Спадкові хвороби

Спадкоємність завжди являла собою одне з важко з’ясовних явищ історія человечества.

Ще у минулому люди намагалися розгадати явище спадковості, несвідомо застосовуючи генетичні методи в розведенні рослин i тварин. Що стосується людини також були життєві спостереження, які стосуються спадкуванню найрізноманітніших ознак: кольору волосся, очей, форми вуха, носа, губ, зростання, статури та інші ознак, успадкування каліцтв, можна побачити у предків і нащадків однієї сім'ї. Така спадкова хвороба, як гемофілія, відома з давніх часів. Саме у древніх законах деяких народів заборонялися шлюби з родичами хворих на епілепсією і на гемофілію. Багато вчених висували свої гіпотези про виникнення спадкових патології. Проте їх припущення були засновані на суворих наукових спостереженнях. У XX столітті, з розвитком науки «генетики» з’ясовано і науково підтверджено, такі патології мають спадкову природу. Доти такі захворювання вважалися хворобами з невстановленої этиологией. Вивченням спадкових хвороб займається наука, названа «медична генетика». «Генетика» в сучасному розумінні - це наука про спадковість і її изменчивости. Законы, які у основі сучасної генетико-хромосомной теорії спадковості було відкрито ще й початку ХХ століття. Особливо великих успіхів досягла генетика останнім часом у зв’язку з впровадженням у біологію досягнень фізики, хімії, та його принципово нових направлении.

______________________________________.

— 2 ;

СПАДКОВІ ХВОРОБИ -.

ЦЕ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ.

ПОРУШЕННЯМИ У ПРОЦЕССАХ ХРАНЕНИЯ,.

ПЕРЕДАЧІ І РЕАЛИЗАЦИИ.

ГЕНЕТИЧНОЇ ИНФОРМАЦИИ.

ХРОМОСОМНІ БОЛЕЗНИ.

Усі спадкові захворювання, зумовлені наявністю одного патологічного гена, успадковуються, відповідно до законами Менделя. Виникнення спадкових хвороб обумовлений порушеннями у процесі зберігання, передачі й реалізації спадкової інформації. Ключову роль спадкових чинників у виникненні патологічного гена, що призводить захворювання, підтверджує дуже високий частота низки захворювань у деяких сім'ях проти населенням целом.

У основі виникнення спадкових захворюванні лежать мутації: переважно хромосомні і генні. Отже, виділяють хромосомні і спадкові генні хвороби. Хромосомні хвороби класифікуються на кшталт генної чи хромосомної мутації та супутньою індивідуальності, вовлекаемой в зміна хромосоми. У зв’язку з цим витримується значущий підрозділ з нозологическому принципу спадкової патології патогенетичний принцип: 1. кожної хвороби встановлюється генетична структура (хромосома і її сегмент), що визначає патологію; 2. виявляється, у чому полягає генетичне порушення. Воно визначається недоліком або надлишком хромосомного материала.

— 3 ;

Визначення хромосомних хвороб по клінічним спостереженням має другорядне допоміжне значення, оскільки він завжди утруднена зза значної спільності порушень фізичного пибо розумового розвитку за цілком різних хромосомних аномаліях. У кожній оказії хвороби необхідно визначити, де відбулася мутація: в гаметах батьків або ж у зиготе, і навіть встановити: є мутація посталої наново або він успадкована від своїх батьків, мали їх у соматичних клітинах до формування гамет. Сама собою мутація веде спричиняє порушення синтезу певного полипептида (структурного білка чи ферменту). Залежно від цього, як і роль цього полипептида в життєдіяльності організму, у хворого виникають порушення фенотипу, локального, а частіше системного порядку. Клинико-цитогенетические зіставлення при хромосомних хворобах переслідують мету: правильну діагностику хвороби та з’ясування ролі окремих хромосом та його сегментів у виникненні аномалій розвитку. Такі зіставлення допомагають визначити зв’язок патологічного фенотипу з змінами хромосом.

Порушення нормального хромосомного балансу призводить до розладу розвитку організму, як єдиної системи. Ступінь відхилень у розвитку організму залежить від рівня хромосомних порушень. Дисбаланс по великим хромосомам зустрічається рідше, ніж у дрібним. Повні форми хромосомних аномалій викликають серйозніші відхилення, ніж часткові. Недолік генетичного матеріалу викликає серйозніші пороки, ніж його надлишок. Якісний, тобто генний склад чисельно чи структурно змінюються хромосом, є найважливішим чинником якого тяжкості і спектра порушень в розвитку організму. Але все-таки фенотипический ефект визначається як відносним вмістом у хромосомі генетично неактивного матеріалу, а й складом структурних генів. Про це свідчать значна різниця у частоті залучення індивідуальних хромосом на повний чи частковий дисбаланс. Численні врождённые пороки розвитку, як головний фенотипическое прояв хромосомних хвороб, формується в ранньому эмбриогенезе, коли тільки розпочинається гистогенез (формування тіла зародка) і відбувається органогенез.

— 4 ;

(формирование органов).К моменту народження усі вади розвитку вже є. Виняток припадає лише те, которые пов’язані з формуванням первинних чи вторинних статевих ознак під час статевого дозрівання. Вони спостерігаються при порушеннях у системі статевих хромосом. Раніше й множинне порушення розвитку систем організму пояснює таку характерну риску фенокариотипических зв’язків, як спільність клінічних ознак в різних хромосомних хворобах. Затримка загального фізичного чи розумового розвитку, черепно-лицевые дисморфии і аномалії інших частин скелета, пороку серцево-судинної, сечостатевої, нервової та інших систем, різні відхилення в гормональному, иммунологическом і біохімічному статусі організму служать проявами різних хромосомних хвороб. Вони викликають розвиток будь-якого окремого специфічного пороку. Найчастіше хромосомне захворювання виявляється у поєднанні кількох пороків. Саме через всього вище викладеного, постановка діагнозу по клінічним чи паталого-анатомическим показниками можлива тільки до деяких захворювань і завжди потребує цитогенетическом подтверждении.

КЛАСИФІКАЦІЯ ПО ТИПУ МУТАЦИЙ.

Усі хромосомні хвороби класифікуються на кшталт мутацій їх викликають. За цим принципом все хромосомні хвороби можна розділити на великі групи: хвороби, викликані зміною числа хромосом за збереження їх структури (геномные мутації), та хвороби, зумовлені змінами структури хромосом (хромосомні мутації). Людина всі відомі види мутації вивчені й описані. ЧИСЕЛЬНІ ПОРУШЕННЯ: перебувають у зміні плоїдності хромосомного набору і у відхиленні числа хромосом від диплоидного з кожної їх парі убік зменшення (таке порушення називається моносомия) чи бік збільшення (трисомия інші форми полисомий). Добре вивчені триплоидные і тетраплоидные організми; частота их.

— 5 ;

возникновений низька. У це самоабортировавшие ембріони (викидні) і мёртворождённые. Якщо усе ж і новорождённые в з цими порушеннями, то живуть вони, зазвичай, максимум 10 дней.

Геномные мутації щодо окремих хромосомам численні, вони є основну масу хромосомних хвороб. Повні моносомии спостерігаються по Xхромосомі, наводячи до розвитку синдрому Шеревского-Тернера. Аутосомные моносомии серед живорождённых дуже рідкісні. Живорождённые — це організми з істотною часткою нормальних клітин: моносомия стосується аутосом 21 і 22. Повні трисомии вивчені за значно більшій кількості хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 і Х-хромосом. Кількість Х-хромосом у індивіда може становити близько 5 і навіть зберігається його життєздатність, переважно непродолжительная.

Зміни кількості індивідуальних хромосом викликають порушення їх розподілу по дочірнім клітинам під час першого і другого мейотического розподілу в гаметогенезе чи перших дроблениях оплодотворённой яйцеклітини. Причинами порушення може бути: 1. Порушення розбіжності в час анафазы ре-дуплицируемой хромосоми, у результаті подвоєна хромосома потрапляє лише в дочірню клітину. 2. Порушення кон’югації гомологичных хромосом, що він може порушити правильність розбіжності гомологов по дочірнім клітинам. 3. Відставання хромосом в анафазе за її розбіжності в дочірньою клітині, що може спричинити до втрати хромосоми. Якщо одна з вище викладених порушень відбувається у двох чи більше послідовних діленнях, виникають тетросомии інші види полисомии. СТРУКТУРНІ ПОРУШЕННЯ. Якого б виду вони були б, викликають частини матеріалу з цієї хромосомі (часткова моносомия), або його надлишку (часткова трисомия). До часткової моносомии можуть призвести прості делеции всього плеча, интерстициальные і кінцеві (термінальні). Що стосується кінцевих делеций обох плечей Х-хромосома може бути кільцевої. Такі події можуть статися будь-якою етапі гаметогенеза, в том.

— 6 ;

однині і після завершення статевої клітиною обох мейотических ділень. Також до часткової моносомии можуть призвести що у організмі батька збалансовані перебудови типоинверсий, реципрокных і робертсоновских транслокаций. Це є наслідком формування незбалансованої гамети. Часткові трисомии також виникають неоднаково. Це може бути виниклі наново дублікації тієї чи іншої сегмента. Але найчастіше вони є успадкованими від нормальних фенотипических батьків, які є носіями збалансованих транслокаций чи інверсій внаслідок влучення в гамету хромосоми незбалансованої убік надлишку матеріалу. Окремо часткові моносомии чи трисомии зустрічаються рідше, ніж у комбінації, коли пацієнт одночасно має часткову моносомию за однією хромосомі і часткову трисомию з іншої. Основну групу становлять зміни вмісту у хромосомі структурного гетерохроматина. Це є основою нормального поліморфізму, коли варіації змісту гетерохроматина не ведуть у себе несприятливих змін фенотипу. Однак у деяких випадках дисбаланс по гетерохроматиновым районам призводить до руйнації розумового развития.

ФАКТОРЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ.

ГЕНОМНЫЕ І ХРОМОСОМНЫЕ.

МУТАЦИИ.

Вирішальним чинником в прояві хромосомного захворювання є виникнення в гаметах чи зиготе на перших етапах її роздрібнення хромосомного нарушения.

Схема цих порушень в людини недостатньо добре вивчена через надзвичайної складності вивчення впливу зовнішніх й міністром внутрішніх чинників на гаметогенез і перші роздрібнення оплодотворённой яйцеклітини. Приміром, в мутації в яйцеклетках можуть відбуватися ще у внутрішньоутробному періоді розвитку, що у цей час протікає перше мейотическое деление.

— 7 ;

Чинником, провокуючим хромосомне порушення то, можливо мутагенний чинник фізичної, хімічної чи біологічної природи, діючу пенсійну систему оточуючої середовищі. Іноді мутагенами можуть виступатимуть і проти чинники ендогенного походження. Це контролю над підвищеної частотою хромосомних аберацій в організмах у разі порушення обміну вітаміну В12 при деяких аутоімунних станах. Однак у кожному конкретному випадку захворювання виділити мутогенный чинник мало вдається і тому найімовірніше припустити, такі геномные чи хромосомні мутації спонтанні, а чи не индуцированы. Виникнення хромосомних хвороб залежить від віку, фізичного здоров’я батьків й інших чинників. Облік цих чинників важливий для правильного прогнозування здоров’я потомства. Ризик мати дитини з трисомией 13, 18 чи 21 тоді у віці 40 років і старше у кілька разів вище, ніж в жінок віком 23−25 років. Механізм такого впливу віку не з’ясований. Вплив віку матері може бути зворотним: Х-хромосомия частіше зустрічається в молоді матерів. Приклад хвороби Дауна обгрунтована різна роль жіночого і чоловічого організмів у народження дітей з трисомией 21: не розбіжність хромосоми 21 в мейозе у жінок є у 3 разу частіше, а першому мейотическом розподілі вп’ятеро частіше, ніж чоловіків. Якщо судити з частоті передачі хромосомно незбалансованих гамет від носіїв збалансованих перебудов, між чоловіками, й жінками також є істотна різниця. Ще одним внутрішнім чинником, впливає виникнення хромосомного захворювання, є спадкове нахил (сімейне предрасположение).

У сім'ях, мали дитини хромосомної хворобою при кариотипически нормальних батьків, повторний ризик народження дитини з хромосомної патологією хоч і незначний, але підвищено. Відомо багато схожих випадків, але головні причини залишаються досі неясними. Бо з експериментальної цитогенетики відомо, що стадії мейоза, включаючи розбіжності хромосом, перебувають під генетичним контролем, можна припускати, що нахил до повторному виникненню гамет з численным дисбалансом хромосомного набору є також генетическим.

— 8 ;

МЕХАНІЗМ ПОРУШЕНЬ РАЗВИТИЯ.

ПРИ ХРОМОСОМНИХ БОЛЕЗНЯХ.

Хромосомні хвороби розвиваються вследствии те, що зміна кількості речовини певної частини генетичної інформацією бік її надлишку чи нестачі засмучує хід нормальної реалізації генетичної програми розвитку. Істотно саме незбалансоване зміну генетичної информации.

Надлишок хромосомного матеріалу при триплоидии величезний, але його збільшення пропорційно попри всі складові. І в триплоидного жоворождённого організму пороки розвитку виражені щодо слабко. Після цього пороки, і смерть таких організмів обумовлені аномаліями формування плаценты.

При трисомиях чи моносомиях будь-якого типу можна назвати три виду генетичних ефектів: специфічні, полуспецифические і неспецифические.

СПЕЦИФІЧНІ: пов’язані зі зміною змісту структурних генів, які кодують певні специфічні білки. З’ясування таких ефектів залежить від визначення локалізації окремих генів у конкретних хромосомах та його ділянках, і навіть треба вміти з точністю визначати активність відповідних білків чи інших ферментів організму. ПОЛУСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: ефекти, зумовлені зміною змісту таких генів, які у численних копіях і контролюють ключові етапи метаболізму клітини, важливі її розподілу, міграції та інших форм поведінки. До цих генам ставляться гени рибосомних і транспортних РНК, гистоновых і рибосомних білків, скорочувальних білків: актина, тубулина і інших. Які фенотипічні ефекти їх дисбалансу сказати що важко. Вони є найважливішими до вивчення цього питання людині. НЕСПЕЦИФІЧНІ: пов’язані з изменённым змістом гетерохроматина в клітині. Генетична роль гетерохроматина в.

— 9 ;

конкретных поняттях дії гена вивчена повністю. Проте, численні спостереження, накопичені щодо ефектів дисбалансу по гетерохроматину на багатьох біологічних видах, дають підстави казати про важливої ролі гетерохроматина для нормального перебігу ділень клітин та клітинного зростання. Також гетерохроматин необхідний нормального формування в онтогенезі кількісних ознак, визначених полигенно (зростання, довжина кінцівок, розмір тела).

З’ясовуванню полуспецифических і неспецифічних ефектів генного дисбалансу при хромосомних хворобах допомагає изучениефенотипа на клітинному рівні. Дослідження засвідчили, що клітинні характеристики при хромосомних хворобах можуть змінюватися. З цього випливає, що є загальний багатьом трисомий «клітинний синдром». Цей синдром таки включає відхилення в параметрах клітинної репродукции.

Наслідком відхилень в фенотипе клітини можуть бути наруженные міжклітинні взаємодії, важливі нормального морфогенеза.

ПРИМЕРЫ.

ПОЛИСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

ПОЛИСОМИИ ПО СТАТЕВИМ ХРОМОСОМАМ.

Полисомии за статевими хромосомам дуже різноманітні. Вони відрізняються числом зайвих хромосом, їх типом і перекомбинациями. Частота Х і Y-полисомий в популяції, якщо її визначати виходячи з хромосомного дослідження, становить 2:1000. Переважна більшість Х і Y-полисомий посідає трисомии: ХХХ, ХХY, ХYY.

Х-полисомии за відсутності Y-хромосомы.

При хромосомному обстеженні групи новонароджених дівчаток частота найбільш розповсюдженого варіанта X-полисомий — Х-трисомий становить 1,3:1000. Запідозрити в хворих Х-трисомию по фенотипу неможливо. У хворих на кариотипом 47ХХХ нормальне розумовий та фізичне розвиток, нормальна плодючість, статевий развитие.

— 10 ;

без відхилень. Проте ризик хромосомних порушень в дітей віком таких хворих підвищено. Соматичні аномалії виявляються при тчательном обстеженні майже в усіх таких хворих, але де вони виражені слабко, стосуються окремих органів прокуратури та не є приводом для звернення до лікарю-фахівцю. Інтелектуальне розвиток нормальне, але у межах нижньої межі норми. Хворі набагато частіше страждають шизофринией. Зі збільшенням числа зайвих Ххромосом в хромосомному наборі частота і рівень відхилень від норми наростають, проте хворих із тетросомией і пентосомией може бути вже розумово неполноцеными, мати черепно-лицевые дисморфии, аномалії зубів, скелета, різні відхилення в системах організму. Синдром Клайнфельтера. Страждають не тільки жінки. Синдром характеризується чоловічої конституцією, але часто має явні чи приховані ознаки гепоандризма (убогий волосяний покрив, слабко розвинена мускулатура, евнуховидные пропорції). Зустрічається одностороння чи двостороння гинекомастия. Статеві органи отрафированы, спостерігається безплідність. Х-моносомии. Моносомии у всій Х-хромосомі чи якоїсь її складовою частини, що лежить основу статевого недорозвинення в жінок. Сумарна частота Х-моносомии становить 0,7:1000 новонароджених девочек.

Основний клинико-цитогенетической формою Х-моносомии є синдром Шерешевського-Тернера. Синдром Шерешевського-Тернера. Постановка діагнозу цього синдрому можлива лише тому випадку, якщо в хворий є групи відхилень: 1. недорозвинення статевих ознак; 2. врождённые соматичні пороки розвитку; 3. низьке зростання. У класичному вигляді синдром розвивається за цілковитої Х-моносомии, коли всі клітини чи його більшість мають хромосомний набір 45Х. Приполной Хмоносомии клінічні прояви синдрому численні і характерні. З боку статевої системи часто трапляються такі відхилення: гіпоплазія матки й фаллопієвих труб, первинна аменорея, відсутність оволосения лобка і пахвових западин, недорозвинення грудних залоз, бесплодие.

— 11 ;

Численні відхилення і із боку соматичного статусу: порушення скелета, черепно-лицевые дисморфии, девіація колінних суглобів, скорочення кісток, бочкообразная грудної клітки, характерний надлишок шкіри на шиї, низька лінія волосся, численні шкірні складки, лімфатичний набряк стоп, гомілок, пензлів рук і передпліч. У такому віці характерні: відставання у кар'єрному зростанні, слабке розвиток вторинних статевих ознак, аменорея, кісткові аномалії. Інтелект хворих не відрізняється від нормального.

ПОВНІ ТРИСОМИИ АУТОСОМ.

Результатів аналізу частоти народження в людини повних трисрмий і моносомий по аутосомам пояснюють положення про нерівному генетичному ефект надлишку і брак хромосомного матеріалу і великому різниці між індивідуальними аутосомами по патологічному морфогенетическому ефекту. Повна моносомия по аутосоме у живорождённых — виключно рідкісне явище, недомовлене остаточно навіть найменш генетично цінної хромосоми, якої було б вважати аутосому 21. Повні моносомии нежиттєздатні на стадії гамет і зиготи за всі аутосомам, оскільки навіть серед спонтанних абортів такі знахідки поодинокі і сягають до декого аутосомам. Трисомии серед спонтанних абортів зустрічаються за всі аутосомам, виключаючи хромосому 1, з різноманітною частотою. У постнатальном період від збереженням життя протягом нетривалого часу сумісні повні трисомии по небагатьом аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21, 22, причому по аутосомам 8 і 9-те часті випадки з наявністю скопійованих нормальних клітин, що зменшує летальний ефект, викликаний дисбалансом генетичного матеріалу. Цитогенетические механізми виникнення повних трисомий зводяться всім аутосом головним чином не розбіжності пари гомологичных хромосом в мейозе у батьків. У невеликому частини випадків спостерігається розбіжність під час ділення зиготи. Для трисомии акроцентрических.

— 12 ;

хромосом 13, 21, 22 має значення передача додаткової хромосоми в транслокациях робертсоновского типу. Зовсім рідкісна передача повної аутосомы в транслокации коїться з іншими хромосомами. Трисомия 8. Хромосома 8 належить до тих нечисленних аутосом, трисомное статки практикується в живорождённых немовлят. Кількість новонароджених становить 1:50 000.Имеет місце значний поліморфізм клінічної картини. Зазначається порівняно неглибока розумова відсталість, фізичне недорозвинення, пороки розумового розвитку зустрічаються із частотою від 80% і більше фізичні пороки до 20% (переважно лицьові дисморфии). При вираженому полиморфизме клінічної картини більш типовими проявами є: удлинённость кінцівок, кісткові аномалії, аплазія м’язів кінцівок, порушення мови. Такі хворі щодо життєздатні. У половозрелом віці може мати потомство. Трисомия 9. Частота виявлення трисомии 9 серед спонтанних абортів дорівнює 1:1000 вагітностей. Практично всі зачаття закінчуються внутрішньоутробної загибеллю носія зайвої хромосоми 9. Для хворих характерно: виражене фізичне внутрішньоутробний недорозвинення, ряд черепно-лицевых пороків (ущелина нёба, микрофтальмия), аномалія кісток і суглобів, порок серця, пороки великих судин, патологія нирок, видільної системи, статевих органів. Зафіксовано лише п’ять живорождений. Тривалість життя вбирається у трьох місяців, і двох тижнів. Трисомия 21 (хворобу дауна). Синдром Дауна характеризується зменшеним розміром черепа, пласким потилицею, косим розташуванням очей, відсталістю в зростанні, невідповідністю розмірів тулуба з розміром кінцівок, недорозвиненням статевих ознак, не проявом вторинних статевих ознак, значної затримкою розумового розвитку. Синдромом Дауна уражаються обидві статі однаковою мірою, на 800 новонароджених доводиться 1 із недугою Дауна. Виникнення захворювання посідає 8−10 тиждень внутрішньоутробного захворювання. При дослідженні дітей із синдромом Дауна знайшли у клітинах 47 хромосом. Наличие.

— 13 ;

клеток з 47 хромосомами було встановлено в усіх 20 обстежених дітей, незалежно від статевих відмінностей. Зайва хромосома, що викликає хворобу дауна, з’являється внаслідок нерасхождения відповідної пари хромосом в мейозе.

У окремих випадках при народження дітей із недугою Дауна у матерів знайдено 46 хромосом замість 47 типових при цьому захворювання. Один із аутосом в таких випадках виявляється изменённой (удлинённой). Спостереження за близнюками підтверджують суто спадковий характер цього захворювання. Вивчено більш 120 випадків цього деффекта у новонароджених близнюків. Конкордатность однояйцевих близнюків становить близько 88,89%, а двуяйцевых — 6,67%, що достовірно доводить великій ролі спадковості у цій хвороби. У 1960 року спостерігалися 3 випадку хвороби Дауна у близнюків — 2 випадку у двуяйцевых віком від трьох років і одну — у однояйцевих у віці одного года.

ГЕННІ БОЛЕЗНИ.

ТИПИ НАСЛІДУВАННЯ ГЕННЫХ.

БОЛЕЗНЕЙ.

Діагностика кожного спадкового захворювання завжди починається з клінічного аналізу, далі проводиться генеалогічний аналіз політики та те встановлюється тип наслідування як завершальний етап клиникогенетичного обстеження хворого й ого сім'ї. Залежно від цього, де локалізований патологічний ген — в аутосоме чи статевої хромосомі - і які її стосунки з нормальним аллелям, тобто, чи є мутація домінантною (нормальний ген придушується патологічним) чи рецессивной (патологічний ген придушується нормальним), розрізняють такі основні типи наслідування: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный і зчеплений із соціальною статтю (Х-сцепленное успадкування). Тип наслідування встановлюється шляхом аналізу родоводу. При составлении.

— 14 ;

последней враховують поширення сім'ї досліджуваного захворювання і родинні стосунки між носіями патологічних генів. Побудова і аналіз родоводу становлять предмет клинико-генеалогического исследования.

Аутосомно-доминантный тип наслідування. Фенотипічно у своїй типі наслідування патологічне стан проявляється в гетерозигот. Генетична характеристика хвороб, наследующихся за цим типом, представлена найповніше з прикладу таких патологічних станів, які завдають серйозного шкоди здоров’ю індивіда і впливають з його здатність мати потомство. Родовідні таких осіб особливо широко описані у минулому, як у сім'ях було з багато дітей, дають можливість відзначити кілька характерних ознак ауотсомно-доминантных форм спадкової патології. 1. Патологический ознака є у кожному поколінні родоводу і проявляється в гетерозиготних носіїв гена. Якщо сибсов у цьому поколінні багато, співвідношення з онкозахворюваннями та здорових сибсов наближається до 1:1. 2. Полная пенетрантность патологічних проявів спостерігається далеко ще не завжди. Найчастіше вона нижче 100%, у цьому чи іншому поколінні можуть зустрітися індивіди без виражених ознак хвороби, але є гетерозиготами, про що свідчить поява хвороби частина їхніх дітей. 3. Для доминантно наслідуваних станів характерна різна виразність клінічних проявів як між різними сім'ями, а й усередині кожної сім'ї. Наприклад, при множині нейрофиброматозе тільки в членів сім'ї нейрофибромы поширені генерализванно, а й у інших — є лише окремі шкірні поразки. 4. Клинические прояви деяких домінантних хвороб можуть розвиватися через кілька років після народження, і за строком появи є також велика вариабельность між членами різних сімей і навіть у сім'ї. Традиційним прикладом служить хорея Гентингтона. При аналізі великих вибірок хворих вікове прояв перших її симптомів описується нормальним розподілом із найбільшою проявляемостью у віці 41−45 років. У рідко можна зустріти гомозиготных особей.

— 15 ;

по доминантному ознакою все прояви хвороби бувають важкішими. Пояснення цьому просте: у разі хвороб з розшифрованим біохімічним ефектом у гомозигот патологічний дефект стосується лише продукту, у гетерозигот 50% його становить нормальний білок. При значної тяжкості поразки, якщо знижується здатність індивіда залишити потомство, родовід перестав бути типовою, часто у разі лікар оперує наново посталої мутацией.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Фенотипічно у своїй типі передачі патологічного стану гетерозиготы немає від носіїв обох нормальних алелів. Для клінічного прояви хвороби патологічний ген мав відбутися о гомозиготном стані. Гомозиготы утворюються у кількох типах потомства. 1. Потомство, батько й мати якого гетерозиготы, зустрічається найчастіше. Сегрегація потомства слід менделеевскому співвідношенню 1:2:1, тобто ризик народження хворого дитини у тому шлюбі 25%. У середовищі сучасних малодітних сім'ях встановлення утруднено. Правильному аналізу сприяє: а) вказівку на кревну спорідненість батьків; б) біохімічне обстеження, допомагає виявити дотримання батьками патологічного гена по биохимическому дефекту при хвороби з з’ясованим первинним дефектом. Ця обставина важливо, оскільки рецессивные хвороби і основному є энзимопатиями, чимало їх — з заздалегідь відомим біохімічним эффектом.

2.Потомство, коли батько й мати гомозиготы. Такі випадки вже рідкісні. Теоретично усе сибсы повинні прагнути бути хворими. Проте описані сім'ї, наприклад, альбіносів, коли в батьків діти були здорові. Такі випадки свідчать, що батьки несуть мутації у різних ділянках гена. По генетичної сутності ці випадки слід кваліфікувати як подвійні гетерозиготы, хоча мутації і сягають одного гену; це одна з проявів генетичної гетерозиготности болезни.

3.Потомство гетерозигот з гомозиготами, які можна внаслідок кровнородственных шлюбів. Менделеевское розщеплення з онкозахворюваннями та здорових сибсов буде 1:1. Такое.

— 16 ;

сегрегационное ставлення анологично з того що є при аутосомнодоминантном типі наслідування, тому його іноді називають псевдодоминантным.

Х-сцепленное успадкування. Родовідні зі спадковою передачею патологічних ознак, як і раніше розібраних нормальних ознак, якщо що визначають їх гени локалізовано в Х-хромосомі, мають особливості, які залежить від того, чи є ознака рецессивным чи домінантним. При Х-сцепленном рецессивном типі наслідування, притаманним для таких сравнитнльно поширених хвороб, як гемофілія і пояснюються деякі типи м’язової дистрофії, гетерозиготы фенотипічно будуть здоровими. Ними є жінки, позаяк у нормі лише вони несуть дві Х-хромосомы. Жінка хвороба розвивається лише тому випадку, якщо мутацію несуть обидві Х-хромосомы, можливо прояв такий мутації при кариотипе 45Х. Такі випадки вже виключно рідкісні, оскільки шлюби між гетерозиготной жінкою й хворим чоловіком. Здебільшого ці форми патологій зустрічаються серед чоловіків, у яких патологічний ген виявляє своє дію, у гомозиготном стані. Насправді джерелом звичайного потомства є шлюби гетерозиготних жінок Сінгапуру й здорових чоловіків. У цьому шлюбі сегрегационные характиристики сибсов будуть такі: 1) хворими будуть лише сини. Статична співвідношення здорових і хворих чоловіків становить 1:1. 2) Усі гетерозиготные дочки будуть носительницами аномального гена, їх співвідношення з дочками без аномального гена становитиме 1:1.

Х-сцепленный домінантний тип наслідування. Притаманний небагатьом формам патології, наприклад, вітамін D-рахиту. Фенотипическое прояв захворювання матимуть як гомозиготы, і гетерозиготы. Генетично можливі різні шлюби, але інформативними є ті, у яких хворим буде батько. У шлюбі зі здорової жінкою спостерігаються такі особливості наслідування патологій: 1) все сини та його діти здоровими, тому що від батька ним то, можливо передано лише Y-хромосома;

— 17 ;

2) все дочки будуть гетерозиготами, причому фенотипічно хворими. Цими двома особливостями даний тип відрізняється від аутосомно-доминантного типу, у якому співвідношення з онкозахворюваннями та здорових сибсов становить 1:1 і однаково для дітей не відрізнити таких при аутосомно-доминантном топі наслідування (1:1), и статевих відмінностей теж має бути. Зазначається сильніше прояв захворювання в чоловіків, бо відсутня яке компенсує дію нормального алея. У літературі описані родовідні при деяких хворобах з цей тип передачі, які мають сибсов чоловічого статі, тому що найсильніша ступінь поразки викликає їх внутриутробную загибель. Така родовід виглядає своєрідно: в прийдешнім не тільки жінки, близько половини їхніх хворі, в анамнезі можуть значитися спонтанні аборти і мёртворождения плодів чоловічого пола.

Перелічені типи наслідування передбачають переважно моногенные захворювання (зумовлені мутацією одного гена). Проте патологічне стан може залежати від двох і більше мутантних генів. Ряд патологічних генів має зниженою пенетрантностью. У цьому присутність в геномі, навіть у гомозиготном стані, необхідно, але замало розвиток хвороби. Отже, в повному обсязі типи наслідування хвороб людини укладаються у три перелічені вище схемы.

МЕТОДИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО.

ДЕФЕКТА.

Зблизька історії відкриття моногенных нозологічних форм добре видно, що тривалий, приблизно незалежності до середини 1950;х років, її період пов’язані з виділенням такі форми з урахуванням клинико-генеалогического обстеження сімей. Цей період тим щонайменше перестав бути дуже результативним. Наприклад, виділені час 18 генетичних форм спадкових мукополисахаридозов, зумовлені мутациями.

— 18 ;

11−12 різних генів, клінічно формують усього дві несильно різняться фенотипу, і підставі клінічної картини та певного типу наслідування були відкриті лише дві нозологические одиниці - синдром Гурлер і синдром Хантера. Таке саме становище вийшло з іншими класами спадкових дефектів обміну речовин. Виявлення і опис спадкових хвороб годі було вважати закінченим. Нині відомі близько дві тисячі менделирующих патологічних станів. Теоретично, з загального кількості структурних генів порядку 50−100 тисяч, можна було б вважати, що більшість патологічних мутантних алелів не відкрито. Навіть якщо визнати, що чимало такі мутації летальны, інші, навпаки, не зачіпають серйозних функцій і проходять клінічно нерозпізнаними, те й тоді можна очікувати продовження відкриття все нових форм спадкової патології. Але з упевненістю сказати, що распространённые і дають чітку клінічну картину хвороби вже описані. Знову открываемые форми явлвются наслідком рідкісних мутацій. З іншого боку, з генетичної точки зору, приведуть мутації тієї самої гена, але які заторкують нові його структури чи є іншими зі своєї молекулярної природі (наприклад, мутації в регуляторної, а чи не структурної частини гена). Саме тому відкриття нових мутантних алелів, роздрібнення відомих хвороб на генетично різняться форми невіддільні від підключення до традиційної клиникогенетичному аналізу нових генетичних підходів, що дозволяють виходити більш дискретні і прийдешні до елементарним признаки.

На першому місці у своїй займають біохімічні методи. Вперше біохімічний підхід був застосований і він дуже плідним на початку ХХ століття при клинико-генетическом вивченні алькаптунурии. Саме результаті дослідження до котроїсь із спадкових хвороб був знайдено біохімічний менделирующий ознака, у вигляді надлишкового виділення з сечею гомогентизиновой кислоти і висловлено припущення, що є подібні врождённые хвороби обміну речовин зі своїми специфічним боихимическим дефектом. Нині в біохімічної генетиці описано більш 300.

— 19 ;

наследственных хвороб обміну речовин з изученой аномалією. У сучасній клінічній практиці для біохімічною діагностикою відомих хвороб обміну речовин застосовують систему якісних і полуколичественных тестів, з допомогою яких вдається вловити порушене зміст продуктів обміну (наприклад, надлишкове виділення з сечею фенилпировиноградной кислоти при фенілкетонурії чи гомоцистина при гомоцистинурии).Применение різних видів електрофорезу і хромотографии роздільно й у комбінації, і навіть інших методів дозволяє визначити, яке метаболическое ланка порушено. Для з’ясування того, який фермент чи іншого білок втягнутий у метаболічний ефект й у чому полягає зміна білка, використовують, зазвичай, як біологічні рідини, а й клітини хворого, застосовують складні методи визначення змісту ферменту, його каталітичної активності і молекулярної структури. До біохімічним методам прилягають мають самостійного значення для розшифровки природи мутацій у ДНК молекулярно-гентические методи. Традиційно їх застосування можливе після виявлення дефекту в відповідному генному продукті, які поки що воно реально для небагатьох випадків патології, наприклад, для мутацій глобиновых генів. Плідність біохімічними методами дослідження, у значною мірою бусловлено тим, що біохімічний аналіз біологічних рідин доповнений аналізом клітин організму. Генетичний біохімічний аналіз на клітинах виявився вирішальним у переході до біохімічної діагностиці з аналізом метаболітів на дослідження безпосередньо ферментів і структурних білків, зокрема клітинних рецепторів. Це спричинило відкриттю первинних дефектів білкових молекул і багатьох спадкових хвороб. Близька біохімічним методам за своїми можливостями імунологічні методи. На методи оцінювання рівня сироваткових імуноглобулінів різних класів, і навіть стану клітинного імунітету заснована діагностика, і поглиблення вивчення генетичних форм різних спадкових иммундефицитных станів. Чільне місце у арсеналі цих методів займають класичні серологические.

— 20 ;

реакции з эритроцитами чи лейкоцитами визначення стану поверхневих антигенів. Останніми роками дедалі більше широке застосування отримують радиоиммунохимические методи визначення дефекту гормонів і деяких інших біологічно активних речовин. Всі ці методи застосовуються виявлення біохімічних дефектів і молекулярної природи мутацій з популяционно-географическим підходом. Значення цього підходу у тому, що рідкісні дефекти і мутації можуть виникати переважно у якихось певних географічних регіонах в зв’язку з специфічними умовами окружаюшей людини середовища. Достатачно згадати про переважному поширенні різних геноглобинопатий, особливо у зонах поширення малярії. Ізольовані популяції з великим кількістю кревних шлюбів нерідко служили джерелом відкриття нових мутацій у зв’язку з частішим выщеплением гомозигот при рецессивном стані. Популяционно-географический підхід допомагає також за великих вибірках хворих скоріш дифференцироватьфенотипически подібні, але генетично різні мутации.

ХВОРОБИ З ВЫЯСНЕННЫМ.

ПЕРВИННИМ БИОХИМИЧЕСКИМ.

ДЕФЕКТОМ.

За чинними біохімічним оцінкам, заснованим на вивченні метаболічних перетворень відомих продуктів обміну, в людини має щонайменше 10 000 різних ферментів. До нинішнього часу спадкові дефекти знайдено приблизно для 140−150 ферментів, тобто для 1−2% від кількості теоретично можливих. Аналіз складу ферментів, котрим відомі генетичні дефекти, дозволяє охарактеризувати виявлені генетичні дефекти і визначити перспективи подальших їх поисков.

Обмін будь-яких речовин, у організмі складається з цих двох сопряжённых процесів — ферментального розщеплення молекул.

— 21 ;

на простіші сполуки (катаболізму) і ферментативного синтезу складних молекул з простіших попередників (анаболізму). Виявляється, що переважна більшість дефектів стосується ферментів, які проводять катаболізм різних біологічних субстратів: амінокислот, цукрів, а зустрічалися з більш складних полімерів (глікогену). Порівняно рідкісні мутантні ферменти, здійснюють анаболизм біологічних субстратів. Виявлено поодинокі мутації, пов’язані з ферментами репарації ДНК, ферментами енергетичного обміну циклотрикарбоновых кислот, системи цитохромов. Немає даних про мутаціях генів, які кодують ферменти ключових биосинтетических процесів у клітині, що з клітинної репродукцією (синтез ДНК, білків) і розподілом клітин. Інша особливість відомих ензимопатій у тому, що можна діагностувати по стану доступних біологічних рідин (кров, сеча, шлунковий сік) чи клітин (клітини крові, шкіри, кісткового мозку). Тому можна припускати, що подальший прогрес у виявленні нових спадкових хвороб обміну речовин, обумовлених дефектами ферментів, буде зв’язаний з доступністю для аналізу, особливо культивування поза організмом клітин більш спеціалізованих тканин. Можна припустити, що цим шляхом будуть відкриті як нові типи ферментів, продовжує їх генетичні дефекти. Повидимому, дефекти більшості ферментів, визначних акторів і ще невідкритих, які беруть участь у життєво важливих для клітини функціях, є летальними, й формує відповідні гамети чи ембріони погибают.

Для відкритих спадкових ензимопатій характерно кілька загальних особливостей, які при клінічної діагностиці, розшифровці біохімічного дефекту і виділенні нових генетичних форм.

1.Мутации відповідних генів впливають на структурно-функціональне стан ферменту різними шляхами, що залежить від типу мутації і її локалізації в гені. 2. Мутация може торкатися біосинтез ферменту, наводячи до їх зниження його інтенсивності. 3. Часто мутації стосуються активності ферменту, не позначаючись на абсолютному його сюжеті. Ступінь зниження активності может.

— 22 ;

быть різною що за різних энзимопатиях. Розробленим у останнім часом чуствительные методи дозволяє вона найчастіше знайти навіть невелику залишкову активність ферментів. Зниження активності чи її відсутність може пов’язуватися ні з зміною самого ферменту, і з мутаційним дефектом кофактора, якщо фермент активується кофактором. 4. У гетерозиготних носіїв мутантного гена присутність нормального алея гарантує збереження приблизно 50% активності ферменту порівняно з її нормальним рівнем. Тому спадкові дефекти ферментів клінічно виявляються в гомозигот, патологічні стану успадковуються, отже, по аутосомно-рецессивному чи зчепленому з Х-хромосомой рецессивному типу. Недостатня активність ферменту у гетерозиготного носія то, можливо виявлено шляхом безпосереднього визначення активності ферменту у клітинах по изменённому кількості метаболіту після навантаження організму відповідним субстратом. 5. Большинств ферментів існує у вигляді двох чи більше изоферментов. Мутації можуть стосуватися стан однієї з них, і коли цей изофермент має тканеспецифическое розподіл, дефект на клітинному рівні проявиться лише тих клітинах, які містять изофермент. 6. Разные мутації (незалежні випадки захворювання) у цій ферменту, які у різних кодонах гена, можуть стосуватися різні физикохімічні властивості ферменту, позначаючись з його термоустойчивости, кінетичних параметрах, электрофоретической рухливості та інших свойствах.

Фізико-хімічна характеристика ферменту є основою виділення генетичних варіантів мутації, встановлення генетичної гетерогенності энзимопатии. 7. Для даної энзимопатии ступінь зниження активності ферменту в різних хворих може корелювати із тяжкістю клінічних проявів, тому по кожної з нозологічних форм завжди є спектр різняться по тяжкості проявів. Прояв кожної энзимопатии залежить від специфічної функції ферменту, характеру додаткових порушень обміну, обумовлених основним ферментным дефектом.

— 23 ;

8.Биохимический патогенез ензимопатій визначається значенням ферменту в даному метаболическом шляху, характером його функціонування. Можна виділити які у катаболизме: а) накопичення субстрату, який має розщеплюватися мутантным ферментом; надлишок субстрату може виявлятися переважно у крові й сечі, і навіть у клітинах при дефектах лизосомных ферментів; б) недостатнє зміст продуктів обміну даного субстрату, вторинні зрушення змісту метаболітів інших щаблів даного метаболічного шляху; в) активація мінорних шляхів біосинтезу зі зрушеннями в активності ферментів і субстратів суміжних метаболічних путей.

9.Наследственные дефекти індивідуальних ферментів рідкісні, до різних ферментів частота дефектів різна, загалом вони становлять значну частина моногенных спадкових дефектів. Нижче, з прикладу кількох ензимопатій, які стосуються різних видів обміну речовин, висловлені становища будуть рассмотрены.

ХВОРОБИ, СВЯЗАННЫЕ.

З ПОРУШЕННЯМ УГЛЕВОДНОГО.

ОБМЕНА.

До спадковим захворюванням вуглеводного обміну належить галактоземия, фруктозурия, рецессивная уроджена сімейна негемолитическая жовтуха, хронічна идеопатическая жовтуха, рецессивная негемолитическая жовтуха, домінантна идеопатическая жовтуха, хвороба Гирке і цукрова діабет, є самим распространённым захворюванням вуглеводного обміну. Цукровий діабет характеризується підвищеним змістом цукру на крови.

Гипергликемия одна із істотних симптомів діабету. У цьому захворюванні рівень цукру на крові варіюється від 130 до 600 мг. При концентрації цукру на крові вище 350−400 мг настає коматозний состояние.

Стёртые чи легені форми діабету можуть протікати при.

— 24 ;

нормальном рівні цукру на крові. Тож у такі випадки одинична чи подвійне навантаження глюкозою має діагностичне значення. При діабеті разом з гипергликемией простежується різко виражена гиперлипемия, викликане понад мобілізацією жирів з жирових запасів. У хворих значно знижується здатність синтезувати ліпіди в еритроцитах по порівнянню із здоровими людьми. Очевидно, в хворих діабетом значної ролі грають порушення ферментативної діяльності системи, учавствующей в освіті жиру. У, на лікування людей, діабетиків, будуть використовувати ферменти, які проводять окислювання жирних кислот в тканинах. Цукровий діабет, пов’язані з порушенням вуглеводного обміну, распространён на планеті нерівномірно. У цих країнах, як США, Канада, Новій Зеландії, Австралія, Росія, Швеція, Данія, Норвегія, Голландія, Японія, Португалія, Ізраїль, Іспанія, Німеччина спричинити цю недугу поширене настільки, що вважається соціальної хворобою. У налічується близько сорока мільйонів, хворих на діабет. Захворювання діабетом трапляється у свійських тварин, сягає середньої частоти 1:1000 і виявляється переважають у всіх возрастах. Смертність збільшується з віком. Спадковий характер цукрового діабету підтверджується численними даними. Описано родовідні сімей, у яких захворювання на цукровий діабет страждали цілі покоління. У 1956 році вчений Каза виявив наявність діабету: із 16-ти обстежених людей 4 випадків двох братів, у разі одного з батьків, в трьох випадках в однієї дядька і самого племінника. У сім'ях виявляли випадки як гипергликемии, і гипогликимии. Проте способи наслідування при діабеті нині в достатній мірі не выражены.

ХВОРОБИ, СВЯЗАННЫЕ.

З ПОРУШЕННЯМ ОБМЕНА ЛИПИДОВ.

До спадковим порушень липоидного обміну належить кілька форм що така захворювань, которые.

— 25 ;

МІНІСТЕРСТВО ПРОСВЕЩЕНИЯ.

РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦИИ.

ПО «ЗАГАЛЬНОЇ БИОЛОГИИ».

Тема:

УЧЕНИЦІ 11 КЛАСУ «А».

СЕРЕДНЬОЇ ШКОЛИ № 3.

ЛЫСОВОЙ ТАТЬЯНЫ.

ПРЕПОДАВАТЕЛЬ:

КУРЗАНОВА ОЛЬГА ПЕТРОВНА.

р. БРЯНСК.

1999 г.

рассматриваются як ретикула-эндотелиоз з порушенням обмінних процесів. У тому числі розрізняють хвороба Гоше і хвороба Нимана-Пика із поразкою ретикулярною тканини. Хвороба Гоше характеризується відкладенням у клітинах ретикуло-эндотетия цероброзидов. У здоровому людини цереброзид в значну кількість трапляється тільки у мозку (8−10% всіх ліпідів); в печінці та селезёнке він відсутня. При хвороби Гоше цереброзиды становлять 6−8% сухого ваги печінці та селезёнки. Встановлено, що у цереброзиде, накапливающемся при хвороби Гоше в селезёнке, як цукрового компонента є не галактоза, а глюкоза. Розрізняють гостру і хронічну форми хвороби. Гострою формою хвороби уражаються переважно діти у віці близько 6 місяців, хронічної - діти старшого віку. Для хвороби Гоше характерно зміна зі боку селезёнки і кісток. Шкіра особи має коричневе забарвлення, але в нижніх кінцівках з’являються сірі чи коричневі пігментації. Кістковий мозок збільшується обсягом завдяки розростання у ньому клітин Гоше та приймає, особливо у диафизе стегна, бутылкообразную форму. Спостерігається також остеопороз кісток хребців, гомілки, стегна, що причиною частих переломів і вивихів. У пунктате грудної клітини виявляються клітини Гоше. З боку крові є нормоцитарная анемія з тромбоцитопенией (до 17 000 тромбоцитів), лейкопенией (до 900 лейкоцитів). Хвороба Гоше належить до рідкісним захворювань. У світовій практиці зареєстровано 310 випадків цього захворювання. Захворювання носить нерідко сімейний характер — хворіють дві і більш членів сім'ї, найчастіше кілька сестер. Переважно хворіють женщины.

ХВОРОБИ, ПОВ’ЯЗАНІ З НАРУШЕНИЕМ.

АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА.

До спадковим хворобам аминокислотного обміну належить фенілкетонурія (фенилпировиноградная олігофренія). Захворювання характеризується розумової відсталістю про зумовлено недостатньою активністю фенилаланина.

— 26 ;

гидроксилазы, ненормально високий рівень фенілаланіну в сечі і крові, а також наявністю фенилпировиноградной кислоти в сечі. У хворого на сечею виділяється дуже багато фенілаланіну, і навіть продуктів патологічного обміну як фенилпировиноградной кислоти і фенилмолочной кислоти. При фенілкетонурії кількість фенилпировиноградной кислоти в сечі на добу може сягнути 2 р. У основі цього захворювання лежить виправдатись нібито відсутністю печінки нормального ферменту (фенилаланин-оксидазы), який за нормальному процесі синтезу є необхідною продуктом перетворення фенілаланіну в тирозин. У результаті обмін фенілаланіну зрушать убік освіти у вигляді трансаминирования фенилпировиноградной кислоти, що у організмі не розпадається з необхідної інтенсивністю й виділяється з сечею. Наслідується фенілкетонурія по аутосомно-рецессивному типу.

ХВОРОБИ, ПОВ’ЯЗАНІ З НАРУШЕНИЕМ.

МИНИРАЛЬНОГО ОБМЕНА.

Деякі хвороби мінерального обміну мають спадковий характер. До їх числа гепатолентикулярная дегенерація (хворобу ВільсонаКоновалова). Хвороба вражає членів однієї сім'ї, тому більшість авторів відносить спричинити цю недугу до. Хвороба характеризується розвитком цирозу печінки, разом із деструктивними процесами в головному мозку, й спинному. Професор Н. В. Коновалов виходячи з власних досліджень розкрив етіологію і патогенез гепатолентикулярной дегенерації і виділив нових форм цього захворювання. У окремих випадках, хвороба обумовлена порушенням білкового і мінерального обміну і навіть викликається як екзогенними, так і спадковими чинниками. Професор Н. В. Коновалов вніс багато нового континенту в відношенні встановлення ролі спадкового чинника в етіології цього захворювання. Він дійшов висновку, що гепатолентикулярная дегенерація є на захворювання, позаяк у його походження обов’язково участие.

— 27 ;

конституциональных особливостей цілого організму, нерозривно що з спадковими якостями. Конституційними особливостями, створюють нахил до захворювання, є функціональні гипотонические розлади кровообігу, підвищена схильність до алергічних реакцій, порушення мідного чи аминокислотного обмена.

У основі спадкового типу гепатолентикулярной дегенерації лежить дефект у ланцюги ензиматичного синтезу білка церулоплазміну, що містить мідь з ферментативными властивостями аксидазы. Рівень церулоплазміну у крові знижений. Ученим Бирном було проведено робота для з’ясування того, який дефект обміну успадковує первинне і вдруге — обмін міді чи обмін амінокислот при гепатолентикулярной дегенерації. Для цього він автор вивчив взаємозв'язок між обміном міді обміном амінокислотами в хворих гепатолентикулярной дегенерацією, і навіть в їхніх братів і сестер. Застосовуючи радіоактивний метод дослідження (радіоактивну мідь), автор встановив, що зменшення в хворих змісту церулоплазміну в сироватці зумовлено порушенням синтезу церулоплазміну. Кількісним визначенням амінокислот в сечі з’ясовано, що нормальна їх экскрекция можна спостерігати, попри зменшення кількості церулоплазміну в сироватці. Академік В. П. Патрунов провів вивчення обміну міді амінокислот у 10 клінічно здорових родичів з 7 сімей хворих гепатолентикулярной дегенерацей, до цієї групи входило 9 братів і сестер віком від 9 до 28 років та його мати 51 року. В усіх відзначалися ті чи інші зміни у обміні міді амінокислот. Найбільш постійним було збільшення вмісту у сечі двох амінокислот — тирозина і треоніну. У жодному разі одночасно не зазначалося підвищеного виділення цистину, серина, треоніну і тирозина, лізину, валина, фенілаланіну і лецитину, що, за даними В. П. Патрунова, виявлялося в усіх хворих гепатолентикулярной дегенерацією. Наявність тих чи інших змін — у обміні амінокислот в родичів хворих перестав бути ідентичним порушенням аминокислотного обміну при вираженої картині захворювання. Гепатолентикулярная.

— 28 ;

дегенерация наслідується по аутосомно-рецессивному типу.

ХВОРОБИ, ПОВ’ЯЗАНІ З НАРУШЕНИЕМ.

ПУРИНОВОГО І ПИРИМИДИНОВОГО.

ОБМЕНА.

К типу спадкових хвороб пуринового і пиримидинового обміну колись всього слід віднести подагру. У поширенні подагри мають великий значення соціальні чинники, неповноцінне харчування, часте вживання алкоголю і паління. Клінічна картина подагри в ХХІ столітті, відрізняється від подагри, описаної в минулому. Отак замість гострих приступообразных форм спостерігається хронічне протягом. Подагра — слідство порушення нуклеинового обміну, що з посиленим виділенням сечовий кислоти і її солей, відкладенням уратів в хрящах та інших тканинах. У цьому захворюванні відзначається підвищений синтез сечовий кислоти. Виділений з сечею 6-сукцинаминоикрин є проміжним продуктом синтезу аденіну (пуринового підстави ДНК) і 8-окси-7- метилгуанина. Це свідчить про тому, що розлад обміну при подагрі, передусім, пов’язана з порушенням правильного співвідношення попередників аденіну і гуанина у появі та розвитку подагри неоднаково. Сімейне нахил при подагрі підтверджується вивченням численних родоводів. Характер наслідування передбачається домінантний. А до того типу спадкових захворювань належить ксантинурия, супроводжується підвищеним виділенням ксантина з сечею і зменшенням кількості сечовий кислоти в сироватці і моче.

СПАДКОВІ БОЛЕЗНИ.

З НЕЗ’ЯСОВАНИМ ПЕРВИЧНЫМ.

БІОХІМІЧНИМ ДЕФЕКТОМ.

Переважна більшість моногенных спадкових хвороб — це хвороби з невідомим первинним біохімічним дефектом. Багатьом їх встановлено ті чи інші обмінні порушення в.

— 29 ;

организме лише на рівні патологічних метаболітів, проте, залишається незрозумілим місце які виявляються біохімічних відхилень в патогенезі хвороби чи послідовність відхилень. За інших випадках немає жодних даних про біохімічних відхилень у організмі. Зазвичай, нез’ясованість біохімічної природи мутацій супроводжує патологію таких функцій, для яких залишається остаточно нез’ясованої їх біохімічна основа. Це дає підстави сподіватися розкрити у майбутньому біохімічної основи багатьох мутацій, які поки що описуються лише на рівні клінічних і патологоанатомічних проявів. Нижче на кількох нозологічних формах буде надано уявлення про моногенных хворобах цієї группы.

МУКОВИСЦИДОЗ.

Это дуже поширене хвороба, з якою неминуче мають справу педіатри. Вона зустрічається із частотою 1:2500 новонароджених. Розвивається вже у новонароджених дітей раннього віку, проявляючись переважно лёгочной і кишковій патологією. Серед дітей із хронічної лёгочной патологією муковісцидоз є у 20% випадків. Встановлено, що у основі патогенезу всіх форм муковісцидозу лежить вихідне спадкове поразка экзокринных залоз і залізистих клітин організму: секретирующих клітин бронхів, підшлункової залози, кишечника, потових залоз й печінки. Спільним моментом патології залоз зовнішньої секреції є порушення їхніх функцій — виділення густого, изменённого за складом секрету. Це веде до застійним змін у відповідних органах, наступним запальним і склеротическим процесам. У секрети організму при муковісцидозі змінюється співвідношення фракцій його белково-углеводных компонентів; спостерігається зниження реабсорбции електролітів в вивідних протоках потових залоз; підшлункова заліза не виділяє потрібної кількості ферменту. Природа відхилень у складі секретів є складною. З огляду на розмаїття ендокринних залоз, специфіку їх секреций і складність складу секрету, можна припустити, що мутація стосується одного гена. Відрізняються кілька форм.

— 30 ;

муковисцидоза. У новонароджених може розвинутися непрохідність кишечника, позначена як мекониальный илеус. Це є виявом важкій форми муковісцидозу, що надибуємо у 10−20% хворих муковісцидозом новонароджених. Патологічні зміни у легких при муковісцидозі мають місце біля 85−95% всіх з онкозахворюваннями та виявляються або у переважно легеневої формі цієї хвороби, або у змішаної лёгочно-кишечной формі. Захворювання починається у грудному віці, як гостре запальне. На початку розвивається гостра пневмонія. Після цього пневмонії стають повторними, затяжними і хронічними. Обов’язковою компонентом патології стають бронхіти, пізніше розвивається энфизема і пневмосклероз.

При кишкової формі муковісцидозу домінують симтомы порушення травних функцій підшлункової залози та кишечнику. Перервана засвоюваність їжі призводить до дистрофії. У 20% хворих муковісцидозом в клінічної картині можуть переважати симптоми гепатиту, жировій дистрофії, та і билиарного цирозу печінки. Муковісцидоз наслідується по аутосомнорецессивному типу.

АХОНДРОПЛАЗИЯ.

Ахондроплазия (хондродистрофия). Через зниженою здібності хворих мати потомство в 80−95% випадків спричинити цю недугу пов’язані з наново виникаючими мутаціями. Як і більшість домінантних мутацій, ахондроплазия зустрічається рідко. Це один їх спадкових хвороб кісткової системи, клінічна картина її обумовлена аномальним зростом і розвитком хрящової тканини, головним чином эпифизах трубчастих кісток й підстав черепа. Хрящові зони цих кісток може бути гипопластичными чи аномально гиперплазированными, результатом чого є різке недорозвинення кісток в довжину. Про біохімічної природі цієї форми хондродистрофий нічого невідомо, окрім даних про різних відхиленнях активності низки ферментів, значення яких залишається поки не визначеною. Патологія зростання кісток визначає характерну клінічну картину, полностью.

— 31 ;

оформляющуюся в половозрелом возвасте: 1) низьке зростання (до 120 див) за збереження нормальної длины.

тулуба; 2) горбиста мозкова частина черепа, характерне обличчя; 3) сильне скорочення верхніх і нижніх кінцівок, особливо рахунок стегнової і плечової кісток, деформованих і утолщенных. Ахондроплазия найчастіше узгоджується з пороками психіки, нульовим рівнем інтелекту і розумової відсталістю. Основа хвороби — порушення процесу окостеніння межах эпифизов і диафезов кісток. Ахондроплазия являє приклад спадкової хвороби з твердо встановленим домінантним типом наследования.

М’ЯЗОВІ ДИСТРОФИИ.

(МИОПАТИИ).

К до них відносяться група кількох поразок поперечно-полосатых і гладких м’язів, объединяемая загальним патологічним проявом — дистрофічними, зазвичай прогресуючими процесами в м’язових волокнах і м’язової тканини в целом.

Гістологічне вивчення биопсий м’язів дає картину глибоких дистрофічних змін м’язових волокон, зі специфічними особливостями до різних форм міопатії. При электромиографических дослідженнях виявлено характерні зрушення в характеристиці м’язів. Первинний біохімічний дефект залишається нерозпізнаним ні на одній з форм, хоча встановлено різноманітні зрушення в метаболізмі м’язів на підвищення змісту у крові та сечі деяких ферментів і метаболітів. У основі розвитку меопатий лежать порушення обміну в м’язових клітинах, зміна синтезу нуклеїнових кислот, значне переважання прискореного розпаду білків м’язів над изменённым їх синтезом. М’язи при міопатії стоншені, частина волокон заміщена жировій тканиною. Основні ознаки міопатії - наростаюча м’язова слабкість симетрична атрофія м’язів, зниження сухожильных рефлексів, в пізніх стадіях — деформація кісток і суглобів. Наслідується по аутосомно-рецессивному і доминантному типам.

— 32 ;

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Завдяки прогресу медичної генетики та сприяє розширенню поглядів на характері наслідування різноманітних захворювань, і впливів чинників зовнішньої середовища на проявляемость мутантних генів, почали значно ясніше шляху лікування, а найголовніше — профілактика спадкових заболеваний.

Основні засади лікування: виняток чи продуктів, перетворення що у організмі відсутності необхідної ферменту наводять до патологічному стану; терапія заміщення дефіцитним в організмі ферментом чи нормальним кінцевим продуктом искажённой реакції; індукція дефіцитних ферментів. Важливе значення предаётся чиннику своєчасності терапії. Терапію слід починати до розвитку в хворого виражених порушень у випадках, коли хворий народжується ще фенотипічно нормальним. Деякі біохімічні дефекти можуть частково компенсуватися із віком чи внаслідок втручання. У великі надії покладаються на генну інженерію, під якої мається на увазі спрямоване втручання у структуру і функціонування генетичного апарату — видалення чи виправлення мутантних генів, заміна їх нормальними. Але найбільш найважливішим завданням медичної генетики залишається профілактика спадкових захворювань, своєчасне попередження появи світ хворих дітей. Профілактики спадкових захворювань ввозяться основному через медико-генетичні консультації та обласні діагностичні центры.

_______________________.

— 33 ;

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛИТАРАТУРЫ:

1. Н. П. Бочков, А. Ф. Захаров, В. И. Иванов.

«Медична генетика».

Видання: Москва, «Медицина», 1984 г.

2. Н. П. Соколов.

«Спадкові хвороби человека».

Видання: Москва, «Медицина», 1965 г.

3. «Велика радянська енциклопедія», 2, 16, 17 тома.

Головного редактора А. М. Прохоров.

Видання: Москва.

Видавництво: «Радянська енциклопедія», 1974 г.

— 34 ;

ПЛАН.

Введение

_________________________________________________2 стор. I. Хромосомні болезни.__________________________3 стр.

1. Класифікація на кшталт мутаций.________________5 стр.

2. Чинники, викликають геномные і хромосомные.

мутации.____________________________________7 стр.

3. Механізм порушення розвитку в хромосомних болезнях.____________________________________9 стр.

4. Приклади полисомных болезней:_______________10 стор. а) полисомии за статевими хромосомам;_________10 стор. б) повні трисомии аутсом.___________________12 стор. II. Генні болезни.______________________________14 стр.

1. Типи наслідування генних болезней.___________14 стр.

2. Методи визначення первинного біохімічного дефекта.___________________________________18 стр.

3. Хвороби з з’ясованим біохімічним дефектом:21 стор. а) хвороби, пов’язані з порушенням вуглеводного обмена;__________________________________24 стор. б) хвороби, пов’язані з порушенням обміну липидов;_________________________________25 стор. в) хвороби, пов’язані з порушенням аминокислотного обмена;__________________________________26 стор. р) хвороби, пов’язані з нарешением мінерального обмена;___________________________________27 стор. буд) хвороби, пов’язані з порушенням пуринового і пиримидинового обмена.___________________29 стр.

4. Спадкові хвороби з нез’ясованим первинним біохімічним дефектом:____________________29 стор. а) муковисцидос;____________________________30 стор. б) ахондроплазия;____________________________31 стор. в) м’язові дистрофии._____________________32 стор.

Заключение

____________________________________33стр. Список використаної литературы.______________34 стр.

— 1 ;