Контрольна

Питання № 1. Сульфаниламидные препарати. Які препарати одержані результаті модифікації амидной групи білого стрептоцида?

Важливим етапом у розвитку хіміотерапії до ери антибіотиків слід вважати створення потужних антимікробних коштів, ефективних проти граммположительных і граммотицательных бактерій, що пов’язані з появою сульфаніламідних препаратов.

Найпростіший представник цієї групи — амід сульфаниловой кислоти, чи сульфаніламід (білий стрептоцид), був відомий ще з 1908 р. як із компонентів при синтезі барвників; його друге народження відбулося 1935 р., коли Р. Домарк в німеччині відкрив антимикробную активність пронтозила, чи червоного стрептоцида. Встановлено, що пронтозил неактивен in vitro, але виявляє ефект in vivo, оскільки за розкладанні в організмі перетворюється на активний сульфаніламід. Механізм бактериостатического дії сульфамидов пов’язані з їх втручанням в біосинтез фолієвої кислоти — сполуки, що слід для життєдіяльності бактерій. Фолієва кислота є N-птериол-L-глутаминовую кислоту; завдяки хімічному сходству з парааминобензойной кислотою (ПАБК) сульфаніламіди блокують її включення до фолієву кислоту. Порушення синтезу фолієвої кислоти перешкоджає освіті з її фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой) кислоти, яка потрібна на синтезу пуриновых і пиримидиновых підстав нуклеїнових кислот. У тканинах людини — це немає, оскільки вони утилізують вже готову фолієву кислоту, що навіть пояснюється вибірковість дії сульфаниламидов.

Ряд сульфаніламідних препаратів отримано шляхом введення в сульфонамидную групу залишків гетероциклических підстав. Запровадження додаткових заступників дозволяє пролоногировать дію препаратів, поліпшити проникнення в рідини і тканини організму, що цим збільшити ефективність действия.

Запровадження гетероциклицеских заступників зазвичай здійснюють за реакцією сульфонилхлорида з аминопроизводными гетероциклов:

Сульфаниламидные препарати, отримані внаслідок модифікації амидной групи білого стрептоцида:

Таблиця 1.

Бел. стрептоцид Сульгин Сульфадимезин Альбуцид Нурсульфазол Этазол.

Кр. стрептоцид Сульфадиметоксин Сульфазин Уросульфан Сульфален.

Питання № 2. Антибіотики. Тетрацикліни. Структура. Окремі представители.

Антибиотики.

Антибіотики — це хімічні речовини, утворювані мікроорганізмами, які у змозі придушувати зріст чи навіть руйнувати бактерії та інші мікроорганізми. Цю ухвалу дано З. Ваксманом.

Проте З. У. Єрмольєва дає понад широке тлумачення це поняття: «Антибіотики — речовини природного походження, які мають вираженої біологічну активність. Вони можна отримати з мікробів, рослинних і тварин тканин, синтетичним путем».

Мікробіологічні основи хіміотерапії інфекційних заболеваний.

Кожен антибіотик має специфічним виборчим дією визначені види мікробів. Завдяки такому виборчому дії багато антибіотики здатні придушувати життєдіяльність патогенних мікроорганізмів в нешкідливих для організму концентраціях. Такі антибіотики широко використовують із лікування різних інфекційних болезней.

Основними продуцентами антибіотиків служать мікроорганізми, котрі живуть у грунтах і воді, де їх постійно вступають між собою у найрізноманітніші взаємовідносини. Останні може бути нейтральними, взаємовигідними (наприклад, діяльність гнильних бактерій створює умови для діяльності нитрифицирующих бактерій), але дуже не часто є антагоністичними. І зрозуміло. Тільки у такий спосіб у природі могло скластися збалансоване співіснування величезного числа видів живих істот. І. І. Мечников запропонував використовувати антагонізм між бактеріями користь людині. Він, зокрема, рекомендував придушувати активність гнильних бактерій в кишечнику людини, продукти життєдіяльності яких, на його думку, скорочують життя людини, молочнокислыми бактериями.

Механізми мікробного антагонізму різні. Вони може бути пов’язані з конкуренцією за кисень та поживні речовини, зі зміною рН середовища убік, несприятливу для конкурента, і т.д.

Однією з універсальних механізмів мікробного антагонізму є синтез хімічних веществ-антибиотиков, що або придушують зростання і розмноження інших напрямів мікроорганізмів (бактериостатическое дію), або вбивають їх (бактерицидну действие).

Вимоги, які пред’являються антибиотикам.

Щоб хорошим лікувальним засобом, антибіотик повинен мати, по крайнього заходу, деякі обов’язкові свойства.

1. При низькою концентрації (10−30 мкг /мл) він має вбивати збудника хвороби або пригнічувати його зростання і размножение.

2. Активність антибіотика має істотно знижуватися під впливом рідин организма.

3. Вони повинні швидко впливати на мікроорганізм, щоб за стислі терміни перервати його життєвий цикл.

4. Антибіотик ні шкодити макроорганизму. Аллергенность і токсичність і після введення разової дози, і після багаторазового запровадження повинні отсутствовать.

5. Антибіотик ні перешкоджати процесу выздоровления.

6. Антибіотик ні знижувати і більше придушувати імунологічні реакції. Він повинен наносити ніякої шкоди імунної системі организма.

Хоча, тут є держава й винятку. Йдеться пошуку таких антибіотиків, які придушували трансплантаційний імунітет. До останніх належить циклоспорин А, який має потужним иммуносупрессивным дією. Проте його широкому застосуванню перешкоджає цитотоксическое дію на почки.

Основні групи антибиотиков.

Антибіотики мають різне хімічне будова. Знайшли використання у медицині антибіотики ставляться до кількох группам:

1. ?-лактамные антибиотики;

2. тетрациклиновые антибиотики;

3. стрептомициновые антибиотики;

4. аминогликозиды;

5. микролидные антибиотики;

6. рифамициновые антибиотики;

7. протигрибкові антибиотики;

8. левомицетиновые антибиотики.

Тетрацикліни. Структура.

1. Це група природних антибіотиків, продукованих Streptomyces aurefaciens, Str. rimosus та інші родинними мікроорганізмами, та його напівсинтетичних производных.

2. У основі їхньої хімічної будови лежить конденсована четырехциклическая система:

3. Тетрацикліни є антибіотиками широкого спектра дії, вони активні щодо грамположительных грамотрицательных бактерій, спирохет, лептоспир, риккетсий, великих вірусів (збудники трахоми, орнитоза).

4. Малоактивны чи неактивні щодо протея, синьогнійної палички, більшості грибів і трохи дрібних вірусів (грипу, поліомієліту, корі й ін.), недостатньо активні щодо кислотоустойчивых бактерий.

5. У основі механізму антибактериального дії тетрациклинов лежить придушення ними біосинтезу білка мікробної клітини лише на рівні рибосом; вони блокують зв’язування аа-тРНК на, А ділянці рибосоми 70S.

6. Тетрацикліни легко проникають через плацентарний бар'єр, тому препарати цієї групи не призначають вагітним жінкам. У результаті можливого освіти нерозчинних комплексів тетрациклинов з кальцієм i відкладення в кістковому скелеті, емалі і дентине зубів препарати цієї групи не можна, зазвичай, призначати дітям до 8 лет.

Окремі представители:

Таблиця 2.

Назва X R1 R2 R3 R4.

Природні тетрацикліни.

Тетрациклін H CH3 OH H NH2.

Хлортетрациклин Cl CH3 OH H NH2.

Окситетрациклин H CH3 OH OH NH2.

7-Бромтетрациклин Br CH3 OH H NH2.

6-Диметилтетрациклин H H OH H NH2.

7-Хлор-6-диметилтетрациклин Cl H OH H NH2.

2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин H CH3 OH H CH3.

7-Хлор-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин Cl CH3 OH H CH3.

5-Окси-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин H CH3 OH OH CH3.

Напівсинтетичні тетрацикліни.

Ролитетрациклин H CH3 OH H.

Метациклин H CH2 H NH2.

Миноциклин N (CH3)2 H H H NH2.

Терапевтичне деяких тетрациклиновых антибиотиков.

Тетрациклин:

* ефективний щодо холерного вібріона, гонококков, спирохет, риккетсий, сальмонел, збудників пситтакоза, туляремії, бруцелл, гемолитических стрептококков.

Тетрацикліну гидрохлорид:

* то же.

Окситетрациклина дигидрат:

* то же.

Окситетрациклина гидрохлорид:

* то же.

Метациклина гидрохлорид (напівсинтетичне похідне тетрациклина):

* активний щодо більшості грамположительных (стафілококи, пневмококки, стрептококи) і грамотрицательных (эшерихии, сальмонели, шигеллы, аэробактер) мікроорганізмів, збудників орнітозу, пситтакоза, трахоми та деякі простейших.

Доксициклина гидрохлорид (напівсинтетичне похідне окситетрациклина):

* активний щодо більшості грамположительных і грамотрицательных мікроорганізмів, як та інших. тетрацикліни, діє на риккетсии, мікоплазми, збудників орнітозу, пситтакоза, трахоми і деякі простейшие.

* не впливає на більшість штамів протея, синьогнійну паличку, гриби, дрібні й середні вирусы.

Питання № 3. Протипухлинні препарати. Механізм дії алкилирующих препаратов.

Відомо кілька груп сполук, котрі виявляють противоопухолевое дію, та заодно, зазвичай, зачіпають і нормальні клітини. Це антиметаболиты, цитостатические препарати (алкилирующие агенти, комплекси металів, природні сполуки — алкалоїди, антибіотики, ферменти, гормоны).

Антиметоболиты досить різноманітні структурою; зазвичай є похідними вітамінів, гетероциклических підстав кислот, нуклеозидов. До антиметоболитам относят:

Метотрексат 6-меркаптопурин Фторурацил.

Фторафур Цитарабин Тиазофурин Фопурин.

Найбільш чисельною є група цитостатических препаратів, куди входять алкилирующие агенти (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан, проспидин, спиробромин та інших.), сполуки, містять залишок этиленимина, нитрозометилмочевину і комплекси металлов.

Таблиця 3.

Эмбихин Сарколизин Допан Циклофосфан.

Проспидин.

Спиробромин.

Тиофосфамид Имифос Бензотеф.

Цисплатин Нитрозометилмочевина.

Одним із перших у ролі протипухлинних коштів почали застосовувати похідні бис-(?-хлорэтил)-амина. Приводом для використання цих сполук послужили даних про здібності азотистого іприту, чи трихлорэтиламина, викликати виражену лейкопению і аплазию кісткового мозку. У медичному практиці використовують менш токсичні похідні біс-(? -хлорэтил)-амина (циклофосфан, эмбихин та інших.). Після біс-(? -хлорэтил)-аминами отримано цитостатические алкилирующие сполуки інших хімічних груп: этиленимины, алкилированные cульфонаты, триазены, препарати платини, нитрозомочевины і др.

Алкилирующие агенти здатні реагувати з нуклеофильными центрами білкових молекул, порушуючи переважно синтез ДНК, меншою мірою синтез РНК. Через війну порушується життєдіяльність клітин, блокується їх митоз. Високої чутливістю до цих речовин мають ядра клітин гиперплазированных (пухлинних) тканин та лімфоїдної тканини. У той самий час похідні бис-(?-хлорэтил)аминов легко взаємодіє зі нуклеопротеидами клітинних ядер кровотворних тканин, пригнічуючи процес кроветворения.

Хлорэтиламины мають високої токсичністю й у дозах, близьких до лікувальним, можуть викликати побічні явища, які у сильному пригніченні костно-мозгового кровотворення і порушеннях функції шлунково-кишкового тракту. Такі препарати, як эмбихин, допан та інші застосовують при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хронічному лимфолейкозе.

Сарколизин має алкилирующими властивостями і придушує розвиток гиперплазированных тканин. Застосовують на лікування семиномы яєчка, ретикулосаркомы, миеломной хвороби та др.

Проспидин і спиробромин застосовують під час лікування раку гортані. Не виявляють явного яка пригнічувала дії на кровотворення, проте мають иммунодепрессивными свойствами.

Этиленимины за механізмом дії близькі до похідним бис-(?-хлорэтил)-амина. Вони блокують митотическое розподіл клітин із допомогою освіти поперечних перетинів поміж ланцюгами молекули ДНК, що перешкоджає її репликации.

Механізм протипухлинного дії похідних платини (карбоплатина, цисплатину) пов’язане з здатність до бифункциональному алкілування ниток ДНК, провідному до тривалого придушення біосинтезу нуклеїнових кислот і відтак загибелі клеток.

Список використовуваної литературы.

1. Євстигнєєва Р. П. Тонкий органічний синтез. М.: Хімія, 1991. 184 с.

2. Овчинников Ю. О. Биоорганическая хімія. М.: Просвітництво, 1987. 815 с.

3. Енциклопедичний словник медичних термінів. У три т. М.: Радянська енциклопедія, 1982;1984.

4. Хімія біологічно активних природних сполук / Євстигнєєва Р.П., Серебренникова Г. А., Звонкова О. Н. та інших. Під ред. Н. А. Преображенського і Р. П. Евстигнеевой. М. Хімія, 1976. 456 с.