Исследование антитіл до щитовидної залозі у клінічній практиці

Исследование антитіл до щитовидної залозі у клінічній практике

Альдо Пінкера, Михель Мариньо, Еміліо Фиорэ.

Введение

Аутоиммунные захворювання щитовидної залози (ЩЖ) є класичної моделлю органоспецифической патології. Їх можна підрозділити на дві основні групи [1 ]:

1. Хвороба Грейвса, що протікає з тиреотоксикозом, зазвичай, дифузійною збільшенням ЩЖ, яка може поєднуватися з ендокринної офтальмопатией (ЭОП) і/або претибиальной микседемой і/або акропатией.

2. Автоімунний тиреоїдит (АИТ), що включає дві основні варіанта: класичний гипертрофический варіант (тиреоїдит Хашимото), протекающий і натомість эутиреоза чи гіпотиреозу і атрофічний варіанта АИТ, який супроводжується гіпотиреозом [2 ]. Крім того, АИТ може мати транзиторный характер (чергування фаз тиреотоксикоза і гіпотиреозу); зокрема послеродовый тиреоїдит зустрічається приблизно в 5 — 6% жінок.

В спільному й цілому, при аутоімунних захворюваннях ЩЖ відбуваються схожі процеси та вони розвиваються відповідно до схожими патофизиологическими механізмами. Вони могли трапитися члени однієї сім'ї та, окремими досить рідкісних випадках, у те й тієї самої пацієнта можна спостерігати трансформація одного аутоіммунного захворювання ЩЖ до іншого. З іншого боку, аутоімунні тиреопатии можуть поєднуватися коїться з іншими аутоімунними захворюваннями, зокрема з первинним гипокортицизмом, пернициозной анемією, первинним гипогонадизмом, миастенией і низку інших [3 ]. Попри те що, що ключовим ланкою патогенезу аутоімунних захворювання ЩЖ, як правило, є Т-клітинна автоімунна агресія, в сироватці пацієнтів в вона найчастіше виявляються що обертаються антитіла. За винятком стимулюючих антитіл до рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), антитіла до ЩЖ, судячи з усього, не грають ключову роль патогенезі її аутоімунних захворювань, а з’являються у процесі аутоиммунной агресії, коли відбувається деструкція тироцитов Т-клетками [3 ]. Проте, визначення рівня що циркулюють антитіл до ЩЖ у клінічній практиці при нагоді підтвердить аутоімунну природи тих чи інших захворювань ЩЖ, а також допомогти у тому діагностиці. У представленому огляді будуть розібрані як фундаментальні, і клінічні аспекти цієї проблеми аутоантитіл до ЩЖ з акцентом на значенні визначення у клінічній практиці.

Методы дослідження рівня антитіл до щитовидної залозі

Определение рівня антитіл до ЩЖ є швидким, досить чутливим і геть надійним методом діагностики її аутоімунних захворювань, а деяких випадках, в частковості при хвороби Грейвса (БГ), він може допомогти оцінити прогноз консервативної терапії. Далі ми коротко опишемо найважливіші для клінічної практики аутоантигены ЩЖ.

Антигены щитовидної залози, втягнуті у автоімунний процес

К найбільш значимим за сьогоднішніми уявленням антигенів ЩЖ належить тиреоглобулін (ТГ), тиреоидная пероксидаза (ТПО) і рецептор до ТТГ (рТТГ) (табл. 1). Нещодавно були описані та інші антитіла до антигенів, які экспрессируются в ЩЖ (наприклад, до натрий-йодидному симпортёру і мегалину), але у клінічної практиці вони у час не використовуються.

Тиреоглобулин (ТГ).

ТГ — матриця для синтезу тиреоидных гормонів, є гликопротеид, що з двох ідентичних субодиниць з молекулярным вагою по 330 кДа. Він синтезується фолликулярными тироцитами і транспортується в колоїд. У сфері апикальной мембрани тироцита відбувається йодування ТГ по тирозильным залишкам. Рівень иодирования що міститься в коллоиде ТГ варіює й за деякими даним він у значною мірою може визначати імуногенні властивості ТГ, у своїй більш иодированный ТГ мабуть більш иммуногенен [4 ]. У невеликих кількостях ТГ вивільняється з ЩЖ до кровообігу, де вона виявляється доступне иммунокомпетентных клітин. Імунізація схильних ліній мишей з допомогою ТГ можуть призвести до розвитку вони тиреоидита і до появи антитіл як до власному ТГ, і решти антигенів ЩЖ [5 ], що свідчить у тому, що ТГ може мати значення в патогенезі АИТ як аутоантиген. Иммунореактивность ТГ може розуміти взаємодія імунної системи з його різними эпитопами, лише частина з яких може мати патогенетичне значення у розвитку АИТ [6 ]. Зазвичай первинне иммунное взаємодію Космосу з патогенетически значимим эпитопом наводить до вторинним реакцій, спрямованим інші эпитопы. Аналогічний феномен уражає імунної реакції з ТПО.

Тиреоидная пероксидаза (АТ-ТПО).

ТПО, экспрессируется на апикальной поверхні тироцитов, де катализиует йодування молекули ТГ [7 ], крім того, може бути поверхностно-клеточный антиген, вовлекающийся в процес комплемент-зависимой цитотоксичности [8 ]. Невеликі концентрації ТПО можуть бути встановлені в системному кровотоці, у своїй її рівень цін та імуногенні властивості виявляються значно менше, ніж в ТГ. Проте, по недостатньо зрозумілих причин, антитіла проти ТПО при аутоімунних захворюваннях ЩЖ зустрічаються частіше, ніж АТ-ТГ, і є їхньою більш чутливим маркером [9 ].

Рецептор до ТТГ (рТТГ).

Антитела до рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) мають пряме і основну патогенетичне значення при хвороби Грейвса [10 ]. Рецептор до ТТГ дійсних членів сімейства G-белок-сопряженных рецепторів [11 ]. Ці рецептори відрізняє наявність семи амінокислотних послідовностей, які перебувають з 20-ти — 25 гидрофобных залишків, їхнім виокремленням б-спираль, трьох варіантів экстрацеллюлярных і интрацеллюлярных петель, об'єднуються в трасмембранном регіоні, і навіть N-терминальный экстрацеллюлярный кінець і C-терминальных интацеллюлярный кінець. Экстрацеллюлярный домен (ЭЦД) рТТГ включає фрагмент, связывающийся з ТТГ, а трансмембранный домен забезпечує передачу сигналу всередину клітини [12 ]. На поверхні тироцита экспрессируется досить незначна число молекул рТТГ (100 — 10 000 молекул на клітину), які мають високої афинностью до Gsі Gq-субъединицам G-белка, які активують відповідно аденилатциклазный і фосфолипазный каскади [13 ]. Каскад аденилатциклаза-цАМФ реалізує ефекти ТТГ захоплення йоду, синтез ТПО і ТГ, і навіть секрецію гормонів, тоді як каскад фосфолипазы-С стимулює продукцію перекису водню, і навіть йодування і синтез тиреоидных гормонів [13 ].

Табл. 1. Методи визначення антитіл до рецептору ТТГ.

1. Визначення TBII.

1.1. Радиорецепторный метод.

1.1.1. З використанням свинячого рТТГ (TRAK).

1.1.2. З використанням людського рТТГ, экспрессированного СНО-клетками (СНО-R).

1.1.3. З використанням рТТГ, экспрессированного лейкемическими летками (K562).

1.2. FACS.

1.3. Иммунопреципитация.

2. Біологічні методи визначення стимулюючих (TSAb) і блокуючих (TBAb) антитіл.

2.1. Оцінка продукції цАМФ (визначається за допомогою РІА).

2.1.1. в FRTL-5 клітинах.

2.1.2. в CHO-R клітинах.

2.2. CHO-R клітини, у яких запроваджено ген цАМФ-зависимой люциферазы.

Натрий-йодидный симпортер

Йод концентрується в ЩЖ завдяки діяльності натрий-йодидного симпортера (NIS), який локалізується на базолатеральной мембрані тироцитов. Ген NIS у миші складається з 1854 нуклеотидів, які кодують 618-аминокислотный мембранний білок, що з 12 доменів [14 ]. У на відміну від ТГ, ТПО і рТТГ, NIS экспрессируется у ЩЖ, тобто, це не специфічний для ЩЖ білок. Нещодавно започатковано ряд досліджень, вкладених у пошук антитіл до NIS, які порушували його функцію. Незважаючи те що, деякі дані підтверджують гіпотезу у тому, що NIS може виступати антигенів при аутоімунних захворюваннях ЩЖ [15 ], вони досить суперечливі [16 ], в зв’язку з чим, визначення цих антитіл у клінічній практиці немає.

Мегалин.

Мегалин — мультилигандный рецептор, виявлений на апикальной поверхні епітеліальних клітин, зокрема на тироцитах, де зараз його функціонує як внутриклетоный рецептор до тиреоглобулину (ТГ), забезпечуючи внутрішньоклітинний транспорт останнього [17 ]. Як це і NIS, мегалин перестав бути специфічним для ЩЖ білком, але антитіла щодо нього виявлено при її аутоімунних захворюваннях [18 ], хоча їх патогенетичне і клінічне значення залишається не з’ясованим.

Исследование рівня антитіл до щж у клінічній практиці

АТ-ТГ і АТ-ТПО.

Высокие рівні АТ-ТГ і АТ-ТПО, зазвичай, визначається сироватці у пацієнтів із аутоімунними захворюваннями ЩЖ. Проте, у значної частини здорових людей також може бути виявлено легке чи помірковано виражене підвищення рівня АТ-ТГ і/або АТ-ТПО. За даними досліджень, проведених у Великобританії, у 26% дорослих жінок і 9% здорових чоловіків виявлено АТ-ТПО і/або АТ-ТГ [19 ]. Носійство цих антитіл за даними 20 літнього Викгемского дослідження було асоційовано з підвищеним ризиком розвитку гіпотиреозу. Поширеність носительства АТ-ТГ і АТ-ТПО збільшується із віком, досягаючи максимуму серед жінок віком 40 — 60 років, тільки після 90 років подальшого збільшення поширеності їх носительства не відбувається [20 ].

АТ-ТГ виявляються у 70 — 80% пацієнтів із АИТ і в 30 — 49% пацієнтів із хворобою Грейвса, і навіть у 10 — 15% пацієнтів із неаутоиммунными захворюваннями ЩЖ [21 ]. Такі методи визначення антитіл як RIA, IRMA і ELISA мають більшої чутливістю проти пасивної гемагглютинацией, яка раніше використовувалася найширше [9, 21 ], особливо в визначенні АТ-ТГ.

Серьезной проблемою є інтерференція АТ-ТГ щодо рівня ТГ. Визначення рівня ТГ в сироватці, що містить АТ-ТГ, представляє суттєві труднощі через зв’язування ТГ ендогенними антитілами, і навіть, можливо, у зв’язку з підвищенням метаболічного кліренсу ТГ внаслідок його витискування зі імунних комплексів ТГ+АТ-ТГ [22 ]. Про це дуже важливо пам’ятати під час спостереження пацієнтів, які отримали комплексне лікування щодо высокодифференцированного раку ЩЖ (тиреоидэктомия + терапія 131I). Використання надчутливих методів визначення рівня ТГ з допомогою кількох моноклональних антитіл, судячи з всьому, на дозволяє обійти цієї проблеми [22 ]. У зв’язку з сказаним, у пацієнтів, одержували лікування щодо высокодифференцированного раку, рівень ТГ завжди має визначатися спільно з АТ-ТГ.

АТ-ТПО визначаються у 90 — 95% пацієнтів із АИТ (* це отже зворотного, тобто, що з 90 — 95% з АТ-ТПО має місце АИТ [Ф.В.]) і в 80% пацієнтів із хворобою Грейвса, і навіть у 15 — 20% пацієнтів з неаутоиммунными захворюваннями ЩЖ [9 ]. Знову ж більшу чутливість проти пасивної гемагглютинацией при визначенні АТ-ТПО має IRMA.

Показанием для визначення рівня АТ-ТГ і АТ-ПТО є підозра на АИТ, що може базуватися на сімейному анамнезі аутоімунних захворювань ЩЖ, соціальній та разі виявлення в пацієнта первинного гіпотиреозу і/або зоба. Проте, як вже писалося, відсутність АТ-ТГ і/або АТ-ТПО виключає можливість наявності АИТ, тому що в дуже небагатьох пацієнтів, частіше у віці до 20 років, що обертаються антитіла до ЩЖ при АИТ можуть відсутні. З іншого боку, виявлення в сироватці пацієнта АТ-ТГ і/або АТ-ТПО ще дозволяє визначити діагноз аутоіммунного захворювання ЩЖ, оскільки це феномен може виявлятися у частини здорових людей, і навіть у пацієнтів із захворюваннями ЩЖ неаутоиммунного генезу. Тобто за виявленні цих антитіл необхідно проведення додаткового обстеження із метою уникнення АИТ. (*Виникає закономірне запитання, навіщо, власне, визначати ці антитіла що в осіб без інших ознак патології ЩЖ, наприклад, зоба, гіпотиреозу чи тиреотоксикоза, тобто, щодо справи, «про всяк випадок»? Вочевидь, що означає визначення антитіл до ЩЖ є тестом не першого (як ТТГ і пальпация), а, скоріш, другого чи навіть третього рівня [В.Ф.]). Серед інших ознак АИТ в фазі эутиреоза слід зазначити на гипоэхогенность ЩЖ за даними УЗД [23 ]. При тиреотоксикозе визначення рівня АТ-ТПО і АТ-ТГ можна використовувати для диференціальної діагностики хвороби Грейвса і неиммуногенного тиреотоксикоза, хоча АТ-рТТГ у плані мають значну перевагу.

Определение рівня АТ-ТГ і АТ-ТПО, поруч із оцінкою функції ЩЖ, доцільно перед призначенням пацієнтові амиодарона, препаратів інтерферону і літію [24, 25 ], оскільки носії антитіл мають підвищений ризик розвитку патології ЩЖ, індукованої цими препаратами.

Вне залежності від цієї ситуації, АТ-ТПО є як чутливим маркером аутоиммунной патології ЩЖ, проти АТ-ТГ. У зв’язку з цим, перевагу слід віддавати саме визначенню АТ-ТПО. Винятком є лише пацієнти, що спостерігаються після лікування высокодифференцированного раку ЩЖ.

Существуют деякі дані про те, що у тлі тиреостатической терапії хвороби Грейвса, і навіть після видалення ЩЖ у своїй захворюванні хірургічно чи з допомогою 131I, крім того тлі замінній терапії гіпотиреозу, розвиненого у результаті АИТ, може статися зниження рівнів АТ-ТГ і АТ-ТПО [26 ]. (*Проте, проводити визначення рівня АТ-ТПО для оцінки динаміки аутоіммунного процесу при аутоімунних захворюваннях ЩЖ категорично не рекомендується, оскільки, по-перше, чутливість класичних антитіл у плані дуже низька, а, по-друге, зазвичай, у цьому і практичне значення, як, наприклад, після видалення ЩЖ або за вже развившемся гипотиреозе, який, поза залежність від чого це не пішли, вимагає замісної гормональної терапії [В.Ф.]).

Во час вагітності визначення рівня АТ-ТПО може допомогти виділити жінок із підвищеним ризиком розвитку післяпологового тиреоидита, що розвивається у 5 — 10% усіх своїх жінок ж після пологів і протікає із чергуванням фаз деструктивного тиреотоксиокоза і транзиторного гіпотиреозу [27 ]. Для носительок АТ-ТПО цей ризик становить до 50%. Зазвичай, послеродовый тиреоїдит закінчується повним відновленням функції ЩЖ, але у 20 — 30% випадків може розвиватися стійкий гіпотиреоз [27 ].

Номенклатура АТ-рТТГ Антитела до рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) можуть або безпосередньо стимулювати функцію ЩЖ, або блокувати біологічні ефекти ТТГ [10 ]. Номенклатура АТ-рТТГ досить складна, що пов’язані з наявністю значної частини методів визначення. Антитіла, стимулюючі функцію ЩЖ (TSAb), підвищують продукцію тироцитом цАМФ та його вироблення є основою патогенезу хвороби Грейвса. Антитіла, блокуючі рецептор ТТГ (TBAb), запобігають активацію рецептора ТТГ і може мати значення в патогенезі атрофії ЩЖ та розвитку гіпотиреозу в деяких пацієнтів із АИТ. Найчастіше у клінічній практиці використовується методика, основу якої лежить витіснення меченного ТТГ антитілами сироватки з зв’язки Польщі з жидкофазным рецептором ТТГ, виділених з мембран тироцитов. Такі антитіла дістали назву TBII (TSH-binding inhibiting immunoglobulins — імуноглобуліни, які зв’язування ТТГ). До цим імуноглобулінам ставляться як стимулюючі, і блокуючі АТ-рТТГ [10 ]. У цілому, можна назвати принципово відмінних методу визначення рівня АТ-рТТГ:

1. Радиорецепторный аналіз, заснований на придушенні антитілами зв’язування радіоактивного ТТГ (125I-ТТГ) з його рецептором (TBII);

2. Біологічні методи in vitro, при яких використовують культури тироцитов, де після впливу АТ-рТТГ сироватки пацієнта визначається підвищення рівня цАМФ у разі стимулюючих антитіл чи блокада продукції цАМФ, индуцированная ТТГ, у разі блокуючих антитіл.

Другие методи, такі як FACS чи иммунопреципитация до нашого часу залишаються експериментальними.

Наборы для визначення TBII першого покоління використовується розчинну свинячої рецептор ТТГ [28 ]. Методи другого покоління, що відкриті нещодавно стали доступні для клінічної практики, використовують рекомбинантный людський рецептор ТТГ, який иммобилизован у пробірці на твердої фазі [29 ]. (У Росії її наприкінці 2003 року це набори компанії BRAHMS зареєстровані були. Відразу слід зазначити, такі набори значно дорожче, ніж набори першого покоління. Додаткова інформація: internet [В.Ф.]). Цей новий дослідження використовують у двох модифікаціях: випускаються як набори РІА з 125I-ТТГ, і хемилюминисцентные набори. Чутливість наборів другого покоління вище, ніж в наборів другого покоління (відповідно 99% і 80%), цьому вона досягається без втрати специфічності (99% і 99% відповідно). Слід вкотре відзначити, що це дослідження несе інформації, про яких саме антителах йдеться — про стимулюючих чи блокуючих. А використання біологічних методів, особливо які базуються на визначенні рівня цАМФ у культурі тироцитов людини [30, 31 ] для клінічної практики доки прийнятно.

Определение рівня АТ-рттг у клінічній практиці

Антитела, стимулюючі щитовидною залозою (TSAb).

Чувствительные біологічні методи дозволяють виявити АТ-рТТГ в сироватці 90% із недугою Грейвса [30, 32 ]. Проте, дані клінічної картини, гормонального і інструментального дослідження, в багатьох пацієнтів, власне щоб поставити діагнозу роблять це дослідження зайвим. Ті ситуації, у яких, у принципі, може знадобитися визначення АТ-рТТГ наведені у табл. 2. До них належать гестационный гипертиреоз, субклинический тиреотоксикоз разом із дифузійною збільшенням ЩЖ, эутиреоидная хвороба Грейвса з офтальмопатией.

Табл. 2. Свідчення визначення АТ-рТТГ у клінічній практике Дифференциальная діагностика.

Тиреотоксикоз під час вагітності.

Субклинический тиреотоксикоз разом із дифузійною зобом.

Эндокринная офтальмопатія і натомість эутиреоза1.

Многоузловой токсичний зоб з «гарячими» вузлами.

Дифференциальная діагностика хвороби Грейвса і різних варіантів деструктивного тиреотоксикоза.

Дифференциальная діагностика неонатального гіпотиреозу, індукованого материнськими антитілами при эутопической локалізації ЩЖ.

Дифференциальная діагностики неонатального тиреотоксикоза.

Прогноз рецидиву хвороби Грейвса після курсу тиреостатической терапии2.

1 Обмежене значення; 2 Спірне показання.

У більшості хворих на эутиреоидной хворобою Грейвса і офтальмопатией можуть бути встановлені що обертаються АТ-рТТГ; доповнивши обстеження пацієнта МРТ орбіт, діагноз може бути підтверджено. У регіонах йодного дефіциту визначення АТ-рТТГ може допомогти в диференціальної діагностиці хвороби Грейвса і функціональної автономії ЩЖ, в ситуації, коли в пацієнта має місце многоузловой зоб немає взагалі ендокринна офтамопатия [33 ]. Хоча, у разі може допомогти значно більше дешёвое визначення рівня АТ-ТПО [34 ], але чутливість і, специфічність останнього дослідження куди нижче.

Определение рівня АТ-рТТГ можна використовувати з метою оцінки ризику рецидиву тиреотоксикоза після курсу тиреостатической терапії хвороби Грейвса. Рівень TBII до кінця курсу має можливість досить високу позитивну прогностичну цінність (97,5%) і специфічність (73 — 99%) [35 ] в плані передбачення рецидиву, але негативна прогностична цінність (47,3%) і чутливість (28 — 49%) — досить низькі [35, 36 ]. Отже, дослідження рівня АТ-рТТГ є дуже цінним предиктором рецидиву тиреотоксикоза групи пацієнтів (за даними наукових робіт), але окремих пацієнтів, тобто., в клінічне практиці, він «працює» негаразд добре.

При вагітності в жінок із недугою Грейвса АТ-рТТГ окремими, досить рідкісних випадках, з допомогою трансплацентарного перенесення у третій триместрі, можуть обумовити розвиток транзиторного неонатального тиреотоксикоза [37 ]. Поширеність хвороби Грейвса серед вагітних становить приблизно випадок на 500 жінок, а транзиторный неонатальный гіпотиреоз розвивається приблизно в 2% дітей, народжених ними [38 ]. З цих розрахунків слід, що поширеність неонального тиреотоксикоза становить 1 випадок на 250 тисяч пологів. У багатьох задокументованих випадків неонатального тиреотоксикоза, йшлося і про дітях, народжених жінками, що у минулому щодо хвороби Грейвса було здійснено аблативная терапія і на протязі вагітності отримували замісної терапії, але вони мають продовжували визначатися високі концентрації АТ-рТТГ. (*Це залежить від рівня медичної допомогу й підходів на лікування хвороби Грейвса. У нашій країні, на відміну країн Заходу, продовжує домінувати органосохраняющая тактика хірургії хвороби Грейвса та практично відсутня можливість отримання терапії 131I. У зв’язку з цим, можна вважати, що більшість випадків неонатального тиреотоксикоза доведеться на певний дітей, у матерів яких під час вагітності повинна була активна хвороба Грейвса з тиреотоксикозом. З іншого боку, на жаль, досі при хвороби Грейвса виявленої під час вагітності, жінок змушують її переривати, всупереч прийнятим в усьому світі підходам [В.Ф.]).

В деяких випадках, за дуже рівні АТ-рТТГ тиреотоксикоз може розвиватися вже внутріутробно [37 ]. У табл. 3 вказано конкретно ситуації, у яких у вагітних жінок із хворобою Грейвса доцільно оцінити рівень АТ-рТТГ. Найчастіше транзиторный неонатальный тиреотоксикоз розвивається не внутріутробно, але в першої тижню життя дитини, що, певне, може пов’язуватися про те, що коли частина тиреостатиков, які у низці випадків продовжує отримувати вагітна, проникають через плаценту. Важкість неонатального тиреотоксикоза та її тривалість залежать від міри АТ-рТТГ в. Гаданий період напіввиведення материнських АТ-рТТГ з організму новонародженого становить дві — 3 тижня [39 ]. Найбільша тривалість неонатального тиреотоксикоза за даними літератури становить дві — 3 місяці [39 ]. Дуже рідко маніфестація тиреотоксикоза відбувається пізніше — на 1 — 2 місяці життя, що проникненням до плоду як стимулюючих, і блокуючих АТ-рТТГ [39 ].

Табл. 3. Свідчення визначення рівня АТ-рТТГ під час беременности Первый триместр

Тиреотоксикоз, зафіксований у першому триместрі.

Третий триместр

Прогноз і профілактика неонатального тиреотоксикоза.

Неонатальный тиреотоксикоз в дітей віком, народжених раніше.

Болезнь Грейвса*.

После операції на ЩЖ чи 131I, за збереження эутиреоза.

После видалення ЩЖ (хірургічно, 131I) і натомість компенсації гіпотиреозу L-T4.

На тлі тиреостатической терапії, тоді як третьому триместрі зберігається потреба у відносно високих доза тиреостатика.

* Якщо в жінки у минулому досягнуто стійка ремісія хвороби Грейвса після курсу тиреостатической терапії, то АТ-рТТГ у третій триместрі вагітності визначати необхідності, оскільки ремісія, розвинена після курсу тиреостатической терапії, на відміну ситуації, коли ЩЖ видаляється, відповідає істинної імунологічної ремісії [В.Ф.].

Антитела, блокуючі щитовидною залозою (TВAb).

TBAb до кількох випадків може визначатися при атрофическом тиреоидите і дуже рідко при гипотиреозе у результаті гипертрофической форми АИТ. За даними різних авторів поширеність TBAb при атрофической формі АИТ становить 10 — 75%, а при гіпертрофічному АИТ — 0 — 20% [40, 41 ]. Високий рівень TBAb описаний в жінок, в дітей віком яких диагностировался транзиторный неонатальный гіпотиреоз [42 ]. Трансплацентарный перенесення TBAb, який призвів до транзиторному неонатальному гіпотиреозу уперше описаний Matsuura N., et al. [43 ] у двох дітей, в яких було гіпотиреоз у результаті АИТ. Після цього досить давнього описи, у літературі можна знайти ще кілька таких повідомлень. В усіх випадках після зникнення антитіл з крові новонародженого эутиреоз відбудовувалося. Можливе час напівжитті TBAb в організмі новонародженого становить від 1 — 2 тижнів до 1 — 2 місяців [44 ]. У недавнє дослідження, присвячене скринінгу уродженого гіпотиреозу, проведене Північній Америці, входило 788 новонароджених (з популяції в 1614 тисяч), які мають при скринінгу не було діагностовано вроджений гіпотиреоз [45 ]. При допомоги радиорецепторного аналізу в усіх новонароджених досліджувався рівень АТ-рТТГ. У результаті було показано, що поширеність неонатального гіпотиреозу, індукованого материнськими TBII становить близько 2% всіх випадків уродженого гіпотиреозу чи 1 випадок на 180 тисяч пологів.

Для ефективного запобігання неонатального транзиторного гіпотиреозу в жінок з гіпотиреозом у результаті атрофической форми АИТ під час вагітності доцільна оцінка рівня АТ-рТТГ. У дослідженні, у якому було включено понад сто тисяч жінок із АИТ та його дітей [46 ], було показано, що ризик неонатального транзиторного гіпотиреозу суворо асоційований із високим рівнем TBII (більш 300 Ед/л за результатами комерційних радиорецепторных наборів).

[вверх ] [до змісту ].

РЕЗЮМЕ.

Определение рівня АТ-ТГ і АТ-ТПО є широко що використовуються методом діагностики аутоімунних захворювань ЩЖ, оскільки вони виявляються у крові в багатьох пацієнтів із на цю патологію. Проте, лише однієї виявлення підвищення рівня цих антитіл недостатньо щоб поставити діагнозу аутоіммунного захворювання, оскільки нерідко цього прикрого феномена й у здорових покупців, безліч у пацієнтів із неаутоиммунными захворюваннями ЩЖ. Для коректною постановки діагнозу необхідно всебічне обстеження, подразумевающее визначення рівня ТТГ і УЗД ЩЖ. Визначення рівня АТ-ТПО у вагітних жінок дозволяє виділити групу ризику в розвитку післяпологового тиреоидита, ризик якої в носительок цих антитіл сягає 50%. Визначення рівня АТ-ТГ необхідно у пацієнтів наблюдающихся після аблативной терапії щодо высокодифференцированного раку ЩЖ, оскільки ті антитіла можуть спотворити результати визначення рівня йодовмісного тиреоглобуліну, що є основним маркером рецидиву захворювання. У цьому сенсі визначення рівня АТ-ТГ таким пацієнтів завжди рекомендується проводити паралельно визначенню рівня йодовмісного тиреоглобуліну. Дослідження рівня АТ-ТПО для діагностики аутоімунних захворювання ЩЖ завжди більш інформативне по порівнянню з визначенням рівня АТ-ТГ.

АТ-рТТГ можуть корисними у світі рамках комплексної диференціальної діагностики хвороби Грейвса і такі захворювань як функціональна автономія ЩЖ, деструктивні тиреоидиты, і навіть при ізольованій ендокринної офтальмопатии. Визначення рівня АТ-рТТГ наприкінці курсу тиреостатической терапії дозволяє прогнозувати рецидив і ремісію захворювання, але для індивідуального прогнозу цінність цього дослідження значно нижчі від, ніж у групі пацієнтів (у наукових дослідженнях). Визначення рівня АТ-рТТГ у вагітних жінок із аутоімунними захворюваннями ЩЖ дозволяє прогнозувати ризик розвитку неонатального гіпері гіпотиреозу, що зустрічаються дуже рідко.

Список литературы

Mariotti P. S., Pinchera A. In Greer M.A., Ed. The thyroid gland. — Raven Press Ltd, New York — 1990 — P. 147 — 152.

Volpe R. Autoimmune thyroiditis. in Werner and Ingbar «p.s The thyroid. — Lippincott Company, Philadelphia — 1991 — P. 921 — 924.

Weetman A.P., Mc Gregor A.M. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. // Endocrine Rev — 1994 — Vol. 15. — P. 788 — 830.

Rose N.R., and Burek C.L. Antibodies to thyroglobulin in health and disease. // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2000 — Vol. 83. — P. 245 — 251.

Rose N.R., Twarog F.J., Crowle A.J. Murine thyroiditis: importance of adjuvant and mouse strain for the induction of thyroid lesions. // J. Immunol. — 1971 — Vol. 106. — P. 698 — 704.

Caturegli P., Mariotti P. S., Kuppers R.C., et al. Epitopes on thyroglobulin: a study of patients with thyroid disease. // Autoimmunity — 1994 — Vol. 18. — P. 41 — 49.

Khoury E.L., Hammond L., Bottazzo G.F., Doniach D. Presence of the organ specific «microsomal «autoantigen on the surface of human thyroid cells in culture: its involvement in complement-mediated cytotoxicity. // Clin. Exp. Immunol. — 1981 — Vol. 45. — P. 316 — 328.

McLachlan S.M., Rapoport B. The molecular biology of thyroid peroxidase: Cloning, expression, and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease. // Endocrine Rev. — 1992 — Vol. 13. — P. 192 — 206.

Mariotti P. S., Caturegli P., Piccolo P., et al. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases. // J. Clin. Edocrinol. Metab. — 1990 — Vol. 71. — P. 661 — 669.

Rees Smith B., McLachlan S.M., Furmaniak J. Antibodies to the thyrotropin receptor. // Endocrine Rev. — 1988 — Vol. 9. — P. 106 — 121.

Parmentier M., Libert F., Maenhaut З., et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor. // Science — 1989 — Vol. 246. — P. 1620 — 1622.

Shenker A. Protein-coupled receptor structure and function: the impact of disease causing mutations. // Bailliere «p.s Clin. Endocrinol. Metabol. — 1995 — Vol. 9. — P. 427 — 451.

Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and growth. // Endocrine Rev. — 1992 — Vol. 13. — P. 596 — 611.

Dai G., Levy O., Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. // Nature — 1996 — Vol. 379. — P. 458 — 460.

Spitzweg З., Heufelder A.E. Update on the thyroid sodium iodide symporter: a novel thyroid antigen emerging on the horizon. // Eur. J. Endocrinol. — 1997 — Vol. 137. — P. 22 — 23.

Tonacchera M., Agretti P., Ceccarini G., et al. Antibodies from patients with autoimmune thyroid disease do not interfere with the activity of the human iodide symporter gene stably transfected in CHO cells. // Eur. J. Endocrinol. — 2001 — Vol. 144. — P. 611 — 618.

Marino M., Zheng G., Chiovato L., et al. Role of megalin (gp330) in transcytosis of thyroglobulin by thyroid cells: a novel function in the control of thyroid hormone release. // J. Biol. Chem. — 2000 — Vol. 275. — P. 7125 — 7138.

Marino M., Chiovato L., Friedlander J.A., et al. Serum antibodies against megalin (GP330) in patients with autoimmune thyroiditis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999 — Vol. 84. — P. 2468 — 2474.

Vanderpump M., Tunbridge W., French J.M., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. // Clin. Endocrinol. — 1995 — Vol. 43. — P. 55 — 68.

Mariotti P. S., Franceschi З., Cossarizza A., Pinchera A. The aging thyroid. // Endocrine Rev. — 1995 — Vol. 16. — P. 686 — 715.

Mariotti P. S., Pisani P. S., Russova A., Pinchera A. A new solidphase immunoradiometric assay for anti-thyroglobulin antibody. // J. Endocrinol. Invest. — 1982 — Vol. 5. — P. 227 — 233.

Mariotti P. S., Barbesino G., Caturegli P., et al. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin antibodies: an unobtainable goal? // J. Clin. Endocirol. Metab. — 1995 — Vol. 80. — P. 468 — 472.

Marcocci З., Vitti P., Cetani F., Pinchera A. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1991 — Vol. 72. — P. 209 — 218.

Watanabe I.J., Hashimoto E., Hisamitsu T. The risk factor for development of thyroid disease during interferon-a therapy for chronic hepatitis З. // Am. J. Gastrenterol. — 1994 — Vol. 89. — P. 399 — 408.

Martino E., Aghini Lombardi F., Bartalena L. Enhanced susceptibility to amiodarone-induced hypothyroidism in patients with thyroid autoimmune disease. // Arch. Int. Med. — 1994 — Vol. 154. — P. 2722 — 2729.

Chiovato L., Marcocci З., Mariotti P. S., Pinchera A. L-thyroxine therapy induces a fall of thyroid microsomal and thyroglobulin antibodies in idiopathic myxedema and in hypothyroid, but not in euthyroid Hashimoto «p.s thyroiditis. // J. Endocrinol. Invest. — 1986 — Vol. 9. — P. 299 — 307.

Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002 — Vol. 9. — P. 4042 — 4047.

Southgate K., Creagh F.M., Teece M., et al. A receptor assay for the measurement of the TSH receptor antibodies in unextracted serum. // Clin. Endocrinol. — 1984 — Vol. 20. — P. 539 — 548.

Costagliola P. S., Morgenthaler N.G., Hoermann R., et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves «disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999 — Vol. 84. — P. 90 — 97.

Vitti P., Valente W.A., Ambesi-Impiombato F.S., et al. Graves «IgG stimulation of continuously cultured rat thyroid cells: a sensitive and potentially useful clinical assay. // J. Endocrinol. Invest. — 1982 — Vol. 5. — P. 179 — 182.

Vitti P., Elisei R., Tonacchera M., et al. Detection of thyroid-stimulating antibody using Chinese hamster ovary cells transfected with cloned human thyrotropin receptor. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993 — Vol. 76. — P. 499 — 503.

Takasu N., Oshiro З., Akamine H., et al. Thyroid-stimulating antibody and TSH-binding inhibitor immunoglobulin in 277 Graves «patients and in 686 normal subjects. // J. Endocrinol. Invest. — 1997 — Vol. 20. — P. 452 — 461.

Macchia E., Concetti R., Borgoni F., et al. Assays of TSH-receptor antibodies in 576 patients with various thyroid disorders: their incidence, significance and clinical usefulness. // Autoimmunity — 1989 — Vol. 3. — P. 103 — 112.

Davies T.F., Roti E., Braverman L.E., DeGroot L.J. ThyroidcontroversyStimulating antibodies. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998 — Vol. 83. — P. 3777 — 3785.

Vitti P., Rago T., Chiovato L., et al. Clinical features of patients with Graves «disease undergoing remission after antithyroid drug treatment. // Thyroid — 1997 — Vol. 7. — P. 369 — 375.

Talbot J.N., Duron F., Feron R., et al. Thyroglobulin, thyrotropin-binding inhibiting immunoglobulins assayed at the withdrawal of antithyroid drug therapy as predictors of relapse of Graves «disease within one year. // J. Endocrinol. Invest. — 1989 — Vol. 12. — P. 595 — 598.

McKenzie J.M., Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. // Thyroid — 1992 — Vol. 2. — P. 155 — 163.

Fisher D.A. Neonatal thyroid disease in the offspring of women with autoimmune thyroid disease. // Thyroid Today — 1986 — Vol. 9. — P. 1 — 7.

Zakarija M., McKenzie J.M., Hoffman W.H. Prediction and therapy of intrauterine and late onset neonatal hyperthyroidism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986 — Vol. 62. — P. 368 — 371.

Chiovato L., Vitti P., Santini F., et al. Incidence of antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or hypothyroid AT. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1990 — Vol. 71. — P. 40 — 45.

Arikawa K., Ichikawa Y., Yoshida T., et al. Blocking type anti thyrotropin receptor antibody in patients with non goitrous hypothyroidism: its incidence and characteristics of action. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1985 — Vol. 60. — P. 953 — 958.

Zakarija M., McKenzie J.M., Eidson M.S. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1990 — Vol. 70. — P. 1239 — 1246.

Matsuura N., Yamada Y., Nohara Y., et al. Familial neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSH-binding inhibitor immunoglobulins. // N. Engl. J. Med. — 1980 — Vol. 303. — P. 738 — 741.

Usala A.L., Wexler I., Posch A., Gupta M.K. Elimination kinetics of maternally derived thyrotropin receptorblocking antibodies in a newborn with significant thyrotropin elevation. // Am. J. Dis. Child. — 1992 — Vol. 146. — P. 1074 — 1077.

Brown R.S., Bellisario R.L., Botero D., et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996 — Vol. 81. — P. 1147 — 1151.

Tamaki H., Amino N., Aozasa M., et al. Effective method for prediction of transient hypothyroidism in neonates born to mothers with chronic thyroiditis. // Am. J. of Perinatol. — 1989 — Vol. 6. — P. 296 — 303.