Бринзоламид — новий інгібітор карбоангидразы

Бринзоламид — новий інгібітор карбоангидразы.

Brinzolamide — new carboanhidrase inhibitor.

Brinzolamide is the newest inhibitor of human carboanhidrase for topical use. The substance is easy delivered to target tissue, highly selective and has strong inhibiting activity to isoenzyme CA II.

After one-time instillation the maximal effect was registered in 4 hours. The IOP lowered by 18.5% from the base level. In long-term therapy with brinzolamide the IOP level decreased in average by 26.6% in case of two times daily instillation and by 28.8% if the drug was administered three times daily.

The using of brinzolamide is effective as an additional therapy, the combination with timolol gives significant additive effect. Brinzolamide is more well-tolerated than dorzolamide owing to optimal suspension composition and physiological pH.

Brinzolamide doesn’t render systemic effect on human organism.

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) — одне з найчастіших причин необоротною сліпоти. Слід зазначити, що частота сліпоти від глаукоми у світі протягом останніх 30 років мало змінилася і як 14−15% від загальної кількості всіх сліпих [1]. У нашій країні за даним Е. С Лібман, відзначається різке підвищення ролі глаукоми серед причин первинної инвадилизации, частка якої у нозологической структурі зросла протягом останніх десятиріччя з 12 до 20%, а поширеність з 0,1 до 0,8 на 10 тисяч дорослого населення [4].

А.П. Нестеров у книзі «Глаукома» зазначає, що патогенез глаукоми незалежно від неї різновиду включає два механізму, розділених у просторі й почасти у часі. Одне з них чи діє у передньому відділі очі і приводить у остаточному підсумку до підвищення внутріочного тиску (ВГД). Інший механізм, локализующийся у задній відділі очного яблука, є причиною атрофії зорового нерва. Глаукоматозный процес починається у передньому відділі очі, зміни у глядачевій нерві є результатом дії нею підвищеного ВГД.

Ведущим патогенетичним чинником, що викликають ушкодження зорового нерва і погіршення зорових функцій, є підвищення офтальмотонуса. Підвищена ВГД викликає механічну деформацію гратчастої платівки склери, обмеження у її канальцах пучків нервових волокон і порушення мікроциркуляції крові у цій зоні. У зв’язку з цим основні методи лікування ПОУГ (медикаментозне, лазерне і хірургічне впливу) спрямовані на зниження ВГД рівня, який запобігає подальшу атрофію волокон зорового нерва [1,2].

Медикаментозная гипотензивная терапія має найбільше значення при лікуванні глаукоми. Гама використовуваних коштів включає різноманітні препарати з різними механізмом гипотензивного дії. У той самий час, за даними літератури, у 27−33% хворих, котрі страждають глаукомою і офтальмогипертензией і одержують монотерапию гипотензивными засобами, було виявлено необхідність призначення додаткових гипотензивных препаратів для нормалізації ВГД [2].

Многим хворим глаукомою як додаткової терапії часто призначають пероральные ингибиторы карбоангидразы (ІКА), котрі грають значної ролі в секреції водянистої вологи. Лікарський ефект ІКА пов’язаний із виборчою здатністю пригнічувати активність карбоангидразы — ферменту, що у процесі гідратації і дегідратації вугільної кислоти.

Карбоангидраза — фермент, є цинкопротеидом. Зміст цинку 0,33−0,34%. Карбоангидраза уперше було виділено з еритроцитів. У 1 л крові ссавців — приблизно р карбоангидразы. Наявність цього ферменту дає організму можливість звільнятися надлишку СО2. Зазвичай, КА зосереджена клітинних елементах, вона знаходять у тканинних рідинах.

В людини даний фермент, який двома изоферментами КАI і КАII, є у еритроцитах, клітинах підшлункової залози, слизової оболонки шлунка, привушної слинній залози, нирок, ресничного тіла очі.

Карбоангидраза каталізує перетворення карбоксида в вугільну кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Вугільна кислота згодом диссоциирует (H+ + HCO3-). Ця реакція — ключі до секреторне фізіологічним процесам у багатьох тканинах, зокрема і на оці.

В результаті гноблення активності карбоангидразы в нирках відбувається зменшення освіти вугільної кислоти та подальше зниження реабсорбции бікарбонату і Na+ епітелієм канальцев, у зв’язку з ніж значно збільшується виділення води. У цьому спостерігається підвищення pH сечі і втрата іонів калію.

В процесі освіти водянистої вологи очі іони бікарбонату активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми беспигментных клітин, щоб компенсувати градієнт позитивних іонів, обумовлений активним транспортом іонів Na+. Інгібітори КА блокують освіту вугільної кислоти, в такий спосіб знижуючи продукцію HCO3-. За відсутності достатньої кількості іонів HCO3- збільшується позитивний іонний градієнт, що викликає зниження секреції водянистої вологи. Мабуть, що це механізм, завдяки якому ІКА знижують ВГД.

Первый препарат із групи інгібіторів КА — ацетазоламид — розробили півстоліття тому. У 1954 року і його почали використовувати як диуретического кошти. У тому ж року було встановлено здатність ацетазоламида знижувати ВГД в хворих глаукомою.

Однако застосування пероральних ІКА, як-от ацетазоламид і метазоламид, супроводжується побічними явищами. Побічні ефекти включають симптоми нездужання, парестезії, желудочно-кишечные розлади (нудота, блювота та інші симптоми), втрату ваги, депресію, анорексию і втрату лібідо. Є також інформацію про появу лихоманки, висипу (включаючи полиморфную эритему і синдром Стивенса-Джонсона), кристаллоурии, порушень кровотворення, включаючи тромбоцитопению, гемолитическую анемію, лейкопению і агранулоцитоз [3, 6, 11].

Возникновение побічні ефекти системного характеру обмежує застосування пероральних інгібіторів карбоангидразы для тривалого лікування глаукоми. Здебільшого їх використовують на лікування гострого нападу глаукоми, купірування реактивного підвищення ВГД після лазерних втручань або протягом короткого часу на підготовку хворого перед антиглаукоматозной операцією.

Поэтому багато років дослідники намагалися розробити місцевий інгібітор КА, щоб уникнути небажаних системних проявів. У 1986 р. уперше опубліковано даних про можливий місцевому застосуванні 10% розчину ацетазоламида. Экпериментальное дослідження, проведене у кроликів, показало, що инстилляции 10% розчину ацетазоламида знижують ВГД загалом на 1,9−2,3 мм рт.ст. Проте відбулося близько 40 років між демонстрацією гипотензивного ефекту перорального ацетазоламида щодо ВГД й розробкою перших досить ефективних і безпечних місцевих інгібіторів КА. Труднощі полягали у неможливості досягти досить високої концентрації препарату, яка потрібна на значного ингибирования КА цилиарного тіла (задля досягнення фармакологічного ефекту необхідно практично 100% придушення людської КА II, що грає значної ролі в секреції внутріочний рідини) [10, 11].

Разработка місцевих інгібіторів КА є важливим досягненням в медикаментозному лікуванні глаукоми.

В час для хворих доступні два інгібітору людської карбоангидразы місцевого застосування. Дані препарати мають хорошою биодоступностью, високої селективностью і сильною ингибиторной активністю стосовно изоферменту КА II. Маючи вираженим гипотензивным ефектом, вони мають побічних системних проявів. До них належать 2% розчин дорзоламида гідрохлориду (Трусопт) — перший інгібітор карбоангидразы, готовий до місцевого лікування глаукоми, і навіть новий препарат — 1% офтальмологічна суспензія бринзоламида (Азопт) [3,11].

Местные інгібітори КА, специфічно пригнічуючи КА II цилиарного тіла, не надають інших значимих фармакологічних ефектів. Це пояснюється лише тим, що терапевтична доза і низька системна абсорбционная здатність цих препаратів неможливо досягти рівня для системного гноблення КА. Низький період їх напіввиведення з цилиарного тіла забезпечує пролонгований гипотензивный ефект.

Чтобы оцінити ризик системного дії якщо запровадження ІКА, провели дослідження, у якому дорзоламид призначали всередину здоровим добровольцям в дозі 4 мг/сут, що він відповідає кількості активного препарату, що проникає до крові при локальному застосуванні 2% Трусопта 3 десь у день. Концентрації дорзоламида та її метаболітів в плазмі крові були нижче рівня, доступного визначення. Загальна карбоангидразная активність в еритроцитах була пригнічена на 81−88%, проте це ефекту нижчий рівня ингибирования (96%), яке необхідне реалізації дії препарату на функцію нирок і крижаний подих. Подібні результати були отримані клінічному дослідженні Трусопта, який застосовували 3 десь у біля 333 хворих на підвищеним ВГД [10].

По даним літератури, до найбільш частим побічними ефектами місцевих інгібіторів КА можна віднести печіння, сверблячка і поколювання в оку, короткочасне нечіткість зору чи відчуття дискомфорту, таке відразу за запровадженням препарату. Деякі пацієнти відзначають зміну смаку (гіркий, кислий чи інший) після введення препарату. Були відзначені випадки поверхового точечної кератиту, блефарита, риніту.

Бринзоламид має як хорошу очну перенесення, ніж дорзоламид, що забезпечується оптимальним складом суспензії і фізіологічним pH. Ступінь очної переносимості - важливий показник для хворих, змушені застосовувати препарати довго. Багато дослідження свідчать, що різні прояви очного дискомфорту після застосування бринзоламида виникають приблизно 2 разу рідше, аніж за використанні дорзоламида. До того само сильно більшому відсотку пацієнтів зовсім не від відзначають какого-либо очного дискомфорту при застосуванні бринзоламида тоді як дорзоламидом. [5,7,8].

Важно відзначити, що, за даними низки авторів, бринзоламид підвищує кровотік в голівці зорового нерва у кроликів після місцевого застосування [7,9].

Материал і силові методи.

На I етапі дослідження ми проводили порівняльну оцінку гипотензивного і переносимості бринзоламида і дорзоламида. Процедура дослідження на I етапі включала у собі биомикроскопию очі (оцінка стану шкіри країв століття, кон’юнктиви, роговиці), дослідження гостроти зору, вимір ВГД з допомогою тонометра Гольдмана, пупиллометрию, офтальмоскопию. Оцінка стану проводилася на початок лікування та профілактики через 1, 2, 4, 6, 24 години після инстилляции досліджуваного препарату. Ефективність визначалася виразністю зниження ВГД від початкового рівня.

Переносимость препарату оцінювався у відповідності зі часом появи і виразністю побічних реакцій, їхнього нерозривного зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату. Оцінюючи переносимості препарату реєструвалися неприємні відчуття на оці (почуття стороннього тіла, печіння тощо.), алергічні прояви, зміни тканин очі за даними биомикроскопии.

Исследование провели у 40 хворих (20 здорового добровольця і 20 хворих на невідшкодованою вперше виявленої ПОУГ у початковій стадії). ВГД вимірювалося після однократного закапывания досліджуваних препаратів.

На II етапі проводилося вивчення ефективності та безпеки тривалого застосування 1% офтальмологічної суспензії бринзоламида двічі на день (протягом 3 місяців), і навіть при застосуванні бринзоламида тричі на день (протягом 1 місяці).

В 1-ю групу (бринзоламид двічі на день) було включено 30 хворих (48 очей) з невідшкодованою ПОУГ у початковій (44 очі), розвиненою (2 очі) і далекозашедшей стадії (2 очі).

Во 2-ю групу (бринзоламид тричі на день) було включено 13 хворих (20 очей) з невідшкодованою ПОУГ у початковій стадії.

Ранее ніхто з хворих медикаментозної гипотензивной терапії глаукоми не отримував.

Всем хворим до призначення лікування, і навіть щотижня протягом 3 місяців (для 2-й групи протягом 1-го місяці) проводилося обстеження, котра включала биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию по Гольдману (о 8-й годині ранку), вимір артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.

Больным було призначено 1% офтальмологічна суспензія бринзоламида, яка 2 десь у день (о 8-й годині ранку і 20 годині вечора протягом 3 місяців перша групи) і трьох десь у день (у вісім, 14 і 20 годин на протягом 1 місяці для другої групи). Інший місцевої влади й загальної гипотензивной терапії не проводилося.

В ході III етапу досліджувалася можливість комбінованого застосування 1% офтальмологічної суспензії бринзоламида і 0,5% розчину тимолола малеата. Під нашим наглядом перебувало 20 хворих (34 очі) із колегами вперше виявленої ПОУГ у початковій (24 очі), розвиненою (8 очей) і далекозашедшей (2 очі) стадією. В усіх відібраних на дослідження хворих була відсутня компенсація ВГД після 2-х тижневого застосування 0,5% розчину тимолола малеата двічі на день.

Стандартное обстеження і вимір ВГД по Гольдману проводилося о 8-й годині ранку на початок дослідження, і навіть на 1, 2, 3 і 4 тижню. Усім хворим додатково до призначеному раніше 0,5% розчину тимолола малеата (за краплиною 2 десь у день) призначили бринзоламид, який застосовувався 2 десь у день (о 8-й годині ранку і побачили 8-го годині вечора протягом 4 тижнів).

Результаты обговорення.

На I етапі дослідження при одноразовому застосуванні бринзоламида в хворих глаукомою зниження ВГД була більш виражено порівняно з групою здорових пацієнтів, ще, у 2 здорового добровольця зазначалося підвищення офтальмотонуса через 1, 2 і шість годин після инстилляции препарату. Максимальне зниження ВГД зазначалося до 4 години дослідження, у обох групах. Динаміка рівня ВГД була статистично достовірної (р > 95%) — див. табл. 1.

.

После инстилляции бринзоламида відзначалося нечіткість зору протягом п’яти хвилин у 3 здорових добровольців і в 2 хворих ПОУГ.

После однократного закапывания дорзоламида як в здорових, і в хворих максимальне зниження ВГД відповідало 2 години дослідження. Серед опитаної хворих ПОУГ зниження ВГД була більш виражено. Зазначалося збереження гипотензивного ефекту через 24 години. Динаміка рівня була статистично достовірної (р > 95%), див. табл. 1.

После инстилляции дорзоламида 4 хворих відзначали печіння протягом п’яти хвилин.

При порівнянні впливу досліджуваних препаратів на офтальмотонус в хворих з ПОУГ можна назвати, що обидва препарати мають вираженим гипотензивным ефектом (рис. 1). Більша зниження ВГД проти бринзоламидом після застосування дорзоламида статистично недостоверно (p < 95%).

.

Рис. 1. Вплив досліджуваних препаратів на офтальмотонус в хворих з ПОУГ..

На II етапі проводили дослідження ефективності та безпеки бринзоламида при тривалому застосуванні. У хворих на 1-й групі (бринзоламид двічі на день) на початок лікування рівень істинного ВГД становив 26,0±2,6 мм рт. ст. Через 4, 8, 12 тижнів відзначалося зниження ВГД на 6,7 мм рт.ст. (25% від вихідного рівня офтальмотонуса), 6,7 мм рт.ст. (26%) і 7,2 мм рт.ст. (27%) відповідно.

Во 2-й групі (бринзоламид 3 десь у день) початкова ВГД становила 26,0±2,6 мм рт.ст. Наприкінці 4-ой тижня тиск знизилося на 27% від початкового рівня. Більше наочно щотижневу динаміку ВГД і натомість застосування досліджуваного препарату у різних дозуваннях можна простежити на рис. 2. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р > 95%).

.

Рис. 2. Динаміка ВГД (в мм рт. ст.) і натомість застосування бринзоламида..

Из наведених цифр видно, що имевшееся зниження ВГД після застосування 1% бринзоламида 2 разу щодня (загалом на майже 7 мм рт.ст.) і трьох десь у день (на 7,6 мм рт.ст.) було статистично еквівалентно.

В ході III етапу вивчалася можливість комбінованого використання 1% бринзоламида і 0,5% тимолола малеата. До початку лікування рівень істинного ВГД становив 27,6±2,5 мм рт. ст. Через 2 тижня і натомість застосування 0,5% тимолола малеата зазначалося його зниження на 5,4 мм рт. ст, що становить 18,6% від вихідного рівня. У 20 відібраних хворих компенсація ВГД поки що дослідження була відсутня: ВГД становила 22,1±2,6 мм рт.ст.

В ролі додаткової терапії призначили бринзоламид. При спільному застосуванні 2-х препаратів ВГД вдалося знизити в середньому до 17,7±0,9 мм рт.ст. Більше наочно динаміку ВГД і натомість застосування досліджуваних препаратів можна простежити з допомогою табл. 2 і рис. 3. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р > 95%).

.

.

Рис. 3. Динаміка ВГД за спільної застосуванні 1% бринзоламида і 0,5% тимолола малеата..

На всі етапи дослідження відзначалася хороша місцева системна перенесення препарату. Серед побічні ефекти місцевого характеру відзначалися печіння, відчуття стороннього тіла на оці і короткочасне нечіткість зору, які слідували відразу за запровадженням препарату. Ці явища не вимагали лікування та профілактики купировались самостійно через 5−10 хв після инстилляции. У 1 хворий після однократного закапывания бринзоламида спостерігалася картина фибринозно-пластического иридоциклита, що вимагало скасування препарату та призначення стандартної противовоспалительной терапії протягом 4 днів.

На протязі всього терміну лікування в жодного з хворих був виявлено статистично значимого зміни частоти серцевих скорочень й досяг рівня артеріального тиску. Не зазначалося ніяких клінічно значимих змін загального стану або параметрів дихальної діяльності. У час дослідження не виявлено суттєвої різниці в гостроті і зору, стані переднього відрізка очі, ширині зіниці і картині очного дна.

Выводы.

• Виконане дослідження показало, що бринзоламид надає виражений гипотензивный ефект.

• Застосування бринзоламида 2 десь у день дозволяє контролювати рівень офтальмотонуса.

• Призначення бринзоламида 3 десь у день не супроводжується посиленням гипотензивного ефекту.

• Бринзоламид не надає системного на організм, і добре переноситься хворими.

• При комбінованому застосуванні бринзоламида і тимолола малеата спостерігається аддитивный ефект.

1. Нестеров О. П. Глаукома. -М.:Медицина, 1995.

2. Нестеров О. П. Єгоров Е. А. Медикаментозне гіпотензивне лікування глаукоми. // Клінічна фармакологія і терапия.-1994.-Т.3-№ 2.-с.86−88.

3. Єгоров А.Є. Вивчення гипотензивного дії і побічні ефекти інгібітору карбоангидразы дорзоламида гідрохлориду.// Вісник офтальмології -1996-№ 2-с.3−4.

4. Лібман Е.С., Шахова Є.В. Стан сліпоти і динаміка сліпоти та інвалідності вследствии патології органу зору у Росії. Тези доповідей VII з'їзду офтальмологів Росії. Москва 16 — 20 травня 2000 р. с. 209 — 215.

5. Silver L.H. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. // Am-J-Ophthalmol. 1998 Sep; 126(3): 400−408.

6. Epstein, D.L., Grant, M.W.: Carbonic anhydrase inhibitor side effects. Arch. Ophthalmol. 95:1378−1382, 1977.

7. DeSantis L.: Preclinical Overview of Brinzolamide. Surv Ophthalmol 2000 Jan 1;44(4 Suppl 2):119−129.

8. Silver LH.: Ocular comfort of brinzolamide 1.0% ophthalmic suspension compared with dorzolamide 2.0% ophthalmic solution: results from two multicenter comfort studies. Brinzolamide Comfort Study Group.: Surv Ophthalmol 2000 Jan;44 Suppl 2: S141−5.