Алергійні реакції III типу за Кумбсом і Джеллом — імунокомплексні реакції

Антиген і антитіло перебувають у вільному стані (не фіксовані на поверхні клітин). Їхня взаємодія відбувається в крові та інших рідинах організму.

Відтворення імунокомплексних реакцій в експерименті.

При одноразовому введенні тварині великої дози чужорідної сироватки може розвиватися сироваткова хвороба. Перші її морфологічні і клінічні ознаки з’являються на 8-у добу і досягають максимуму на 12−14-у добу після введення сироватки.

В експерименті можна моделювати і місцевий імунокомплексний процес — феномен Артюса. Кроликам підшкірно з інтервалами у 5 діб вводять кінську сироватку. Починаючи з 3-го введення з’являється набряк, який збільшується після кожного наступного введення сироватки. Після 6-го введення виникає центральний геморагічний некроз.

Клінічні форми імунокомплексних реакцій можна виділити у наступні групи:

• 1) Захворювання, обумовлені екзогенними антигенами: а) сироваткова хвороба, б) деякі форми алергії на лікарські препарати, в) алергійний альвеоліт.
• 2) Аутоалергічні хвороби: а) системний червоний вовчук, б) ревматоїдний артрит, в) вузликовий периартеріїт, г) тіреоїдит Хашімото.
• 3) Інфекційні хвороби: а) гепатит В, б) стрептококові інфекції.
• * Імунологічна стадія імунокомплексних реакцій.

У розвитку імунокомплексних реакцій беруть участь антигени і антитіла, які повинні мати наступні характеристики: 1) Антигени повинні бути розчинними. 2) Антитіла повинні бути преципітуючими. До них належать IgM, IgG₁, IgG₂, IgG₃. При взаємодії з антигеном вони: а) утворять преципітати і б) здатні зв’язувати комплемент.

Патогенні властивості циркулюючих імунних комплексів визначаються наступними факторами:

• а) структурними і функціональними властивостями комплексів антиген+антитіло, зокрема розмірами комплексів і структурою їхніх решіток;
• б) тривалістю циркуляції імунних комплексів в організмі;
• в) місцем утворення комплексів.

Види імунних комплексів:

• а) великі нерозчинні комплекси — утворюються при надлишку антитіл. Вони швидко виводяться з кровотоку макрофагами, тому не мають патогенного впливу;
• б) невеликі нерозчинні комплекси — утворюються при еквівалентних співвідношеннях антигенів і антитіл. Як і попередні, вони швидко виводяться з кровотоку і також не викликають ушкодження. Виключенням є випадки, коли такі комплекси утворюються на фільтруючій мембрані, наприклад у клубочках нирок;
• в) невеликі розчинні комплекси утворюються при великому надлишку антигена або у випадку одновалентних антигенів. Такі комплекси циркулюють в організмі тривалий час, але володіють слабкою ушкоджуючою дією.
• г) розчинні комплекси проміжної величини — утворюються при невеликому надлишку антигену. Саме ці комплекси є причиною розвитку алергійних реакцій III типу.

Умови, які сприяють розвитку імунокомплексних ушкоджень.

У нормі елімінація (видалення) імунних комплексів здійснюється за участю: а) комплементу і б) макрофагів.

Тому розвитку імунокомплексних ушкоджень сприяють:

• 1) порушення системи комплементу;
• 2) функціональні дефекти системи мононуклеарних фагоцитів;
• 3) умови, при яких швидкість утворення імунних комплексів значно перевищує швидкість їхньої елімінації.
• * Патохімічна стадія імунокомплексних реакцій обумовлюється 2-а групами процесів:
  • 1) Активацією біохімічних систем плазми крові: а) системи комплементу, б) калікреїн-кинінової системи, в) системи згортання крові. Активація двох останніх пов’язана з ушкодженням імунними комплексами судинної стінки, що приводить до активації фактора Хагемана (ф.ХІІ).
  • 2) Звільненням активованими макрофагами: а) лізосомальних ферментів; б) основних катіонних білків; в) вільних радикалів і пероксидів.
• * Під час патофізіологічної стадії алергійних реакцій III типу відбуваються:
  • 1) Місцеві зміни. Імунні комплекси відкладаються: а) на поверхні ендотелію, б) на базальних мембранах судин, в) у тканинах. В результаті активації комплементу і дії продуктів, які продукуються макрофагами, відбувається ушкодження клітин і розвивається запалення. Найчастіше воно виникає: а) у клубочках нирок (гломерулонефрит), б) у альвеолах легень (альвеоліт), в) у судинній стінці (васкуліт). Крім того, утворення преципітатів безпосередньо в капілярах викликає: а) первинні порушення мікроциркуляції і б) розвиток некротичних змін у тканинах.
  • 2) Загальні зміни. Активація калікреїн-кинінової системи приводить до розширення кровоносного русла і виникнення колапсу. Активація біохімічних систем крові (зсідаючої і фібринолітичної) може бути причиною дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдрому). Крім того, прикріплення імунних комплексів через Fc-рецептори до поверхні формених елементів крові (нейтрофілів, тромбоцитів) викликає поглинання і руйнування останніх макрофагами. В результаті розвивається цитопенія (лейкопенія, тромбоцитопенія).

лікування алергія гіперчутливість рецепторний.

Алергійні реакції IV типу за Кумбсом і Джеллом — гіперчутливість cповільненого типу або клітинно-опосередкований тип алергії.

Такими клітинами є Т-хелпери-1 (CD4⁺-1), які мають специфічні до відповідного антигену рецептори (Ті-рецептори). У цьому типі реакції антитіла типу імуноглобулінів не приймають участі.

Вперше гіперчутливість сповільненого типу описав у 1896 р, Роберт Кох у хворого туберкульозом. Він ввів фільтрат культури туберкульозної палички (тепер ми називаємо туберкулін) і на місці введення через 6−12 годин відмітив почервоніння і припухлість, через 24−48 годин реакція досягала максимуму, розвивався навіть некроз шкіри.

Пірке і Манту впровадили реакцію діагностики туберкульозу із туберкуліновою пробою. Якщо людина здорова, то реакція відсутня. Якщо людина ще не хвора, але є носієм палички туберкульозу, реакція вже позитивна, значить вже є сенсибілізація Т-лімфоцитів, які мають рецептори до туберкуліну.

Гіперчутливість сповільненого типу можна моделювати: а) введенням тваринам убитих вакцин або антигенних екстрактів бактеріальних клітин разом з ад`ювантом Фрейнда; б) введенням внутрішньошкірно мінімальних доз антигену.

Клінічні форми гіперчутливості сповільненого типу: а) туберкулінова реакція, б) бактеріальна алергія, в) контактний дерматит, г) реакція відторгнення трансплантату, д) аутоалергічні хвороби, е) реакції протипухлинного імунітету.

Етіологія алергічних реакцій сповільненого типу.

Антигени, які приводять до цієї реакції можуть бути різноманітними і характеризуватися:

• а) низькомолекулярною будовою і володінням слабкими імуногенними властивостями;
• б) повинні поступати в організм у малих концентраціях, у дуже невеликій кількості (у мікрограмах);

Алергени цього типу можна поділити на 3 групи:

• 1) мікроорганізми, які повністю не знешкоджуються шляхом фагоцитозу. Незавершений фагоцитоз спостерігається при багатьох інфекційних хворобах: а) туберкульозі, б) сифілісі, в) бруцельозі, г) грибкових захворюваннях (не знешкоджуються повністю гриби — гістоплазмоз), д) паразитуванні червів (теніоз, аскаридоз, трихінельоз), е) інфікуванні вірусами герпесу і паротиту.
• 2) складні хімічні сполуки, які поступають в організм як гаптени, далі з'єднуються з білками крові і уже виступають як антигени. До них належать: а) сполуки нікелю, б) сполуки окису кремнію, в) солі важких металів, г) динітрохлорбензол, д) сульфаніламідні препарати.
• 3) трансплантаційні антигени, представлені чужорідними тканинними білками.

Патогенез.

* Під час імунологічної стадії відбувається взаємодія антигена з макрофагом. Далі презентований макрофагом антиген взаємодіє із Т-хелперами-2, які за допомогою інтерлейкінів активують Т-кілери (CD8⁺) і Т-хелпери-1 (CD4⁺) — головні продуценти цитокінів, а також запускають утворення Т-лімфоцитів пам’яті, за рахунок яких організм може зреагувати на відповідний антиген через декілька років.

Вищезгадані лімфоцити розпізнають антигенні детермінанти з високим ступенем специфічності за допомогою рецепторів, до складу яких входять антигени головного комплексу гістосумісності (ГКГ або МНС). Гени, які кодують антигени МНС, розміщуються у людини в 6 хромосомі, мають 4 алелі, кожний із яких перебуває в генофонді у десятках варіантів.

Антигени МНС — це структури вбудовані в мембрани клітин, у тому числі в мембрани лейкоцитів, тому їх позначають HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D (human leucocytes antigen), при цьому антигени алелей HLA-A, HLA-B, HLA-C належать до групи Н1, яка входить до складу рецепторів Т-кілерів, а антиген алелі HLA-D належить до групи Н2 і входить до складу рецепторів Т-хелперів-2. Такі лімфоцити здатні розпізнати сторонній антиген, якщо той у клітинніносії вбудований у такий самий антиген групи Н1 чи Н2, який має сам Т-лімфоцит, тобто відбувається асоційоване імунне розпізнавання.

* Патохімічна стадія — при повторному поступленні АГ в організм відбувається його взаємодія із сенсибілізованими Т-кілерами чи Т-хелперами-1, що веде до утворення медіаторів АРСТ, які є біологічно активними речовинами — високомолекулярними сполуками білкового і глікопротеїдного походження, що носять назву цитокіни.

Механізми знищення клітин, які несуть на своїй поверхні антигени:

• 1) Пряма цитотоксичність натуральних Т-кілерів. Знищення клітин, які несуть на своїй поверхні антигени, безпосередньо Т-кілерами, оскільки вони мають на своїй поверхні специфічні рецептори до антигенів цієї клітини.
• 2) Опосередкована лімфокінами цитотоксичність. Забезпечується лімфокінами-цитотоксинами: лімфоцитотоксинами, цитотоксичним фактором та ін.
• 3) Опосередкована макрофагами цитотоксичність. Сенсибілізовані Т-лімфоцити виділяють лімфокіни, які активують макрофаги (фактор активації макрофагів, macrophage activation factor — MАF), викликають їхній хемотаксис (фактор хемотаксису), затримують фагоцити у вогнищі зосередження клітин, які несуть на собі антиген (фактор, який інгібує міграцію фагоцитів, macrophage inhibition factor — MIF). Активовані макрофаги фагоцитують виявлені імунною системою чужорідні і свої змінені клітини.
• * Патофізіологічна стадія. В місці розвитку імуноконфлікту відбувається ушкодження тканин і органів, що є причиною виникнення проліферативного (продуктивного) запалення. Можуть ушкоджуватися: а) шкіра, б) суглоби, в) різні внутрішні органи. За таким типом алергії протікають: 1) інфекційні захворювання (туберкульоз, сифіліс, хронічна гонорея, туляремія, бруцельоз); 2) грибкові захворювання (епідермофітія); 3) протозойні захворювання (малярія, токсоплазмоз); 4) контактний дерматит; 5) лікарська (медикаментозна) алергія; 6) реакція відторгнення трансплантата.

У механізмі відторгнення трансплантата виділяють дві фази:

• 1. Аферентна фаза, під час якої реципієнт розпізнає несумісні Н-антигени трансплантата і створює ефекторні механізми. Яким шляхом? Циркулюючі лімфоцити реципієнта захоплюють поверхневі Н-антигени трансплантата, попадають у лімфатичні вузли, де утворюється клон сенсибілізованих лімфоцитів. Крім того, із трансплантата виділяються донорські лейкоцити, названі «пасажирами», які, як показав Guttman, є абсолютно необхідними для відторгнення трансплантата.
• 2. Ефекторна фаза, під час якої ефекторні механізми атакують трансплантат і відривають його. У цьому процесі беруть участь два механізми: а) антитілоопосередкований і б) клітинноопосередкований. Основним ефекторним механізмом є клітинноопосередкований, а антитілоопосередкований відіграє визначальну роль у відторгненні шкірних трансплантатів.

У відторгненні трансплантата беруть участь як специфічні імунні цитолітичні Т-клітини, іменовані цитолітичними кілерами, здатні прилипати до клітин трансплантата, так і неімунні лімфоїдні клітини, здатні проявляти активність після приєднання до клітин-мішеней, покритими специфічними антитілами. Цей ефекторний механізм (без активації комплементу) називається антілозалежною клітинною цитотоксичністю.

В ушкодженні клітин трансплантата ефекторними Т-кілерами виділяють 3 фази: 1) фаза розпізнавання; 2) «ударна» фаза; 3) фаза дезінтеграції клітин-мішеней.

Під час фази розпізнавання сенсибілізовані Т-лімфоцити і клітини-мішені (трансплантат) тісно взаємодіють один з одним. Контакт відбувається за рахунок зчеплення рецепторів Т-кілерів з комплементарними антигенами на поверхні клітин-мішеней у присутності іонів магнію і за рахунок енергії АТФ, тобто йде розпізнавання антигенів системи HLA (human leykocyte antigen) — головного комплексу гістосумісності.

В другу «ударну» фазу Т-кілери наносять клітинам-мішеням удар, що стає для них фатальним. Для здійснення «удару» потрібно менш однієї години; причому клітина-мішень уражається одним ударом Т-кілера, а кожен Т-кілер може завдати удару 1−3 клітинам-мішеням без утрати цитолітичної активності. Варіанти здійснення «удару»: 1) Ефекторні лімфоцити виділяють розчинні цитотоксини, іменовані лімфотоксинами, що уражають клітини-мішені, діючи на їх мембрану, яка має рецептори для цих лімфотоксинів, чи «упорскуються» прямо в клітину-мішень. Ефекторні лімфоцити можуть утворювати з клітинами-мішенями цитоплазматичні містки, через які лімфотоксини попадають у клітину-мішень. 2) Ефекторні лімфоцити впорскують білок у клітини-мішені через іонопроникні канали. Виникаючі в результаті «удару» канали чи пори в мембрані клітини-мішені залишаються і після того, як ефекторний лімфоцит відокремиться і переміститься до іншої клітини-мішені. Існування таких каналів може привести до осмотичного лізису клітини. 3) Ферменти мембрани ефекторного лімфоцита руйнують мембрану клітини-мішені. Так фосфоліпаза А₂ розчиняє фосфатидилхолін мембрани клітини-мішені на жирну кислоту і лізо-лецитин, який володіє дуже сильною літичною активністю і руйнує клітину-мішень.

У третю фазу відбувається дезінтеграція клітин-мішеней. Через кілька годин після нанесення «удару» і утворення пор у мембрані з клітин починає поступово просочуватися внутрішньоклітинна АТФ, нікотинамід, відбувається вільний обмін іонами, що в кінцевому результаті приводить до порушення осмотичної регуляції - внутрішньоклітинні білки викликають приплив води з позаклітинного простору і клітини піддається спочатку набряканню, а потім осмотичному лізису. Так відбувається відторгнення пересадженого органа.

Пересаджений шкірний шматок відривається по-іншому. Тут ефекторні механізми опосередкуються антитілами, спрямованими проти донорських Н-антигенів за участю комплементу. Антитіла взаємодіють з алоантигенами трансплантата й активують комплемент з утворенням С3а, С5а і С567, які володіють хемотаксичними властивостями і залучають поліморфноядерні лейкоцити. Останні виділяють лізосомальні ферменти, які руйнують трансплантат.

Можливий і інший шлях. Один з компонентів комплементу (С6) активує загортальну систему крові, що приводить до тромбозу судин і порушення кровопостачання трансплантованого органа та його відторгнення. У цьому випадку імунні механізми у відторгненні трансплантата не приймають участі.