Цефалоспорины: спектр активності, напрями клінічного применения

— Введение.

— Хімічна структура цефалоспоринов.

— Механізм дії цефалоспоринов.

— Механізми формування резистентності до цефалоспоринам.

— Класифікація цефалоспоринов.

— Фармакологія цефалоспоринов.

— Цефалоспорины 1-го поколения.

— Цефалоспорины 2-го поколения.

— Цефалоспорины 3-го поколения.

— Цефалоспорины 4-го поколения.

— Побічні ефекти цефалоспоринов.

— Список використовуваної литературы Введение.

Створення і у клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринов стало, безумовно, однією з найважливіших подією історії хіміотерапії бактеріальних інфекції. Нині, очевидно, що у ряду найважливіших параметрів: спектру антибактериального дії, фармакокинетике, безпеки та інших., цефалоспорины перевершують антибіотики багатьох інших класів, що навіть пояснюється їх статус антибактеріальних коштів, найширше застосовуваних у багатьох країнах мира.

Народження цефалоспоринов справедливо пов’язують із роботами G. Brotzu, предположившего на початку 40-х років, що періодичне самоочищення стічних вод в Сардинії зумовлено інгібуючої активністю особливих мікроорганізмів. У 1945 р. йому вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (на цей час що його Acremonium chrysogenum), який володів вираженої антибактеріальної активністю стосовно грамположительным і грамотрицательным мікроорганізмам. Наступним етапом (з 1955 по 1962 р.) стало детальне вивчення С. acremonium робітниками групами H. Florey і E.P.Abraham. З продуктів обміну речовин цього гриба вдалося виділити бактерицидную субстанцію — цефалоспорин З, що стала вихідним речовиною для отримання 7-аминоцефалоспорановой кислоти — структурної основи цефалоспоринов.

У 1962 р. в клінічну практику запроваджено перший антибіотик класу цефалоспоринов — цефалоридин, проте широке клінічне застосування цефалоспоринов почалося аж наприкінці 1970;х років. Нині налічується понад 50 цефалоспоринов (рис. 1), тому нічого немає дивного у цьому, що лікар відчуває чималі труднощі під час виборів потрібного препарату відповідно до показаннями. У зв’язку з цим метою справжньої лекції є об'єктивну оцінку можливостей цефалоспоринов в сучасної клінічної практике.

Мал.1. «Древо «цефалоспоринов (по Periti, 1996) Хімічна структура цефалоспоринов.

Цефалоспорины є бициклические сполуки, які з бета-лактамного і дигидротиазинового кілець. Обидва кільця і вони становлять 7- аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) — загальне ядро молекули цефалоспоринов. У цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжується суттєвими змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрів фармакокинетики тощо.) відповідного сполуки (рис. 2).

Рис. 2. Цефалоспорины: зв’язок між хімічної структурою і эффектом.

(по W. Graninger, 1994).

Механизм дії цефалоспоринов.

Антибактеріальна активність цефалоспоринов, як та інших беталактамных антибіотиків, по крайнього заходу частково, обумовлена гальмуванням синтезу пептидогликана — структурної основи мікробної стінки. Пептидогликаны є довгі полисахаридные ланцюга зі своєрідною сітчастою просторової конформацией, у яких чергуються залишки N-ацетилглюкозамина (NAG) і N-ацетилмураминовой кислоти (NAM). NAGі NAM-пентапептидные залишки пептидогликанов синтезуються в цитоплазмі мікробної клітини, і транспортуються через цитоплазматическую мембрану. Далі ці залишки вбудовуються в існуючу пептидогликанную мережу (в процесі розвитку і розподілу клітини) з участю різних ензимів — транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Власне ці ензими, перебувають у цитоплазматической мембрані, є місцем реалізації антибактеріальної активності (мішенями) бета-лактамных антибіотиків, у цьому числі цефалоспоринов; вони мали назва «пенициллинсвязывающие білки «(penicillin-binding proteins — РВР). Через війну освіти «тривалої «ковалентної зв’язку бета-лактамного антибіотика і РВР останні инактивируются. У цьому ефект призначуваного бета-лактамного антибіотика залежить від цього, які РВР инактивируются і яку роль вони відіграють в синтезі пептидогликана і виживання мікробної клітини. Важливо також підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринов реалізується у процесі розвитку і розмноження мікроорганізмів, тоді як «спочиваючі «клітини невразливі для дії антибіотиків. Механізми формування резистентності до цефалоспоринам.

Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринов то, можливо пов’язані з однією з наступних механізмів: а) видозміною (модифікація) РВР зі зниженням аффинности (спорідненості) до них цефалоспоринов; б) гидролизной інактивацією антибіотика (бета-лактамазами); в) порушенням проникності зовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика і труднощами його зв’язування з «мішенню «- РВР.

У грамположительных мікроорганізмів цитоплазматическая мембрана щодо порозна так і безпосередньо прилежит до пептидогликанному матриксу, з зв’язку з чим цефалоспорины досить легко досягають РВР. У протилежність цьому, зовнішня мембрана грамотрицательных мікроорганізмів має істотно більш% складну «конструкцію »: складається з ліпідів, полісахаридів і білків, що є для проникнення цефалоспоринов в периплазматическое простір мікробної клітини (рис. 3). Цефалоспорины «проходять «крізь зовнішню мембрану мікробної клітини через звані пориновые канали. У зв’язку з цим, очевидно, зменшення проникності пориновых каналів можуть призвести до формуванню антибиотикорезистентности.

Рис. 3. Схема будівлі бактеріальної стінки грамотрицательных микроорганизмов.

(по P.A.James, 1996).

Зниження спорідненості РВР до бета-лактамным антибіотиків розглядають як провідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrhea і Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Метициллинрезистентные штами Staphylococcus aureus (MRSA) продукують РВР2 (РВР2а), які характеризуються значним зниженням аффинности до пенициллиназарезистентным пенициллинам і цефалоспоринам. Здатність цих «нових «РВР2а до заміщенню эссенциальных РВР (з вищим спорідненістю до бета-лактамам) зрештою, приводить до формування стійкості MRSA до всім цефалоспоринам.

Проте об'єктивно найбільш клінічно значимим механізмом розвитку стійкості грамотрицательных бактерій до цефалоспоринам є продукція бета-лактамаз. Ці инактивирующие антибіотики ензими кодуються хромосомами чи плазмідами (плазміди — фрагменти внехромосомной ДНК, які розмножуються всередині бактерій). Бета-лактамазы поширені серед грамотрицательных мікроорганізмів, і навіть продукуються поруч грамположительных бактерій (стафілококи). Зв’язування бета-лактамазы з беталактамным антибіотиком каталізує гідроліз «критичної «аминной зв’язку лактамного кільця, що призводить до інактивації антибиотика.

Грамположительные мікроорганізми вивільняють бета-лактамазы у навколишнє їх внеклеточное простір. У цьому відомо, більшість цефалоспоринов (крім, мабуть, цефалоридина) досить стійко до гидролизующему дії стафілококової бета-лактамазы. У зв’язку з цим антистафилококковая активність цефалоспоринов залежить головним чином їх спорідненості до эссенциальным стафилококковым РВР. Приміром, цефамицины і цефтазидим, будучи досить бета-лактамазостабильными, демонструють низьку антистафилококковую активність внаслідок низького спорідненості до РВР S.aureus.

Бета-лактамазная резистентність грамотрицательных бактерій до цефалоспоринам має як складний характер. У цих мікроорганізмів беталактамазы «укладено «в периплазматическом просторі. Важливо підкреслити, що коли підвищення продукції бета-лактамаз чи новоутворення ензимів з підвищеним спорідненістю до антибіотика є причиною поширення цефалоспоринрезистентных штамів серед грамотрицательных мікроорганізмів. У цьому високий рівень продукції TEM-I чи SHV-I*(Чаще лише у назвах бета-лактамаз враховуються основні субстраты-антибиотики, прізвища дослідників чи пацієнтів. Приміром, термін «ТИМ «стали використовуватиме позначення плазмидных ензимів, спочатку виділених з мікроорганізмів хворий Temorina, a SHV — англомовна абревіатура терміна «сульфгидрильная вариабельность»), двох найчастіше можна зустріти плазмидассоцируемых бета-лактамаз бактерій сімейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. та інших.), асоціюється з формуванням резистентності як до пенициллинам — ингибиторам бета-лактамаз, до цефалотину, цефамандолу, цефоперазону.

Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), і навіть Pseudomonas aeruginosa демонструють здатність до продукції «индуцибельных «хромосомних цефалоспориназ, що характеризуються високим спорідненістю до цефамицинам і цефалоспоринам 3-го покоління. Індукція чи стабільне «дерепрессирование «цих хромосомних бета-лактамаз під час «тиску «(застосування) цефамицинов чи цефалоспоринов 3-го покоління в результаті призведе до формування резистентності всім доступним цефалоспоринам. Поширення даної форми резистентності збільшується в випадках лікування інфекцій, передусім що викликаються Enterobacter cloaceae і Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра действия.

Останнім часом було відкрито так звані бета-лактамазы розширеного спектра дії, кодируемые плазмідами (extended-spectrum beta-lactamases — ESBL). ESBL походять із ТЕМ-1, ТЕМ-2 чи SHV-1 внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів і продукуються переважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється з високий рівень резистентності до азтреонаму і цефалоспоринам 3-го покоління — цефтазидиму та інших. (табл. 1).

Таблица 1. Чутливість бетта-лактамных антибіотиків до плазмидным бетталактамазам (по K. Bush et al., 1995).

|Препарат |Ставлення до дії ферментів | | |широкого спектра (ТЕМ-1,2, |розширеного спектра (TEM3−27, | | |SHV-1) |SHV2−5) | |Пенициллины|Разрушаются |Руйнуються | |Цефалоспори|Разрушаются |Руйнуються | |ны | | | |1-го |Стабільні |Руйнуються | |покоління | | | |2-го |Стабільні |Руйнуються | |покоління | | | |3-го |Стабільні |Руйнуються | |покоління | | | |Цефпиром |Стабільний |Частково стабільний | |Карбапенемы|Стабильны |Стабільні |.

Стійкість цефалоспоринов 4-го покоління до дії бета-лактамаз ще доведеться оценить.

Отже, цефалоспорины, потенційно активні щодо грамотрицательных мікроорганізмів, повинні спочатку пройти крізь зовнішню стінку, уникнути гидролизной деградації в периплазматическом просторі під впливом бета-лактамаз і далі зв’язатися з РВР на внутрішньої мембрані мікробної клетки.

Классификация цефалоспоринов.

Найвдалішим є класифікація цефалоспоринов, у якій враховано спектр антимікробної активності препаратів (табл. 2). Причому у кожному поколінні (генерації) цефалоспоринов виділяють препарат-прототип, властивості якого використовують під час створення нових сполук: 1-е покоління — цефазолін, 2-ге — цефуроксим, 3-тє - цефотаксим, 4-те — цефепим.

Таблица 2. Порівняльна характеристика антимікробної активності цефалоспоринов (по P. Periti, 1996).

|Поколение |Чутливість мікроорганізмів | |антибіотика | | | |грамотрицательны|грамположительных| | |x | | |1-е |++++ |+ | |2-ге |+++ |++ | |3-тє |+ |+++ | |4-те |++ |++++ |.

Цефалоспорины 1-го покоління характеризуються щодо вузьким спектром антимикробного дії, переважно у відношенні грамположительных кокков. Цефалоспорины 2-го покоління демонструють вариабельную активність щодо грамположительных кокков і більше виражене дію проти грамотрицательных бактерій. Попри відносно високу активність цефамицинов щодо грамотрицательных аеробних і анаеробних мікроорганізмів, їхнє співчуття також належать до цефалоспоринам 2- го покоління. Цефалоспорины, які надають виражене бактерицидну дію на грамнегативні мікроорганізми, об'єднують у рубрику цефалоспоринов 3- го покоління; частина їх характеризується обмеженою активністю в відношенні грамположительных кокков, особливо метициллинчувствительных штамів S.aureus. А до того поколінню віднесений і цефсулазин, хоча клінічне значення цієї препарату у тому, що він активний переважно проти P.aeruginosa.

Цефепим і цефпиром (4-те покоління цефалоспоринов) демонструють найширший спектр антимікробної активності, до складу якого грамположительные кокки і грамнегативні бактерії (більшість представників сімейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa).

Фармакология цефалоспоринов.

Основні фармакологічні властивості цефалоспоринов представлені у табл. 3. Ряд препаратів (цефалексин, цефуроксим та інших.) здатний абсорбуватися в шлунково-кишковому тракті. Цефалоспорины для парентального запровадження можуть випасти як внутрішньовенно, і внутримышечно (цефалотин показаний лише внутрішньовенного запровадження). У цьому слід зазначити, що внутримышечное запровадження більшості цефалоспоринов дуже хворобливе, в зв’язку з чим як розчинника рекомендують використовувати лидокаин.

Таблица 3. Фармакинетика цефалоспоринов.

|Препарат |Середні |Період |Концентрація в |Связывание|Путь | | |терапевтичні |полувыве|цереброспинальн|с білками |выведени| | |дози |дения, ч|ой рідини, |плазми, % |я | | | | |мг/л | | | |1-го | | | | | | |покоління | | | | | | |цефазолін |1 р кожні 8 год |1,8 | |80 |Нирки | |(кефзол) | | | | | | |цефалотин |1−2 р кожні 4−6 |0,6 | |71 |Нирки | |(кефлин) |год | | | | | |цефалексин |0,5 -1г кожні 6 |0,9 | |10 |Нирки | |(палитрекс) |год | | | | | |2-го | | | | | | |покоління | | | | | | |цефамандол |1−2 р кожні 4−6 |0,8 | |75 |Нирки | | |год | | | | | |цефаклор |0,25−0,5 р каждые|0,8 | |25 |Нирки | |(альфацет) |8 год | | | | | |цефуроксим |0,25−05 р кожні |1,3 | |35 |Нирки | |аксетил |12 год | | | | | |(зиннат) | | | | | | |3-го | | | | | | |покоління | | | | | | |цефотаксим |2 р кожні 6−8 год |1,0 |5,6−44 |35 |Нирки | |(клафоран) | | | | | | |цефтазидим |2 р кожні 8 год |1,8 |0,5−30 |17 |Нирки | |(фортум) | | | | | | |цефтриаксон |1−2 р кожні 12 ч|8,0 |1,2−39 |83−96 |Почки-50| |(роцефин) | | | | |% | | | | | | |Желчь-40| | | | | | |% |.

Цефалоспорины легко пробираються у різні тканини та органічного середовища організму, включаючи легкі, органи малого таза, перикард, очеревину, плевру, синовіальні оболонки. З терапевтичних позицій велике значення має тут здатність низки цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникати в цереброспинальную жидкость.

Більшість цефалоспоринов виводять нирки; причому у сечі створюються концентрації цих препаратів, в багато разів перевищують мінімально ингибирующие більшість актуальних збудників інфекцій сечовивідних шляхів. Відтак у лікуванні останніх з успіхом використовувати среднетерапевтические дози цефалоспоринов, але за зниженні клубочковой фільтрації потрібна відповідна корекція введеної дози антибіотика. Винятком від цього правила є цефтриаксон і цефоперазон, экскретируемые переважно з жовчю. Ці препарати не видаляються при гемодіалізі, тому під час проведення цієї процедури непотрібен додаткового збільшення дози антибиотика.

При захворюваннях печінки, навіть за відсутності асциту і впливу на розподіл антибіотика, істотно порушується фармакокинетика більшості цефалоспоринов.

На відміну від фторхинолонов і аминогликозидов цефалоспорины не надають дозозависимого бактерицидного дії. Під час прийому препаратів швидко досягається максимальна концентрація в сироватці крові, із наступним зниженням її нижчу від мінімальної інгібуючої: період напівжитті більшості цефалоспоринов становить 0,5−2 год, і лише біля цефтриаксона сягає 8 год. У цьому сенсі, ні з непостійним і нетривалим постантибиотическим ефектом необхідно суворо дотримуватися рекомендацій щодо кратності запровадження цефалоспоринов. Цефалоспорины 1-го поколения.

Цефалоспорины 1-го покоління мають високої активністю проти грамположительных кокков і помірної щодо M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, K.pneumoniae. Штами Bacteroides fragilis резистентны до дії цефалоспоринов 1-го покоління. Препарати цієї групи практично неактивні щодо H. influenzae, метициллинрезистентных стафілококів, пенициллинрезистентных пневмококков і энтерококков. Антибактеріальна активність цефалоспоринов 1-го покоління, впроваджуються всередину і парентерально, практично однакова (табл. 4).

Таблица 4. Антимікробну активність цефалоспоринов 1-го поколения.

| |1 |2 |3 |4 | |Грамположительные мікроорганізми | |St. aureus |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Streptococci |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Enterococci |& |& |& |& | |Грамнегативні мікроорганізми | |Haemophilus influenzae|& |& |& |& | |E.coli |$$ |$$$ |$$ |$$$ | |Klebsiella ssp. |$$ |$$$ |$$ |$$$ | |Serratia marcescens |& |& |& |& | |Proteus mirabilis |$$ |$$ |$$ |$$$ | |Pseudomonas aeruginosa|& |& |& |& | |Анаероби | |Clostridii |$$ |$$ |$$ |& | |Bacteroides fragilis |& |& |& |& |.

|Примечание: | |Парентеральные: |$$$ - дуже хороша| |1. Цефалотин | | |2. Цефазолін (кефзол, цезолин, |$$- хороша | |цефамезин) |$- слабка | |3. Цефапирин (цефрадил) |&- дію | | |відсутня | |Энтеральные | | |4. Цефалексин | |.

Цефалотин (кефлин) — антибіотик, готовий до парентерального запровадження, який добре розподіляється у різних тканинах і середовищах організму, крім цереброспинальной рідини. Цефалотин менше інших цефалоспоринов 1-го покоління піддається гидролизу стафилококковыми бета-лактамазами, у зв’язку з ніж його вважають оптимальним антибіотиком класу цефалоспоринов на лікування стафилококкового ендокардиту та інших неменингеальных інфекцій стафилококкового происхождения.

Цефазолін (кефзол) за широким спектром антимікробної активності близький до цефалотину (об'єктивно останній ефективніший щодо E. coli і Klebsiella spp.). Цефазолін уразливіший для деградирующего дії стафилококковых бета-лактамаз. Завдяки поліпшеним фармакокинетическим показниками, що дозволяє призначати препарат 3 десь у добу, хорошою переносимості при внутрішньовенному і внутримышечном запровадження цефазолін залишається найпопулярнішим цефалоспорином 1-го покоління для парентерального введения.

Цефалексин (кефлекс) — антибіотик, готовий до вживання всередину, який має здатність швидко абсорбуватися з шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в сироватці крові відзначається через 1 год після прийому 0,5 р його. Період напівжитті цефалексина в сироватці крові становить близько 50 хв. Більше 90% препарату у вигляді клубочковой фільтрації і канальцевой секреції виводяться з сечею в незміненому вигляді. Цефалексин легко проникає в интерстициальную і внутриглазную рідини, слизову оболонку і секрет околоносовых пазух, але погано — в цереброспинальную жидкость.

Клінічне застосування цефалоспоринов 1-го покоління. Цефалоспорины 1- го покоління успішно використовують під час лікування стафилококковых і стрептококковых (крім що викликаються энтерококками) інфекцій. Загалом вигляді це — інфекційних захворювань шкіри м’яких тканин, стрептококковый фарингіт, внебольничная пневмонія пневмококковой етіології. Антибіотики цієї групи неефективні при захворюваннях, обумовлених H. influenzae і M. catarrhalis (синусити, середній отит, загострення хронічної обструктивної хвороби легких). Цефалоспорины 1-го покоління дають виражений ефект при лікуванні позалікарняних неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, однак у як і клінічної ситуації перевагу, зазвичай, віддають триметоприму (сульфаметоксазолу), насамперед через його низькою стоимости.

З урахуванням особливостей спектра антимікробної активності (невразливість грамотрицательных мікроорганізмів) і фармакокинетики (непроникність гематоэнцефалического бар'єра) Цефалоспорины 1-го покоління визнають безперспективними до застосування у межах емпіричну терапії нозокомиальных (госпітальних) інфекцій і менингита.

Завдяки доведеною ефективності, щодо тривалого періоду напіввиведення і невисокою вартості цефазолін досить використовують як профілактичного кошти за проведенні «чистих «оперативних втручань: операцій на серці та судинах, голові й шиї (з можливим ушкодженням слизової оболонки ротоглотки), шлунку і жовчовивідних шляхах, ортопедичних операцій, гистерэктомии. У той самий час Цефалоспорины 1-го покоління категорично не рекомендується призначати при колоректальных операціях, аппендэктомии, у разі загрози інфікування метициллинрезистентными штамами S.aureus.

Цефалоспорины 2-го поколения.

Цефалоспорины 2-го покоління, які мають відомої активністю в відношенні стафілококів і «неэнтерококковых «стрептококів, також надають чітке бактерицидну дію на H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis і N.gonorrhoeae. Окремі препарати цієї групи активні (in vitro) проти представників сімейства Enterobacteriaceae.

Розглядаючи Цефалоспорины 2-го покоління, доцільно виділяти істинні Цефалоспорины і цефамицины (цефокситин, цефотетан, цефметазол). В на відміну від істинних цефалоспоринов недостатньо активні в відношенні стафілококів і стрептококів, але высокоэффективны проти деяких мікроорганізмів сімейства Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. і особливо B. fragilis (табл. 5).

Таблица 5. Антимікробну активність цефалоспоринов 2-го поколения.

| |1 |2 |3 |4 |5 |6 |7 |8 |9 | |Грамположительные мікроорганізми | |St. aureus |$$$ |$$$ |$$$ |$$ |$$ |$$ |$$ |$$ |$$ | |Streptococci |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Enterococci |& |& |& |& |& |& |& |& |& | |Грамнегативні мікроорганізми | |Haemophilus |$ |$ |$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |influenzae | | | | | | | | | | |E.coli |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Klebsiella ssp. |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Serratia |$ |$ |$ |$ |$ |$ |$ |& |& | |marcescens | | | | | | | | | | |Proteus mirabilis |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Pseudomonas |& |& |& |& |& |& |& |& |& | |aeruginosa | | | | | | | | | | |Анаероби | |Clostridii |$$ |$$ |$$ |$$ |$$ |$$ |$$ |& |& | |Bacteroides |$ |$ |$ |$ |$$ |$$ |$$ |& |& | |fragilis | | | | | | | | | |.

|Примітка: | |Парентеральные: |$$$ - дуже | |1. Цефамандол |хороша | |2. Цефоранид |$$- хороша | |3. Цефоницид (моноцид) |$- слабка | |4. Цефуроксим (зиноцеф, |&- дію | |кетоцеф) |відсутня | |5. Цефокситин | | |6. Цефотетам | | |7. Цефметазол | | |Энтеральные | | |8. Цефаклор (альфацет, | | |цеклор) | | |9. Цефуроксим аксетил | | |(зиннат, цефтин) | |.

Цефамандол (мандол) доречний під час парентерального запровадження. Він має метилтиотетразольную групу, тому токсичний. Цефамандол высокоактивен в відношенні S. aureus, але піддається гидролизной деградації під впливом ТЕМ-1, продуцируемой H.influenzae.

Цефуроксим (зинацеф) резистентен до дії бета-лактамаз H. influenzae, N. gonorrhoeae, окремих представників сімейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Поступаючись цефалоспоринам 1-го покоління в виразності бактерицидного дії на S. aureus, цефуроксим активніший щодо S. pneumoniae і S.pyogenes. Це єдиний представник цефалоспоринов 2-го покоління, що пробирається в цереброспинальную рідина. Проте, за результатами порівняльних досліджень ефективності цефуроксима і цефтриаксона (цефалоспорин 3-го покоління) під час лікування менінгіту в дітей віком, при застосуванні цефуроксима відзначалися більш тривалий період бактеріологічної одужання й вища частота побічних реакций.

Цефаклор (цеклор) призначений прийому всередину, його фармакокинетические характеристики аналогічні таким цефалексина. У на відміну від останнього цефаклор высокоэффективен щодо H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus mirabilis. Препарат руйнується під дією бета-лактамаз, продукованих окремими штамами H. influenzae і M. catarrhalis (ТЕМ-1 і Вго-1 соответственно).

Таблица 5. Антимікробну активність цефалоспоринов 2-го поколения.

Клінічне застосування цефалоспоринов 2-го покоління. У зв’язку з вираженої активністю цефуроксима щодо H. influenzae і M. catarrhalis, включаючи бета-лактамазопродуцирующие штами, і навіть S. pneumoniae виправдано призначення препарату при внебольничной пневмонії. Цефуроксим можна використовувати також для лікування ускладнених синуситів, інфекційних захворювань м’яких тканин, неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів. Препарат ефективний під час лікування менінгіту, викликаний H. influenzae, N. meningitidis і S.pneumoniae. Проте, тому, що цефалоспорины 3-го покоління легше пробираються у цереброспинальную рідина й виявляють вищу антибактеріальну активність щодо потенційних збудників менінгіту, їх не вважають препаратами вибору даної клінічної ситуации.

Хоча спектр дії цефамандола близький до такого цефуроксима, через незадовільних показників фармакокинетики, низьку активність в відношенні H. influenzae і токсичності препарат рідко застосовують у клінічної практике.

Цефамандол і цефуроксим недоцільно призначати у межах емпіричну терапії нозокомиальной пневмонії чи інших госпітальних інфекцій, частіше всього пов’язаних із Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp., P.aeruginosa. У цих мікроорганізмів нас дуже швидко виробляється резистентність до цефалоспоринам 2-го покоління внаслідок индуцибельной продукції хромосомних бета-лактамаз.

Цефокситин (мефоксин), цефотетан (цефотан) і цефметазол (цефметазон) зарекомендували себе, немов високоефективні препарати при лікуванні интраабдоминальных інфекцій, гінекологічних захворювань, змішаних аэробно-анаэробных інфекцій м’яких тканин, гнійних ускладнень цукрового діабету. Ці стану найчастіше асоціюються з грамотрицательными факультативними мікроорганізмами і анаеробами, передусім B.fragilis. Однак у останні роки з’явилися повідомлення про поширення резистентних до цефамициновым антибіотиків штамів B. fragilis (близько 15%). У зв’язку з цим при розвитку загрожують життю інфекційних ускладнень, обумовлених B. fragilis, лікування цефокситином та інші цефалоспоринами то, можливо розпочато тільки після визначення чутливості до них збудника. У випадках виділення резистентних до цефамициновым антибіотиків штамів B. fragilis перевагу віддають метронидазолу і карбапенемам (имипенем, циластатин).

Цефамициновые антибіотики що немає високої активністю проти S. aureus досить швидко инактивируются бета-лактамазами, продуцируемыми мікроорганізмами сімейства Enterobacteriaceae. У зв’язку з цим недоцільно застосовувати ці препарати під час лікування нозокомиальных інфекцій. Подібно цефалоспоринам 1-го покоління цефамициновые антибіотики не показані як профілактичного кошти за проведенні колоректальных операцій та аппендэктомии.

Цефалоспорины 3-го поколения.

З мікробіологічної погляду цефалоспорины 3-го покоління характеризуються такими признаками.

А. Виражена антибактеріальна активність проти ентеробактерій, включаючи мультирезистентные проблемні мікроорганізми (Serratia marcescens, Proteus vulgaris). Втім невиправдано широке використання у останнє час «сучасних «цефалоспоринов, тобто. цефалоспоринов 3-го покоління, зумовило драматичне поширення грамотрицательных мікроорганізмів, які продукують хромосомні бета-лактамазы, та його «внесок «в інфекційну заболеваемость.

Б. Розширений спектр діями щодо грамотрицательных мікроорганізмів, включаючи P. aeruginosa і Citrobacter freundii. У цьому, проте, треба враховувати вариабельную чутливість клінічних изолятов до даних антибиотикам.

У. Сильніший антибактериального дію на грамнегативні мікроорганізми в усіх без винятку цефалоспоринов 3-го покоління за порівнянню з цефалоспоринами 1-го і другого поколінь «сусідить «з помітно слабшої активністю щодо грамположительных кокков (стафілококів) (табл. 6).

Таблица 6. Антимікробну активність цефалоспоринов 3-го поколения.

| |1 |2 |3 |4 | |Грамположительные мікроорганізми | |St. aureus |$$ |$$ |$ |$ | |Streptococci |$$$ |$$$ |$$ |$ | |Enterococci |& |& |& |& | |Грамнегативні мікроорганізми | |Haemophilus influenzae |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |E.coli |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Klebsiella ssp. |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Serratia marcescens |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Proteus mirabilis |$$$ |$$$ |$$$ |$$$ | |Pseudomonas aeruginosa |& |& |$ |$$$ | |Анаероби | |Clostridii |$ |$ |$ |$ | |Bacteroides fragilis |& |& |& |& |.

|Примечание: | |1. Цефотаксим |$$$ - дуже хороша | |2. Цефтриаксон (роцефин, |$$ - хороша | |лонгацеф) |$ - слабка | |3. Цефоперазон (цефобид) |&- дію | |4. Цефтазидим (фортум) |відсутня |.

Цефотаксим (клафоран) активний щодо S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, Neisseria spp., помірковано активний щодо S.aureus. Препарат высокоэффективен проти E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. та інших представників сімейства Enterobacteriaceae, не які продукують беталактамазы (Bush 1). Цефотаксим не виявляє клінічно значимої антипсевдомонадной активності (P.aeruginosa, несинегнойные псевдомонады).

Цефтриаксон (роцефин) характеризується як найбільш активний цефалоспорин 3- го покоління щодо деяких мікроорганізмів — N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H.influenzae. Препарат має унікальними фармакокинетическими характеристиками. Порівняно із більшістю цефалоспоринов, період напіввиведення яких, визначальний кратність запровадження, становить 0,5−2 год, у цефтриаксона цей показник становить 8 год. У зв’язку з цим препарат можна вводити раз на сутки.

Одна з основних вимог, що висуваються до антибіотиків, які використовують під час лікування менінгіту, — спроможність проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Якщо м’яка мозкова оболонка интактна, то концентрація цефтриаксона в цереброспинальной рідини щодо невелика, однак за розвитку менінгіту вона досить зростає. Зміст лікарського речовини в цереброспинальной рідини у своїй сягає 7−11% з його концентрації в сироватці крові, що у 5−10 раз перевершує мінімальну ингибирующую концентрацію для актуальних збудників гнійного менингита.

Далі перераховані цефалоспорины 3-го покоління з підкресленою активністю щодо P.aeruginosa.

Цефоперазон (цефобид): близько 50% клінічних изолятов синьогнійної палички виявляються чутливими до препарату. Цефоперазон виявляє меншу тоді як цефотаксимом активність щодо грамположительных кокков і грамотрицательных паличок. Препарат активно пов’язують із білками плазми, характеризується відносно невеликим обсягом і розподілу і, попри досягнення високої концентрації в сироватці крові, не проникає в цереброспинальную жидкость.

Цефтазидим (фортум) характеризується низькою чутливістю до більшості индуцибельных бета-лактамаз, має вираженої активністю в відношенні грамотрицательных бактерій, включаючи синьогнійну паличку. У порівнянні коїться з іншими представниками цефалоспоринов 3-го покоління надає найменш виражене бактерицидну дію на B. fragilis і стафілококи (15- 25%).

Клінічне застосування цефалоспоринов 3-го покоління. Нині цефалоспорины 3-го покоління справедливо займають з ключових позицій в хіміотерапії інфекційних захворювань. Особливого значення у клінічній практиці має висока активність цих антибіотиків щодо грамотрицательных мікроорганізмів, часто резистентних до більшості інших бета-лактамов. Оскільки ці мікроорганізми, передусім аэробные грамнегативні палички, у винятково окремих випадках є збудниками позалікарняних інфекцій, очевидно, що цефалоспорины 3-го покоління недоцільно призначати у цих клінічних ситуаціях. Ці препарати можна застосовувати лише у разі важко протікаючим внебольничной інфекції (з великою ймовірністю ассоциируемой з E. coli, Proteus mirabilis, K. pneumoniae і др.).

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе, немов високоефективні препарати під час лікування нозокомиальных інфекцій, що викликаються чутливими до ним мікроорганізмами (пневмонія, раневая інфекція, ускладнена інфекція сечовивідних шляхів). Проте, коли лікування нозокомиальной інфекції починають емпірично, тобто. за відсутності мікробіологічного діагнозу, слід пам’ятати про участь у розвитку інфекційного процесу резистентной до цефалоспоринам 3-го покоління мікрофлори (синегнойная паличка, метициллинрезистентные стафілококи — MRSA, энтерококки). У зв’язку з цим під час проведення инициальной емпіричну терапії важкої нозокомиальной інфекції, зазвичай, передбачається поєднане призначення цефалоспоринов і аминогликозидов.

З широким і не виправданим (особливо в внебольничной інфекції) застосуванням цефалоспоринов 3-го покоління пов’язана дедалі глибша частота виявлення клінічних изолятов Enterobacter spp. (особливо, Е. cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens та інших мікроорганізмів, резистентних до дії. Ця обставина є додатковим аргументом, які б необхідність використання комбінації антибіотиків при лікуванні важко протікаючим нозокомиальной инфекции.

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе, немов найефективніші антимікробні засоби лікування менінгіту, обумовленого H. influenzae, S. pneumoniae, N.meningitidis. При лікуванні менінгіту в педіатричної практиці цефтриаксон за паливною ефективністю значно перевищує раніше які використовуються із метою комбінації антибіотиків (ампіцилін + хлорамфеникол чи ампіцилін + гентамицин). Нині Цефтриаксон і цефотаксим розглядають як засобу емпіричну терапії менінгіту в дітей віком й з похилого віку, а разі виділення з цереброспинальной рідини H. influenzae ці препарати стають засобами вибору. Дані антибіотики також высокоэффективны при менінгіті, викликану іншими грамотрицательными паличками, крім P. aeruginosa (препарат вибору — цефтазидим) і Enterobacter spp. (препарат вибору — триметоприм /сульфаметоксазол). Цефтриаксон успішно застосовують і за лікуванні пневмококкового менінгіту (у разі резистентності S. pneumoniae до пенициллину).

З урахуванням високого бактерицидного потенціалу цефтазидима щодо синьогнійної палички його закріплено статус резервного препарату (призначення виправдано при доведеною інфекції, зумовленої P. aeruginosa, чи підозрі на нее).

Цефалоспорины 3-го покоління часто призначають у межах емпіричну терапії у лихорадящих хворих на нейтропенией (зазвичай, це комбінація цефтазидима і аминогликозидов).

Завдяки широким спектром антибактеріальної активності цефалоспорины 3- го покоління застосовують також для лікування низки специфічних інфекційних захворювань. Приміром, США через зрослої резистентності N. gonorrhoeae до більшості антибіотиків цефтриаксон став найпопулярнішим препаратом, назначаемым пацієнтам із гонококковой інфекцією. Однократне запровадження цефтриаксона — високоефективний метод лікування шанкроида. Препарат чудово зарекомендував себе і під час лікування хвороби Лайма (кардита, артритів, неврологічних расстройств).

Висока бактерицидна активність цефтриаксона щодо представників сімейства Streptoсоссасеае (виключаючи энтерококки) дозволяє розглядати його як альтернативу традиційних схем антибактеріальної терапії стрептококкового эндокардита.

Цефалоспорины 3-го покоління нерідко призначають хворим гострим неосложненным циститом чи пиелонефритом, якщо попередня терапія триметопримом/сульфаметоксазолом чи фторхинолонами виявилася неэффективной.

Цефалоспорины 4-го поколения.

Як зазначалося, активне і не виправдане застосування цефалоспоринов 3-го покоління в хіміотерапії інфекційних захворювань призвело до значному поширенню резистентних до дії мікроорганізмів — продуцентів бета-лактамаз (плазмидных і хромосомних), що призвело до зниження ефективності антибіотикотерапії. У цьому блакитному тлі й було створено, та був впроваджено у клінічну практику цефалоспорины 4-го покоління. Крім цефепима, до цієї групи входять понад 10 лікарських препаратів, що є різних стадіях вивчення і впровадження, — цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозоран і др.

У зв’язку з поганим всмоктуванням в шлунково-кишковому тракті цефалоспорины 4-го покоління застосовують лише парентерально. Їх фармакокинетические властивості характеризуються, як чудові: біодоступність після внутрішньом'язового введення становить 90%, антибіотики утримуються в терапевтичних концентраціях в сироватці крові протягом 12 год, що дозволяє вводити їх 2 десь у сутки.

Антибактеріальна активність цефалоспоринов 4-го покоління найбільш повно вивчена з прикладу цефепима. Так було в частковості, препарат має високої активністю проти Streptococcus spp. Мінімальна ингибирующая концентрація (МІК) цефепима щодо S. pneumoniae становить 0,05 мг/л, тобто. можна з антипневмококковой активністю цефотаксима перевищує таку цефтазидима. Цефепим тоді як цефтазидимом активніший й у відношенні пиогенного стрептококка.

Метициллинчувствительные штами S. aureus высокочувствительны до дії цефепима (МИК.

2−4 мг/л). У той самий час метициллинрезистентные ізоляти золотавого стафілокока (MRSA) стійкі до дії всіх цефалоспоринов, і цефалоспорины 4-го покоління є винятком (МІК 16−128 мг/л).

Цефалоспорины 4-го покоління высокоактивны щодо кола представників сімейства Enterobacteriaceae (E.coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii). Так, щодо значної частини клінічних изолятов K. pneumoniae, виділених у Європі, встановлено, що активність цефепима (МІК 2 мг/л) істотно перевершує таку цефалоспоринов 3-го покоління (МІК цефтазидима >64 мг/л, цефотаксима >32 мг/л). Резистентні до дії цефалоспоринов 3-го покоління Enterobacter aerogenes і Enterobacter cloacae высокочувствительны до цефепиму. З огляду на те факту, що активно продукують хромосомну цефалоспориназу, висловлюється припущення щодо меншою схильності її дії цефалоспоринов 4-го покоління. Цікаво зазначити, що навіть за имипенемзависимой продукції бета-лактамаз МІК цефепима щодо «Е.cloacae (отже, і чутливість мікроорганізму до антибіотика) залишається незмінною, тоді як МІК цефтазидима і цефотаксима зростає у 3 рази, й более.

Цефепим виявляє високу активність у питаннях низки рідко виділених представників сімейства Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitiса, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus і др.).

Цефалоспорины 4-го покоління характеризуються як дуже активні й у відношенні інших грамотрицательных паличок і кокков. Активність цефепима проти P. aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila можна з такою цефтазидима.

Надзвичайно високий бактерицидний потенціал цих антибіотиків й у відношенні H. influenzae: діапазон МІК від 0,06 до 0,25 мг/л, що близько до ефекту цефтазидима і цефотаксима й у 4 разу перевершує активність имипенема. Дуже важливим видається та обставина, що активність цефепима проти гемофильной палички залежить від здібності мікроорганізму продукувати бета-лактамазы: МІК для беталактамазопродуцирующих штамів 0,12 мг/л, для бета-лактамазонегативных 0,25 мг/л. Вочевидь, як цього цефепим виявляє високу активність в відношенні ампициллинрезистентных штамів H.influenzae.

Антибіотики 4-го покоління дуже активні проти N. meningitidis (МІК 0,008 мг/л), N. gonorrhoeae (МІК 0,02 мг/л), і навіть нерідко виділеної у хворих на нейтропенией Aeromonas hydrophila.

Якщо ж казати про «слабких місцях «антибактеріальної активності даного покоління цефалоспоринов, це Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Клінічне застосування цефалоспоринов 4-го покоління. Попри те що що цефалоспорины 4-го покоління недавно почали запровадити у клінічної практиці, вже нагромаджено значний досвід їх використання за лікуванні різних інфекційних захворювань. У багатьох дослідженнях з вивчення клінічної ефективності та безпеки цієї групи антибіотиків (в частковості, цефепима) препаратом порівняння був цефтазидим. Зазвичай, випробування проводили на контингентах госпіталізованих пацієнтів із на інфекційні захворювання, які ж розцінено як середньої важкості й одержав тяжке, котрі опинилися резистентними до проведеного на догоспитальном етапі лікуванню антибактериальными препаратами різних групп.

Цефепим і цефтазидим виявилися порівняними по виразності терапевтичної і бактеріологічної ефективності під час лікування інфекцій нижніх дихальних шляхів. Дані висновки виявилися почасти несподіваними, оскільки, за результатами оцінки антибактеріальної активності in vitro, передбачалася вища чутливість мікроорганізмів, резистентних до цефалоспоринам 3-го покоління, до дії препаратів 4-го покоління. З іншого боку, зірвалася продемонструвати вищу антипсевдомонадную активність цефепима тоді як цефалоспоринами 3-го поколения.

При застосуванні цефепима у регіонах, де поширені мікроорганізми, конститутивно резистентні до дії цефалоспоринов 2−3-го поколінь, ефективність препарату виявилася можна з такою карбапенемов.

Близькі результати отримано і за лікуванні цефепимом хворих на інфекціями сечовивідних шляхів, шкіри, кістково-суглобового апарату, органів малого таза і черевної порожнини. Тоді як результати несравнительных клінічних випробувань підтверджували ефективність цефепима, в порівняльних дослідженнях нема істотних переваг препарату і при співставленні його з цефалоспоринами інших поколений.

Втім, як і раніше, що з клінічних позицій ефективність цефепима виявилася можна з такою цефтазидима, результати фармакоэкономических досліджень свідчили певні перевагах першого антибіотика. Те, що вартість р кожного з антибіотиків приблизно однакова, але кратність запровадження цефепима (2 десь у добу) менше такою цефтазидима (3 десь у добу), перевагу віддають цефалоспорину 4-го поколения.

При емпіричному призначенні антибіотиків лихорадящим пацієнтам із нейтропенией цефепим продемонстрував ефективність незалежно від додаткового призначення гликопептидов (ванкомицина). Проте й даної клінічної ситуації зірвалася підтвердити істотних переваг цефалоспорина 4-го покоління за порівнянню з цефтазидимом чи комбінацією «пиперациллин + гентамицин ». Не виявлено також значних відмінностей в виразності терапевтичної і бактеріологічної активності цефепима і цефтазидима в хворих з бактериемией.

Отже, дослідники зіштовхуються з деякими відмінностями в оцінці активності цефалоспоринов 4-го покоління in vitro і in vivo. Виявляючи високу мікробіологічну ефективність in vitro щодо широкого спектра грамположительных і грамотрицательных мікроорганізмів і характеризуясь сталістю до деградирующему дії найбільш поширених хромосомних і плазмидных бета-лактамаз, цефалоспорины 4-го покоління доки змогли продемонструвати істотних переваг в порівнянні з цефтазидимом та інші цефалоспоринами 3-го покоління при застосуванні у клінічній практиці. Вочевидь, що проведені і плановані в недалекому майбутньому масштабні многоцентровые порівняльні випробування дозволять уточнити роль і важливе місце цефалоспоринов 4-го покоління в хіміотерапії інфекційних заболеваний.

Побочные ефекти цефалоспоринов.

Побічні ефекти цефалоспоринов схожі з такими інших беталактамных антибиотиков.

Передусім це реакції гіперчутливості - висипання на шкірі, бронхоспазм, транзиторная эозинофилия периферичної крові й, дуже рідко, анафілактичний шок. Примітно, що частота розвитку алергічних реакцій і натомість прийому пенициллинов вище, аніж за призначенні цефалоспоринов. Попри близькість хімічної структури пенициллинов і цефалоспоринов, перехресні алергічні реакції між антибіотиками цих груп, зустрічаються нечасто. Так, за даними низки дослідників, розвиток перехресних реакцій під час лікування цефалоспоринами практикується в 5−10% хворих, які мають виникають алергічні реакцію запровадження пенициллинов. Проте рекомендується дотримуватися обережності при призначенні цефалоспоринов хворим, у анамнезі є свідчення про розвиток реакції гіперчутливості негайного типу до пенициллинам.

При внутрішньовенному запровадження великих доз цефалоспоринов, особливо в повторних ін'єкціях, можуть спостерігатися минуща гіпертермія, приступообразный кашель, миалгии.

Нефротоксичность належить до нечасто які виникають побічними ефектами цефалоспоринов і, зазвичай, пов’язані з реакцією гіперчутливості. Лише за запровадження великих доз антибіотиків можливо пряме нефротоксическое действие.

Нерідко прийом цефалоспоринов супроводжується мінімально чи помірковано вираженими ознаками гепатотоксичности — транзиторным підвищенням активності аминотрансфераз і лужної фосфатазы.

У сучасному літературі наводяться повідомлення про порушення кровотворення під час введення «новітніх «цефалоспоринов; окремі випадки кровоточивости пов’язують із придушенням цефалоспоринами зростання мікрофлори, відповідальної за вироблення вітаміну До. До «гематологических «ускладнень відносять також субклинический гемоліз, манифестирующий позитивної пробою Кумбса.

Під час прийому таблетованих форм цефалоспоринов можливі желудочнокишкові розлади, що придушенням зростання анаеробних кокков, грамотрицательных анаэробов, энтеробактерий з «замінних «розмноженням Clostridium difficile, Candida spp., энтерококков в окремих больных.

Список використовуваної литературы.

1. А. И. Синопальников, О. В. Фесенко (Каф. терапії Військово-медичного факультету при Російської медичної академії післядипломної освіти, Москва).

2. (c)Журнал «Російські медичні вести », № 3, тому II, 1997.