Методи визначення мелоксикаму

Контрольна робота з теми:

Методи визначення мелоксикаму

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ТЕРМІНІВ

Вступ

Сучасна медицина немислима без використання лікарських препаратів, проте вони повинні бути не лише ефективними, але й безпечними. Причиною небезпеки може бути: невідповідність кількісного вмісту субстанції згідно специфікації, наявність домішок, продуктів розкладу тощо. У зв’язку із цим і існує потреба постійного строгого контролю якості фармацевтичної продукції на всіх стадіях виробництва — від сировини до готових лікарських форм.

Один із методів, який дозволяє з високою точністю, чутливістю та селективністю визначати речовини в багатокомпонентних сумішах є потенціометрія. Саме тому, очевидно, в літературі доволі часто зустрічаються методи визначення фармацевтичних препаратів за допомогою цього методу. Проте, для багатьох лікарських засобів, досі не винайдено електрохімічних сенсорів, за допомогою яких можна було б визначати вищезгадані речовини.

У літературі з’являються дані щодо ефективного використання іонних асоціатів основних барвників як електродоактивних речовин для іоноселективних електродів [19 20 21]. Такі сполуки відповідають основним вимогам, що ставляться до електродоактивних речовин, а саме: вони значно краще розчинні в органічному розчиннику в порівнянні з водним розчином і здатні до часткової дисоціації в органічній фазі з утворенням потенціалвизначуваних іонів.

Мета роботи — здійснити огляд літературних джерел по методах визначення мелоксикаму, дані узагальнити і дати порівняльну оцінку.

1. Літературний огляд

1.1 Загальна характеристика мелоксикаму

Одним із перших препаратів з переважним інгібуванням ЦОГ-2 був мелоксикам, розроблений на межі 1980;1990;х років. Упровадження його в медичну практику стало значним здобутком у фармакології кінця ХХ століття, оскільки суттєво вплинуло на зниження частоти розвитку гастроінтестинальних ускладнень.

Метааналіз 12 досліджень, в яких препарат призначали понад 20 тис. пацієнтів, показав зниження ризику виникнення серйозних гастроінтестинальних ускладнень (виразок, перфорацій, кровотеч) на 36% і 48% порівняно з терапією диклофенаком натрію, піроксикамом, напроксеном. Не виявлено статистично достовірних відмінностей щодо серйозних кардіоваскулярних ПР (ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, гіпертензії) та порушень функції нирок між мелоксикамом, диклофенаком і піроксикамом. У низці досліджень показано, що його переносимість виявилася досить високою в більшості пацієнтів з ревматичними захворюваннями. При цьому кількість ПР, у тому числі шлунково-кишкових, була незначною. Профіль безпеки мелоксикаму не поступався такому при внутрішньом'язовому введенні піроксикаму і є типовим для тих нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що менш токсичні і краще переносяться, ніж традиційні анальгетики _ протизапальні агенти, такі як аспірин.

Терапевтична ефективність і безпека мелоксикаму, зокрема Мовалісу, вивчена у численних рандомізованих дослідженнях, проведених в Україні та поза її межами. Мелоксикам порівняно з такими традиційними НПЗП, як диклофенак натрію, піроксикам та ін., при тривалому застосуванні відрізняється меншою гепатота нефротоксичністю.

Мелоксикам практично не чинить негативного впливу при одночасному застосуванні зі серцевими глікозидами, адреноблокаторами, діуретиками, цитостатиками, що має істотне значення при призначенні цих лікарських засобів хворим з відповідними захворюваннями.

З вище сказаного випливає, що мелоксикам має ряд переваг порівняно з іншими НПЗП. Тому актуальним є пошук і розробка нових більш досконалих, порівняно з відомими і затвердженими на даний час, методів кількісного аналізу препарату.

1.2 Фізичні та хімічні властивості мелоксикаму

Мелоксикам (C14H13N3O4S2)-(4-гідрокси-2-метил N-(5-метил-2-тіазоліл)-2Н-1,2-бензотіазин-3-карбоксамід-1,1-діоксид). Похідна оксикаму|. Світло-жовта речовина, практично не розчинна у воді, дуже добре розчинна в сильних кислотах і лугах, дещо розчинна в метанолі. Коефіцієнт розподілу (log| P) app| = 0,1 в n-октанол|/буфер pH| 7,4. Значення pKa| мелоксикаму| 1,1 і 4,2. Молекулярна маса- 351,41.

1.3 Застосування мелоксикаму

Мелоксикам застосовується при запальних и дегенеративних захворюваннях суглобів, що супроводжуються больовим синдромом: артрити, в тому числі ревматоїдний артрит, гострий остеоартрит, хронічний поліартрит; анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерева), больовий синдром при остеоартрозах і радикулітах.

1.4 Лікарський засіб, рівні якості

Згідно визначення, приведеного в Законі України «Про лікарські засоби» (1996), якість лікарського препарату — це сукупність властивостей, які надають лікарським препаратам здатність задовольняти споживачів в відповідності до своєї приналежності і відповідають вимогам, що встановленні законодавством. Однак, це визначення є надто широким і охоплює три різних рівні якості лікарських засобів [22]:

1-й рівень — характеризує ефективність і безпеку (а також співвідношення користь/ризик) самої фармацевтичної речовини (разом із схемою її застосування).

2-й рівень — характеризує рівень вимог до якості специфікації на субстанцію і готовий лікарський засіб, а також рівень розробки, виробництва і контролю якості лікарських засобів (наприклад, належної виробничої практики — Good Manufacturing Practice /GMP), тобто характеризує відмінність в якості між різними виробниками одного і того ж лікарського засобу. Головним із основних критеріїв є відповідність вимог специфікації на препарат відповідно до вимог Державної Фармакопеї України, яка і встановлює державний стандарт якості лікарських препаратів.

3-й рівень — характеризує відповідність конкретного зразку препарату вимогам власної специфікації (що є частиною реєстраційного досьє). З точки зору третього рівня якості, препарат, що відповідає вимогам своєї специфікації, є стандартним, тобто якісним. Препарат, що не відповідає вимогам своєї специфікації, є субстандартним, тобто неякісним. На відміну від 1-го та 2-го рівнів, споживач при купівлі не знає, чи відповідає препарат 3-му рівню якості, є він стандартним чи субстандартним.

Останній, третій рівень, по суті й говорить про необхідність ефективних, надійних методів аналітично-фармацевтичного контролю якості лікарських засобів (кількісний вміст, однорідність маси, здатність до розпадання, механічні доміши тощо).

2. Методи визначення мелоксикаму

Для визначення мелоксикаму знайдено близько тридцяти методик: 35% з них належить спектрофотометрії і 45% - рідинній хроматографії (РХ). 20% припадає на інші методи: (електрохімічні, флюорометричні, капілярний електрофорез, ТШХ). На рисунку 1.1 представлено діаграму, яка відображає застосовність хіміко-аналітичних методів до визначення мелоксикаму.

Рис. 2.1 — Діаграма застосовності хіміко-аналітичних методів до визначення мелоксикаму Хроматографічні методики визначення Нестероїдний протизапальний препарат мелоксикам найбільш повніше описаний методами хроматографії. Їй присвячена найчисельніша кількість публікацій по визначенню мелоксикаму. Найбільше з них описує методи визначення препарату у людській плазмі [7 8 9; 14 15 16], причому методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Так розроблений і затверджений простий і чутливий метод високоефективної рідинної хроматографії з УФ детектуванням (ВЕРХ-УФ) для визначення мелоксикаму в людській плазмі [7; 16]. Після екстракції з діетиловим ефіром, хроматографічне відділення мелоксикаму здійснювалося з використання зворотної фазової колонки (150 мм x 4.6 мм, 5 мкм) Sunfire C18 з рухомою фазою ацетонітрил _ 20 мM калій гідрогенфосфат (40:60, pH 3,5) і УФ детектування при довжині хвилі 355 нм. Швидкість потоку рухомої фази склала 1,2 мл/хв і час утримання мелоксикаму і внутрішнього стандарту, піроксикаму, склав 11,6 і 6,3 хв, відповідно. Калібрувальний графік лінійний в межах концентраційного ряду 10₂₄₀ нг/мл (r2 > 0.9999) мелоксикаму. Нижня межа визначення кількості склала 10 нг/мл, що є свідченням того, що він є менш чутливим на відміну від методу, описаного в [15], де чутливість становить 8,96 нг/мл, а лінійність — 8,96−2059 нг/мл. Цей метод покращив чутливість для визначення мікрокількості мелоксикаму в плазмі з використанням ВЕРХ-УФ. Середня точність — 98−114%. Коефіцієнт варіації (точність) в intraі inter-дні - 1,6−4,3 і 2,4−7,3%, відповідно.

Також застосовуються інші методи детектування сигналу: мас-спектрометричний спосіб використано в для визначення невеликих концентрацій мелоксикаму в плазмі. Рухома фаза в описаній методиці складається з суміші ацетонітрил-вода-мурашина кислота (80:20:0,2), нижня межа визначення кількості складає 0,10 нг/мл. Калібрувальний графік є лінійним в межах 0,10−50,0 нг/мл .

Градієнтна мас-спектрофотометрія застосована для одночасного визначення мелоксикаму, піроксикаму і теноксикаму в плазмі. Піроксикам, мелоксикам, теноксикам і ізоксикам як внутрішній стандарт екстрагували із людської плазми етилацетатом в кислому середовищі і проаналізували на колонці Sunfire з рухомою фазою метанол_амоній форміат (15 мM, pH 3,0) (60:40, v/v). Лінійність в даному методі становить (r= 1.000)-0,50−200 нг/мл. Коефіцієнт вибірковості та відносної похибки для мелоксикаму складали 1,0 для 5,4% і 5,9 для 2,8%, відповідно.

Зустрічаються також методики визначення мелоксикаму в синтетичних сумішах [6], тваринних тканинах (м’язах та печінці) тощо. Так в описано методику одночасного визначення мелоксикаму і pridinol mesylate в їх синтетичних сумішах. Як рухома фаза тут використовується суміш метанолу, ізопропанолу та 50 мМ калій фосфатного буферу (pH 5,9) в об'ємному співвідношенні 51:9:40. УФ детектування здійснюється при 225 нм. Метод застосовний в межах концентрацій для мелоксикаму — 33,7₆₁, 8 мг/л, лінійність — r=0,9989 (n=15). Для трьох рівнів збагачення 70%, 100% і 130% відносні середні квадратичні відхилення складають 0,65%, 1,78% і 0,71% відповідно, середнє відносне квадратичне відхилення становить 1,09%.

В літературі описано методику визначення мелоксикаму і інших речовин (flunixin meglumine (FLU), carprofen (CPF), tolfenamic acid (TOLF)) в м’язовій тканині і печінці тварин, де застосовується мас-спектрофотометричне детектування електронного захвату. Рухома фаза в даному методі - суміш 10 мМ форміатної кислоти та метанолу в об'ємному співвідношенні 50:50.

Також описано методику визначення мелоксикаму в плазмі методом ОФ ВЕРХ із звичайним елююванням. Тут застосовується колонка з алкіл-діол сіліцію. Перевагою даного методу є можливість прямого дослідження плазми, не проводячи попередньої екстракції. Зразки плазми були введені в конку із алкіл-діол сіліцієм, використавши 0,05 М фосфатний буфер, pH 6,0. За рухому фазу вокористано суміш 0,05 М фосфатнго буферу₃₀ % ацетонітрилу₂₅ мM т-бутиламіну при pH 7,0. Лінійність калібрувальної кривої виконується в межах 5−3500 нг/мл.

Простий і швидкий метод аналізу ВЕРХ для виявлення мелоксикаму в плазмі описаний у. Дана методика повністю відкидає екстракційну процедуру. Протеїни плазми були добуті, використовуючи хлоридну кислоту (70%) і ацетонітрил (1:1). Аналітична колонка містила рухому фазу, що являє собою суміш натрій ацетатного буферу (pH 3,3; 170 ммоль) і ацетонітрилу (62:38 v/v). УФ детектування відбувається при л=355 нм. Отримана калібрувальна крива була лінійною в межах концентраційного ряду 50−1500 нг/мл.

Визначення мелоксикаму в чистій формі і у фармацевтичних препаратах за допомогою ВЕРХ викладено в. Препарат визначається за наявності його продуктів розкладу в межах 100−500 мкг/мл з середньою процентною точністю 100,13 ± 0,53. Як рухома фаза в методиці використовується метанол і ацетатний буферний з pH 4,3 (45:55). Детектування проходить при 365 нм.

Основні хіміко-аналітичні характеристики описаних хроматографічних методів визначення мелоксикаму подано у таблиці 2.1.

Таблиця 2.1 — Основні характеристики хроматографічних методик визначення мелоксикаму

Проте суттєвим недоліком хроматографічних методів аналізу все ж залишається висока вартість обладнання, яке, на жаль, доступне не усім аналітичним лабораторіям, та використання токсичних розчинників тощо.

Спектрофотометричні методики визначення

В літературі не знайдено великої кількості аналітичних процедур, що ґрунтуються на спектрофотометричному визначенні мелоксикаму, які б вирішили пробірний аналіз мелоксикаму у фармацевтичних препаратах або в біологічних зразках. Лише одне видання було присвячене колориметричному визначенню мелоксикаму в дозованих формах [4].

Відомі методи для визначення мелоксикаму у присутності його продукту розкладання; спочатку-похідний спектрофотометричний і ТШХ на силіцієвому гелі GE 254 з детектуванням при 365 нм. Як результат, стало важливо розвиватися добірним спектрофотометричним методам для визначення мелоксикаму. Ці методи служили б багатоманітними інструментальними засобами, застосовними для аналізу мелоксикаму.

Перший запропонований метод спектрофотометрії для кількісного визначення мелоксикаму ґрунтується на утворенні його сполуки з 5-метил-2-амінотіазолом і бензотіазин карбоновою кислотою в 0,1 М NаOH і реєстрації при 338 нм. В додаток до спектрофотометричних методів автор Хасан здійснив визначення мелоксикаму в таблетках і свічках, використовуючи утворення його комплексу з сафраніном T.

Добре відомо, що аніони деяких органічних кислот здатні утворювати з катіонами основних барвників (ОБ) сполуки типу іонних асоціатів, що може служити основою для їх спектрофотометричного визначення. Так, в описано методику визначення мелоксикаму, що основана на утворенні його комплексного асоціату з сафраніном Т, який добре екстрагується хлороформом, і подальшим вимірюванням поглинання при л=518 нм (метод С). Ефективність екстракції іонної пари хлороформом залежить від pH середовища (оптимальне значення pH=8,0). Поряд з цією методикою описано також ще дві: метод А оснований на вимірюванні помітних частин спектра мелоксикаму при 339,9−384,7 нм, метод B - на реєстрації основного і похідного спектрів мелоксикаму в етанол 0,1 М хлористоводневій кислоті. Калібрувальний графік виконується в межах 2−10 мкг/мл (метод А), 1−10 мкг/мл (метод В), 4−12 мкг/мл (метод С). Межі визначення становлять 0,11; 0,07 і 0,10; 0,33 для методів А, В і С, відповідно.

Метод заснований на вимірюванні поглинання світла формованого нейтрального комплексу між ОБ метиловим синім і мелоксикамом в фосфатному буфері (pH 8) при л = 653,5 нм викладено в. Лінійність в даному методі — 1−5 мкг/мл мелоксикаму.

Спектрофотометричне визначення мелоксикаму у фармпрепаратах і використання інжекційної процедури подано авторами в [5]. Методи засновані на утворенні зеленого комплексу між мелоксикамом і Fe (III) (2Mелоксикам/Fe (III)) в метанолі. Калібрувальні графіки, отримані вимірюванням міри поглинання світла при 570 нм, є лінійними в інтервалі 2,0−200 і 5,0−250 мг/л мелоксикаму і межами виявлення 0,47 і 0,72 мг/л, відповідно. Також запропонований інжекційний метод спектрофотометрії, що включає вимірювання міри поглинання світла при 362 нм в 0,1 М NaOH. Лінійність отриманого калібрувального графіка становить 0,5−20 мг/л, чутливість даного методу-0,04 мг/л. Інжекційний аналіз характеризує його простота, швидкість, недороге устаткування і точність його результатів. Це є важливою альтернативою ручним аналітичним методам, і має ряд чітко виражених переваг в межах короткого часу, необхідних для кожного пробірного аналізу. Його здатність управляти об'ємами, змішуючи зразки, і часом точно дозволяє використання навіть таких хімічних процедур, які не надійні, коли виконання здійснюється уручну, або, тому що результати не відповідають стану рівноваги, тому що реакція є нестабільною в часі. Відповідно ця методика пропонує можливість експлуатації відновлюваного і точного вибору часу, щоб досліджувати, наприклад, метастабільні різновиди.

Розроблений і затверджений спектрофотометричний метод визначення іона уранілу UO22+, в присутності інших іонів, оснований на утворенні координаційного комплексу урану (VI) з мелоксикамом через в-дикетон. Утворений жовтий комплекс поглинає світло при л=398 нм. Калібрувальний графік виконується в межах 5−60 мкм/мл з чутливістю 5,02Ч104 л моль-1 см-1.

У таблиці 2.2 подано реагенти та основні хіміко-аналітичні характеристики спектрофотометричних методів визначення мелоксикаму.

Таблиця 2.2 - Основні характеристики спектрофотометричних методик визначення мелоксикаму

3. Інші методи визначення мелоксикаму

мелоксикам плазма медицина Крім хроматографічних та спектрофотометричних методів для визначення мелоксикаму в літературі описані також інші методи. В подано методику полярографічного визначення мелоксикаму в дозованих лікарських формах і плазмі. Вольамперометрична поведінка мелоксикаму вивчалася, використовуючи постійний струм, змінну полярографію і циклічну вольтамперометрію. Вплив природи буфера, рН, концентрації і інше розглядалося в методі пульсуючої полярографії. Кращий результат був отриманий в ацетатному буферному розчині при рН=4,88. Максимальне значення ЕРС виміряне з крапельним ртутним електродом — 1.49 на проти Ag/AgCl. Калібрувальний графік є лінійним в межах концентраційного ряду 0,38−15 мкг/мл мелоксикаму. Чутливість методу дуже висока 0,02 мкг/мл. Метод може бути застосований до плазми, так як є простим і швидким без екстракції і випаровування.

Для визначення мелоксикаму в таблетках запропоновано капілярний зонний електрофорез. Вплив природи буферу, pH, органічного розчинника, капілярна температура, прикладена напруга і час випробування були систематично досліджені для силіцієвого капіляра (діаметр 50 мкм, загальна довжина 44 см, активна довжина 35,5 см). Оптимальний результат отриманий для 0,01 М боратного буферу (pH 8,5), що містить 5% метанолу, капілярна температура 25? C, прикладена напруга 20 кВ і час випробування 3 сек. Визначення проводили при л=205 нм. Дифлунізан використовувався як внутрішній стандарт. Метод був застосований до шести фармацевтичних підготовок, зокрема двох форм дозування, і показав хорошу вибірковість, точність, лінійність (0.5−150 мкг/мл) і чутливість. Межа визначення становить 0,3 мкг/мл, відносне середнє квадратичне відхилення — 0,66%. Результати були порівняні з методом спектрофотометрії, повідомленим в літературі, і ніяка значна різниця не виявилася статистично.

Описаний швидкий і чутливий метод інжекційної хемілюмінісценсії для визначення мелоксикаму, який заснований на його відгуку з N-бромсукцинімідом (С4Н4BrNO2) в лужному середовищі. При оптимальних умовах (0,01 моль/л NaOH) запропонований метод дозволяє отримати лінійність в межах концентраційного ряду від 2,2Ч10−7 до 2,8Ч10−5 моль/л з межею виявлення 7,7Ч10−8 моль/л мелоксикаму. Відносне середнє квадратичне відхилення для 11 паралельних вимірювань 2,8Ч10−6 моль/л мелоксикаму складає 2,14%. Метод успішно застосовний до визначення мелоксикаму у фармацевтичних підготовках, не вимагає спеціальних реактивів і устаткування, і застосовний до широкого ряду низьких концентрацій мелоксикаму.

Колориметричний метод, заснований на відгуку з 2,3-дихлоро-5,6-диціано-п-бензохіноном, що приводить до утворення інтенсивного оранжево-червоного продукту після нагрівання на водяній бані протягом 5 хв, виявлений і затверджений. Утворена сполука дає максимум поглинання при 455 нм. Лінійність методу виконується від 40 до 160 мкг/мл з середньою процентною точністю 100,53±1,04. Межа визначення мелоксикаму — 3,38 мкг/мл.

Висновки

Здійснено огляд літературних джерел по методах визначення мелоксикаму.

Знайдені методики для визначення мелоксикаму зведено у таблиці; матеріал узагальнено та проведено порівняльний аналіз відомих методик.

Література

1. Lutfullah. Optimized and validated spectrophotometric method for the determination of uranium (VI) via complexation with meloxicam / Lutfullah, M. N. Alam, N. Rahman, N. H. Azmi // Journal of Hazardous Materials. — 2008. — Vol. 155. -P. 261−268.

2. Altэnцz S. Polarographic behaviour of meloxicam and its determination in tablet preparations and spiked plasma / S. Altэnцz, E. Nemutlu, S. Kэr // IL Farmaco.- 2002. — Vol. 57. -P. 463−468.

3. Nemutlu E. Method development and validation for the analysis of meloxicam in tablets by CZE / E. Nemutlu, S. Kir // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.- 2003. — Vol. 31. — P. 393−400.

4. Hassan E. M. Spectrophotometric and fluorimetric methods for the determination of meloxicam in dosage forms // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2002. — Vol. 27. — P. 771−777.

5. Garcнa M. S. Spectrophotometric methods for determining meloxicam in pharmaceuticals using batch and flow-injection procedures / M.S. Garcнa, C. Sanchez-Pedreno, M. I. Albero, J. Martн // European Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2000. — Vol. 9. — P. 311−316.

6. Vignaduzzo S. E. Method development and validation for the simultaneous determination of meloxicam and pridinol mesylate using RP-HPLC and its application in drug formulations / S. E. Vignaduzzo, P.M. Castellano, T. S. Kaufman // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2008. — Vol. 46. — P. 219−225.

7. Bae J. Determination of meloxicam in human plasma using a HPLC method with UV detection and its application to a pharmacokinetic study / J. Bae, M. Kim, Ch. Jang, S. Lee // Journal of Chromatography B. — 2007. — Vol. 859. — P. 69−73.

8. Yuan Yu. Determination of meloxicam in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry following transdermal administration / Yu. Yuan, X. Chen, D. Zhong // Journal of Chromatography B. — 2007. — Vol. 852. — P. 650−654.

9. Young Ji Simultaneous determination of piroxicam, meloxicam and tenoxicam in human plasma by liquid chromatography with tandem mass spectrometry / H.Yo. Ji, H.W. Lee, Yo. H. Kim, D. W. Jeong, H. S. Lee // Journal of Chromatography B. — 2005. — Vol. 826. — P. 214−219.

10. Igualada C. Rapid method for the determination of non-steroidal anti-inflammatory drugs in animal tissue by liquid chromatography-mass spectrometry with ion-trap detector / C. Igualada, F. Moragues, J. Pitarch // Analytica Chimica Acta. — 2007. — Vol. 586. — P. 432−439.

11. Liu H. Flow-injection chemiluminescence determination of meloxicam by oxidation with N-bromosuccinimide / H. Liu, L. Zhang, Yu. Hao, Q. Wang, P. He, Yu. Fang // Analytica Chimica Acta. — 2005. — Vol. 541. — P. 187−192.

12. Rao R.N. An overview of the recent developments in analytical methodologies for determination of COX-2 inhibitors in bulk drugs, pharmaceuticals and biological matrices / R. N. Rao, S. Meena, A. R. Rao // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2005. — Vol. 39. — P. 349−363.

13. Zawilla N.H. Determination of meloxicam in bulk and pharmaceutical formulations / N.H. Zawilla, M.A. Mohammad, N.M. El kousy, S.M. El-Moghazy Aly // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2003. — Vol. 32. — P. 1135−1144.

14. Baeyens W.R.G. Application of an alkyl-diol silica precolumn in a column-switching system for the determination of meloxicam in plasma / W.R.G. Baeyens, G. Van der Weken, E. D’haeninck, A.M. Garcнa-Campana, T. Vankeirsbilck, A. Vercauteren, P. Deprez // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2003. — Vol. 32. — P. 839−846.

15. Wiesner J.L. Sensitive and rapid liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of meloxicam in human Plasma / J.L. Wiesner, A.D. de Jager, F. C. W. Sutherland, H.K.L. Hundt, K.J. Swart, A.F. Hundt, J. Els // Journal of Chromatography B. — 2003. — Vol. 785. — P. 115−121.

16. Dasandi B. LC determination and pharmacokinetics of meloxicam / B. Dasandi, Shivaprakash, H. Saroj, K. M. Bhat // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 2002. — Vol. 28. — P. 999−1004.

17. Вікторов О. П. Мелоксикам: безпека при медичному застосуванні як основа раціональної фармакотерапії / О.П. Вікторов, В. Г. Кучер, О. В. Кашуба // Укр. Хім. журн. — 2006. — Т. 54, № 1. — С. 56−59.

18. Фармацевтична хімія. Навчальний посібник / П. О. Безуглий, І.В. Українець, С. Г. Таран та інші; За заг. ред. П. О. Безуглого. — Х.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2002. — 448 с.

19. Кормош Ж. О. Спектрофотометричне визначення диклофенаку з використанням астрафлоксину / Ж. О. Кормош, І. П. Гунька, Я. Р. Базель // Укр. Хім. журн. — 2008. — Т. 74, № 1. — С. 64−68.

20. Kormosh Zh. Preparation and сharacterization of a diclofenac sensitive electrode based on a PVC matrix membrane / Zh. Kormosh, I. Hunka, Ya. Bazel // Acta Chimica Slovenica. — 2008. — Vol. 55, № 2. — P. 261−267.

21. Кормош Ж. О. Сенсор для визначення диклофенаку / Ж. О. Кормош, І.П. Гунька, Я. Р. Базель // Укр. Хім. журн. — 2008. — Т. 74, № 10. — С. 91−95.

22. Гризодуб А.І. Проблемы качества и фальсификации лекарственных средств / А.І. Гризодуб, С. В. Сур // Укр. мед. Часопис. — 2007. — № 3 (59). — C. 137−144.

23. Фармацевтична хімія. Навчальний посібник / За загальною редакцією П. О. Безуглого. — Вінниця: Нова книга, 2006. — 552 с.