Механізми резистентності пухлинних клітин до цисплатина

Механізми клітинної резистентності на рівні цитоплазматичної мембрани

Одним з основних механізмів клітинної резистентності до цисплатина розглядають особливості будови цитоплазматичної мембрани та прямого та зворотнього транспорту крізь неї.

Однією з особливостей пухлинних клітин, резистентних до дії цисплатина, є зменшена у порівнянні з чутливими клітинами акумуляція препарату [31,32].

Дана модель пояснює, чому так багато клітинних ліній резистентних до дії цисплатина відрізняються зменшеним накопиченням цисплатина. Мутації, що призводять до змін структури каналів чи гіперполяризації клітинної мембрани, можуть спричинити виникнення резистентного клона клітин.

Нещодавно до клітин мишиної лімфоми R1.1, резистентних до дії цисплатина були одержані антитіла, які реагували з глікопротеідом з молекулярною масою 200кД, гіперекспресованим на поверхні цих клітин. Кількість білка на клітинній поверхні знаходилась у зворотній залежності від акумулювання цисплатина у клітинах та корелювала з рівнем їх чутливості до цисплатина. Було запропоновано, що даний білок може бути аналогом Р-глікопротеіда (Pgp) і є непрацездатним каналом, що гіперекспресований на клітинній поверхні для компенсації дефектної функції [33].

В резистентних до цисплатина клітинах з підвищеним вмістом глутатіона часто спостерігається гіперекспресія ГS-Х-помпи. В цитоплазматичних везикулах таких клітин знаходиться більше кон`югатів ГS-Pt, ніж в чутливих клітинах [34]. Така внутрішньоклітинна компартменталізація ліків та продуктів їх метаболизму також вважається одним з механізмів лікарської резистентності. В багатьох випадках резистентні пухлинні клітини відрізняються розвинутою везикулярною сіткою, що дозволяє їм просторово нейтралізувати токсини та виводити їх шляхом екзоцитозу.

В експериментах з використанням бутионінсульфоксиміна (BSO), інгібітора синтезу глутатіона, було показано, що при витощенні внутрішньоклітинного глутатіона активність ГS-Х-помпи лише трохи зменшується [35]. Таким чином, ефективність транспорту ГS-Pt-кон`югатів визначається не тільки концентрацією останніх, а й експресією переносника.

Останнім часом з`явилися роботи, що засвідчують, що білок, асоційований з загальною лікарською резистентністю (MRP але не Pgp) може функціонувати як ГS-Х-помпа [36,37]. Ця гіпотеза підтверджується такими фактами: 1) клітини, що гіперекспресують MRP секретують у культуральне середовище більше глутатіона; 2) витощення внутрішньоклітинного глутатіона за допомогою BSO запобігає виведенню ліків з клітин за допомогою MRP; 3) гіперекспресія MRP відповідає підсиленому АТФ-залежному транспорту кон`югатів ГS-Х; 4) антитіла до MRP реагують з білком з молекулярною масою 190 кД, який може зв`язуватись з ГS-кон`югатами та лейкотрієном С4.

Таким чином, видалення з клітин комплексів глутатіон-S-платина переносниками з активністю ГS-Х-помпи є важливим механізмом резистентності, завдяки якому внутрішньоклітинна концентрація препарату підтримується на низькому рівні, що сприяє зменшенню його пошкоджуючого ефекту.