягом останніх років у вивченні перетворень (-кетокислот (З. Є. Северин, 1964; А. А. Глемжа, 1964), дозволили чітко уявити, як роль власне декарбоксилирующего фрагмента полиферментного комплексу дегидрогеназы, що містить ТДФ, і послідовність від інших, пов’язаних із нею реакций:

[pic].

У системі транскетолазы (ТК) «активний альдегидный» осколок, очевидно, представлять гликолевым радикалом, стерпним від відповідних джерел (ксилулозо-5-фосфат, фруктозо-6-фосфат, оксипируват та інших.) на різні акцептори (рибозо-5-фосфат, эритро-зо-4-фосфат, глюкозо-6- фосфат). У фосфокетолазной реакції «активний гликолевый» радикал перетворюється у ацетилфосфат.

Значні успіхи у з’ясуванні механізму каталітичного дії ТДФ досягнуто внаслідок досліджень, проведених у двох основних напрямах: створення модельних неферментативных систем та введення в ферментні системи різних аналогів чи антагоністів тіаміну. Використовуючи перший шлях, вдалося показати, що вітамін й у нефосфорилированном вигляді здатний за певних умов за відсутності білка каталізувати реакції декарбоксилирования, освіти ацетону, дисмутации диацетила. Різними варіантами дослідів, у яких коферментная активність ТДФ порівнювалася з активністю антиметаболітів вітаміну чи вивчалася з додаванням солі Рейнеке, бромацетата, пара-хлор-ртуть-бензоата та інших сполук, показано, що каталитически найважливішими групами у молекулі тіаміну є: сірка, четвертинний азот тиазолового кільця, аминогруппа вагітною 4 пиримидинового: кільця, другий вуглецевий атом тиазола (2-С-Тз), метиленовый місток. Можна вважати усталеним уявлення, що коли частина перелічених вище активних центрів (сірка, азот, метиленовый місток) необхідна лише підтримки певної структури та впровадження електронної плот-ности-(Б. Пюльман, А. Пюльман, 1965) в другого вуглецевого атома тиазола (2-С-Тз), який головне каталітичним центром. Спірними і невизначеними поки є ставлення до значенні аминогруппы пиримидинового компонента.

4. Некоферментная активність тіаміну і спроби деяких його похідних. Останні 20 років поряд з’ясовуванням механізму основних реакцій, в яких каталітичну роль грає ТДФ, стали накопичуватися даних про високої біологічну активність інших некоферментных похідних тіаміну. Чітко намітилися два напрями досліджень: можливе, участь різних фосфорних ефірів вітаміну в активному перенесення багатих енергією фосфатних груп (ангидридная зв’язок в ТДФ макроэргическая) і можливість втручання тіаміну в окислювально-відновні реакції У зв’язку з тим, що невідомі специфічні тиаминсодержащие ферментні системи, причетні до регуляції згаданих вище процесів, спостережувані у цій сфері обміну ефекти вітаміну можна як прояв його неспецифічних функций.

5. Тиаминофосфаты (ТФ). Після розробки доступних методів отримання ТДФ останній стали широко відчувати що за різних захворюваннях в клінічних умовах. Внутрішньовенне запровадження 100—500 мг ТДФ при диабетическом ацидозі збільшувала кількість пирувата, утвореній із глюкози. Ефект аналогічного характеру спостерігався при діабеті після введення АТФ чи фосфокреатина. Інкубація цільною крові, із Р32н у присутності Зх10−3М тіаміну супроводжувалася прискореним впровадженням мітки в проміжні продукти гликолиза (фруктозо- 1,6-дифосфат, фруктозо-6-фосфат). Особливо у часі, порівняно з контролем без вітаміну, зростала радіоактивність триозофосфатов. По даним Л. М. Кузнєцової, Є. У. Лахно і Р. У. Чаговец (1953), в м’язах при стомленні і відпочинку розпад і ресинтез ТДФ відбуваються приблизно за тими ж закономірностям, які відомі для АТФ і фосфокреатина. Характерними були зміни під час відпочинку, коли кількість ТДФ перевищувало вихідний рівень до стомливою роботи. Автори не розглядають причин посиленого розпаду ТДФ під час сократительной діяльності м’язів, і навряд це можливе з позиції відомих коферментных функцій ТДФ. Гальмування функціональної активності печінки (запровадження ССЦ, гіпоксія), очевидно, за рахунок зниження витрати, супроводжується накопиченням в органі ТФ. Нарешті, спільний із глюкозою згодовування великих кількостей ТДФ пацюкам супроводжувалося помітним (на 69%) підвищенням рівня АТФ в печени.

Група японських дослідників докладно вивчила на циклофоразной системі впровадження Р32 з міченого ТДФ в непомічений АТФ. Перенесення мітки був у 3—4 разу більше коштів у присутності Р32-ТДФ, ніж у присутності неорганічної Р32н, хоча система і друге разі містила стільки ж ТДФ. Якщо циклофоразную систему виділяли з печінки які від недостатності тіаміну пацюків, то впровадження Р32 в АТФ з міченого ТДФ перевищувало контроль в 8—10 раз. Незалежність впровадження Р32 в АТФ від эстерификации неорганічної фосфату підтверджувалася і тих, що ДНФ (10−4М), снижавший інтенсивність окисного фосфорилювання в 5—10 знову впливав на процес перенесення мітки від ТДФ до АТФ.

Ще цікавими видаються результати порівняльного вивчення фізико-хімічної і «субстратной» разнозначности кінцевих фосфатів АТФ і ТТФ. Обидва сполуки однаково гидролизуются картопляним апиразой і кристалічними препаратами миозина. Макроэргический характер фосфатних залишків в ТФ спонукав ряд авторів досліджувати роль цих сполук, у початкових реакціях вуглеводного обміну. Пекарські дріжджі (Kiessling, 1957) в присутності Р32н, і глюкози інтенсивно накопичують мітку спочатку переважно у (-фосфате ТТФ і АТФ, потім у ?- і ?-фосфатах. Питома активність ТТФ за певних умов досвіду може зрівнюватися з такою для АТФ, що сприймається як вираз причетності ТФ до переносу лабільних фосфатів під час обміну глюкози. Справді, на білкових препарати з дріжджів (-Р32 ТТФ переноситься на глюкозу у присутності АДФ. Суміш ТФ (близько 70% ТТФ), неактивна як така, у присутності АТФ стимулює споживання глюкози гексокиназой, отриманою з міокарда, але з з кістякових м’язів. Мітохондрії містять значні кількості ТФ, які може бути віддалені на ѕ без помітного порушення окислення ПК чи сукцината. Самі ці ТФ захоплюють до 75% Р32н стосовно АТФ, а класичний роз'єднувальний отрута ДНФ гальмує освіту АТФ більшою мірою, ніж ТФ. Запровадження тваринам окси-Т, залежно від характеру субстратів дихання, може порушувати в мітохондріях окремо окисні і фосфорилирующие реакції, але в интактных мітохондріях, инкубируемых в відсутність АТФ, додавання ТФ (особливо ТМФ) достовірно підвищує эстерификацию неорганічної фосфату. Останнім часом встановлено, що запровадження тваринам великих доз ТДФ вже за кілька годин значно, (іноді у 2 разу) підвищує в тканинах зміст лабільних фосфорних сполук. Цікавою представляється помітно велика ефективність ТМФ в ряді дослідів, що, можливо, пов’язаний із своєрідним ставленням цього похідного тіаміну до мембран чи зумовлено легшим його на ТТФ. Є підстави вважати, що є певні особливості взаємодії ТФ з фосфорилирующими реакціями у різних тканинах. У нервової тканини, наприклад, з перетворенням ТФ ряд авторів пов’язують фізіологічні акти проведення порушення (Muralt, 1962) і транспорт іонів натрію через мембраны.

4.6 Вільний тіамін та її похідні. Запровадження тваринам антиметаболітів вітаміну — окси-Т і ПТ — викликає різну картину порушень в обміні й у фізіологічних функціях, що дозволило Д. Вулли (1954) припустити ймовірність існування в тіаміну кількох різних і навіть незалежних друг від друга функцій. Різниця між тими антиметаболитами із хімічною погляду зводиться до виключенню тиолдисульфидных перетворень у ПТ і три-циклических на кшталт тиохрома (Тх) у окси-Т. Можливість каталітичного дії тіаміну лише на рівні окислительновідбудовних реакцій в обміні давно допускають і критикують різні автори. Справді, різна забезпеченість вітаміном тяжко впливає активність низки окисних ферментів або вміст у крові відбудовних форм глютатиона. Вітамін має антиоксидантными властивостями щодо аскорбінової кислоти, пірідоксину і легко взаємодіє зі оксигруппами поліфенолів (Takenouchi, 1965). Дигидро-Т частково окислюється в тіамін дріжджами і бесклеточными екстрактами, кристалічними препаратами пероксидази, тирозинази і неферментативно при взаємодії з кристалічним убихиноном, пластохиноном, менадионом.

5. Фізіологічне значення вітаміну В1 полягає у потужному регулюючому вплив його за окремі функції організму, що, насамперед, на обмінні процеси. Сутність ж це впливу у тому, що тіамін бере участь у обміні речовин, у ролі коэнзима. Особливо значної ролі вітамін В1 грає у вуглеводневій обмене.

Свою біологічну активність тіамін стоїть у кишечнику, печінці та нирках у процесі приєднання фосфорної кислоти (фосфорилирования).

Значення вітаміну В1 обмінюватись вуглеводів і полягає колись лише у тому, що фосфорне похідне тіаміну — дифосфотиамин (кокарбоксилаза) як простетической групи входить до складу карбоксилазы — ферменту, що з участю липоевой кислоти здійснює реакції декарбоксилирования (відщеплення СО2) пировиноградной та інших ?-кетокислот з подальшим распадом.

Якщо організмі мало тіаміну, то подальший розпад пировиноградной кислоти затримується. Про це свідчить підвищенням рівня пировиноградной кислоти за умов В1-витаминой недостатності. Поруч із показано, що справжній рівень пировиноградной кислоти може підвищуватися і інших патологічних процесах, що супроводжуються порушенням вуглеводного обміну, як, наприклад при хвороби Боткіна, цукром діабеті та інших. Вітамін В1 знижує уроень пировиноградной кислоти і в здорових людей, причому той самий ефект виявлено і після попередньої навантаження глюкозою. Проведено також вивчення впливу вітаміну В1 до процесів засвоєння цукру м’язами в патологічних умовах. За даними дослідження артерио-венозной різниці змісту цукру при подвійний цукрової навантаженні доі після введення вітаміну В1 (20мл) виявлено позитивне значення цієї вітаміну для регуляції порушених процесів вуглеводного обміну (З.В. Новицька, 1950).

Особливої уваги заслуговує значення вітаміну В1 для функціонального стану центральної нервової системи та м’язової діяльності. Це стає зрозуміло, з урахуванням, що центральна нервова система майже всю свою енергію черпає з вуглеводів, в обміні яких тіамін приймає активна. Порушення В1 — вітамінного балансу позбавляє центральну нервову систему можливості змогли ефективно використати глюкозу при одночасному накопиченні тут проміжних продуктів обміну (пировиноградная, молочна кислота та інших.) токсически які впливають мозг.

Тіамін є важливий чинник у передачі нервових імпульсів — гальмує освіту й інактивує холинэзтеразу, яка гидролизирует ацетилхолин. Цим самим тіамін побічно посилює активність ацетилхоліну як передавача нервового возбуждения.

Наступні дослідження встановили, що В1 — авітаміноз (поліневрит) завжди супроводжується глибокими порушеннями білкового обміну з зменшення активності різних ферментів, що у цьому обмене.

Особливої уваги заслуговує участь тіаміну в синтезі нуклеїнових кислот. Дефіцит його як і призводить до порушення гемопоэза.

Отже, можна дійти загальному висновку, що вітамін В1, будучи потужним регулятором вуглеводного обміну, до того ж час має важливого значення й у обміну білків. Останнім часом отримані чіткі даних про зв’язку цього вітаміну і з жировим, мінеральним і водним обменом.

З іншого боку, тіамін надає як і виражене впливом геть функціональне стан окремих органів прокуратури та систем організму. Пов’язані з гипоі авітамінозом порушення центральної нервової системи, своєю чергою, ведуть до розладу серцево-судинної системи, эвакуарно-секретной функції шлунку й кишечнику і ендокринної системы.

Тіамін має щодо низькою фармокологической активністю. Усі наведені факти змушують думати, що описані для вітаміну численні позитивні ефекти від дозволяються якимось чином більш специфічно пов’язаних із нею обмінних рівнях чи системах, які поки що випадають із нашої контроля.