Бетаксолол при лікуванні глаукомы

Бетаксолол при лікуванні глаукомы.

Betaxolol in glaucoma treatment.

Betaxolol is a selective antagonist of beta-1-adrenergic receptors. This pharmacological property explains its ability to reduce intraocular pressure (IOP). Betoptic and Betoptic P. S (Alcon) is used in ophthalmology for treatment of glaucoma and ocular hypertension. It has been shown that despite more IOP decrease versus timolol, betaxolol is superior in visual field preservation in glaucoma patients. This effect can not be explained by adrenergic profile of betaxolol. Recent researches have shown that betaxolol improves ocular blood flow in animals and humans. In the same time it is proved to be able to protect ganglion cells from ischemia in different species of animals. Both ocular blood flow improvement and neuroprotective effect are due to the ability of betaxolol to block calcium channels of cell membrane. Such a range of positive effects on eye makes betaxolol the drug of choice for POAG treatment.

Несмотря на прогрес офтальмології, лікування глаукоми залишається одній з найважливіших проблем цій галузі медицини. Традиційно чільне місце у лікуванні глаукоми займає медикаментозна терапія. Завдяки прогресу фармакології арсенал противоглаукомных коштів поповнився. Але великий вибір препаратів створює певні труднощі, щоб практичного лікаря: стає дедалі важче дати раду величезному потоці наукової і рекламної інформації то лікарські засоби. Справжній огляд має своєю метою підсумовувати результати найважливіших експериментальних і зникненню клінічних досліджень, присвячених бетаксололу — одного з найефективніших коштів на лікування глаукоми.

Бетаксолол уперше синтезовано фірмою Synthelabo на лікування сердечно-сосудистых захворювань. Потім він почав застосовуватися у офтальмології в вигляді очних крапель на лікування первинної открытоугольной глаукоми і очної гіпертензії. Виробником офтальмологічних лікарських форм бетаксолола під комерційними назвами «Бетоптик» і «Бетоптик З» є фірма Alcon (США). З погляду фармацевтики, Бетоптик і Бетоптик З є дві різні лікарські форми. Бетоптик є 0,5% водним розчином бетаксолола гідрохлориду [18]. Бетоптик З є 0,25% офтальмологічної суспензією бетаксолола гідрохлориду [18]. З погляду практичного лікаря, ці дві препарату взаємозамінні, оскільки з їхньою ефективність у плані гипотензивного дії та інших ефектів однакові [23]. Однакова, попри різну концентрацію, ефективність Бетоптика З (0,25% суспензії) по порівнянню з Бетоптиком (0,5% водним розчином) обумовлена застосуванням в Бетоптике З спеціальних полімерних технологій, що підвищують біодоступність препарату [3]. До того ж, використання особливого полімерної носія підвищує комфортність використання препарату зменшує ризик розвитку побічні ефекти [3].

По своїм фармакологічним властивостями бетаксолол є виборчим блокатором b1-адренорецепторов. Він має внутрішньої симпатомиметической активністю і мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) дією [18]. Як і інші b-блокаторы, від знижує внутріочне тиск (ВГД) рахунок зменшення продукції внутріочний рідини [22], проте точні механізми цього ефекту досі не вивчені остаточно. До того ж, спостерігається деяке поліпшення відпливу водянистої вологи, хоча у більшості досліджень зміна відпливу виявляється статистично недостовірним. Різні дослідники вказують приблизно однакову ефективність бетаксолола у плані зниження ВГД. Незалежно від лікарської форми (Бетоптик чи Бетоптик З), препарат знижує ВГД до необхідного рівня у 85−88% пацієнтів [1,19]. Порівнюючи гіпотензивне дію бетаксолола і тимолола, дослідники наводять суперечливі результати. Одні вважають, що він знижує ВГД слабше, ніж тимолол [5], інші свідчить про відсутність статистично достовірної різниці в гипотензивном дії двох препаратів [19]. Однак й ті, та інші сходяться в думці, що бетаксолол перевершує тимолол зі своєї здібності зберігати зорові функції в хворих глаукомою [6,8,15,19].

Впервые більш виражене, ніж в тимолола, позитивне дію бетаксолола на полем зору в хворих глаукомою відзначалося наприкінці 80х — початку 90-х років, коли незалежно друг від друга є кілька робіт, котрі підтверджують це становище [5,9,13,15]. Попри те що, що схеми побудови експерименту, і методики обробки даних у різних роботах суттєво відрізнялися друг від друга, автори отримали дуже близькі результати. Так було в роботі Colignon-Brach проводилося порівняння дії бетаксолола і тимолола на ВГД і чутливість сітківки в хворих з первинної открытоугольной глаукомою (ПОУГ) і очної гіпертензією протягом 2 років. ВГД визначалося з допомогою тонометра Гольдмана, чутливість сітківки у центральному зору (30°) — з допомогою автоматизованого периметра Octopus. Було показано, що попри більш слабке гіпотензивне дію бетаксолола проти тимололом, після 12 місяців терапії середня чутливість сітківки у одержували його хворих статистично достовірно підвищилася, тоді як в хворих, одержували тимолол, вона. Продовження дослідження чотирьох років показало, що ця тенденція повністю зберігається: середня чутливість сітківки у хворих, одержують бетаксолол, статистично достовірно вище, ніж в одержують тимолол [6].

С дослідженням Colignon-Brach добре узгоджуються результати чергового чотирирічного дослідження [19], опубліковані 1996 р. У цьому вся дослідженні також проводилося порівняння дії бетаксолола і тимолола на ВГД і ниви зору, в хворих ПОУГ. Автори вказують, що гипотензивный ефект бетаксолола трохи менше, ніж в тимолола, але це різниця статистично недостовірна. І навпаки, спостерігалася статистично достовірна різниця у дії двох препаратів на середню чутливість сітківки (СЧС) протягом усіх 4 років спостереження. СЧС групи хворих, одержували бетаксолол, збільшувалася у самому початку спостереження та зберігалася вище вихідного рівня впритул до кінця дослідження. У той самий час у групі хворих, одержували тимолол, СЧС знижувалася після 18 місяці спостереження та остаточно дослідження залишалася нижче вихідного рівня. Цікаво зазначити, що у групі, отримувала тимолол, трьом пацієнтам було виконано трабекулэктомия внаслідок значного звуження полів зору тлі компенсації ВГД.

Исследования Tasindi, Colignon-Brach, Flammer, Kaiser та інших. змушують припустити, що попри більш слабке гіпотензивне дію, бетаксолол має какими-то додатковими властивостями, котрі дозволяють йому ефективніше зберігати зорові функції, ніж тимолол. Проте одна з розглянутих досліджень це не дає відповіді питання, за які ж це властивості. У цьому цікавить робота Turacli і et al. [20]. Автори порівняли гіпотензивне дію бетаксолола, його впливом геть полем зору, кровотік в а. ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares posteriores, обмірюваний ультразвуковим допплеровским методом, рівень фібриногену плазми крові й швидкість осідання еритроцитів. Дослідження виявило, що з поліпшенням результатів комп’ютерної периметрии, під впливом бетаксолола зменшується судинне опір кровотоку в а.ophthalmica. Ці зміни виявилися статистично достовірними. З іншого боку, знизилося судинне опір у центральній артерії сітківки і задніх цилиарных артеріях (статистично недостоверно). Автори роблять висновок, що позитивне дію на полем зору може бути зумовлене судинними ефектами бетаксолола.

Данных літератури про судинних ефекти бетаксолола накопичено досить багато. У цьому огляді розглядатимуться лише найважливіші роботи. Дія бетаксолола на очної кровотік й різні судини очі вивчалося різними методами: шляхом виміру пульсового очного кровотоку [4], з допомогою ультразвукового допплера [7,10,20], в експериментах in vitro [12,24]. Підсумовуючи результати цих досліджень, можна зробити такі висновки. Во-первых, бетаксолол збільшує швидкість лінійного кровотоку у судинах сітківки і диска зорового нерва (ДЗН) [4,7,10,20]. Во-вторых, бетаксолол розширює дрібні артерії і артериолы сітківки і ДЗН тварин і людини [ 7,12,24]. У сукупності це веде до поліпшення кровотоку в сітківці і глядачевій нерві, що дуже актуальним, тому що в хворих глаукомою микроциркуляция, зазвичай, порушена.

Сосудорасширяющее дію бетаксолола неможливо пояснити, якщо розглядати це хімічна речовина лише як b-блокатор. Понад те, традиційні b-блокаторы викликають вазоспазм внаслідок свого неселективного дії на b2 рецептори судин. Така ситуація відома у внутрішній медицині, й у неселективных b-блокаторов, призначуваних per os, вазоспазм є відомих побічних ефектом і протипоказанням до застосування. Такі самі дані отримані й у офтальмології. Так, при инстилляции око неселективный b1,2 адреноблокатор тимолол викликає спазм артериол в експериментах in vivo [21]. Це природне протиріччя легко дозволяється даними низки робіт, які показують, що бетаксолол має що й властивостями блокатора кальцієвих каналів. Як відомо, кальцій необхідний м’язового скорочення, зокрема і гладкій мускулатури судинної стінки. Він депонується в саркоплазматическом ретикулуме і надходить у клітину з міжклітинного простору, у його концентрація значно вища. Відкриваючи чи блокуючи канали, якими кальцій входить у клітину, можна проводити процес м’язового скорочення. Тому препарати цієї групи, такі як, наприклад, нифедипин, давно використовують у кардіології для зниження артеріального тиску. Здатність бетаксолола виявляти властивості блокаторів кальцієвих каналів в офтальмології показано на посудинах микроциркуляторного русла очей у пацюків [2], свиней [11], великої рогатої худоби [12] і невіри людини [24]. Препарат перешкоджає входу кальцію всередину клітини, і тим самим порушує процес м’язового скорочення. Це своє чергу, призводить до розширенню судин і поліпшення мікроциркуляції в тканинах очі. Важливо, що бетаксолол надає це дію, у так само концентраціях, у яких він перебуває у тканинах очного дна при закапывании в терапевтичних дозах [24].

Способность бетаксолола блокувати вхід кальцію всередину клітини обумовлює ще одне властивість його — його нейропротекторное дію. Під нейропротекцией розуміють здатність речовини захищати нейрони від впливу ушкоджує чинників. Умовно яку можна розділити безпосередньо непряму (опосередковану) [14]. До непрямий нейропротекции можна віднести будь-які впливу, які покращують умови існування нервових клітин: зниження ВГД, поліпшення кровотоку тощо. Велике зацікавлення представляє пряма нейропротекция, тобто вплив речовини безпосередньо в нейрон. Так було в иммуно-гистологических експериментах показано, що бетаксолол запобігає загибель ганглиозных клітин, викликану ішемією у пацюків, кроликів і приматів [16]. Цей ефект обумовлений дією бетаксолола на L-тип кальцієвих каналів пов’язаний з метаболізмом збудливих амінокислот, передусім глютамата. [17].

Таким чином, підсумовуючи дані літератури, можна зробити такі висновки. Поряд з гипотензивным дією бетаксолол (Бетоптик і Бетоптик З) має властивостями блокатора кальцієвих каналів. Це спричиняє поліпшенню мікроциркуляції сітківки і диска зорового нерва. На додачу до цього, здатність блокувати вхід кальцію всередину клітини обумовлює нейропротекторное дію бетаксолола, яка виявляється у підвищенні стійкості ганглиозных клітин до ішемії. Усі перелічене пояснює високу ефективність бетаксолола у збереженні полів зору, в хворих глаукомою (рис. 1) і дозволяє рекомендувати бетаксолол (Бетоптик і Бетоптик З) для широкого застосування в хворих на первинної открытоугольной глаукомою, як вибору серед інших b-блокаторов.

.

Рис. 1. Дія бетаксолола..

Список літератури Можете знайти в сайті internet.

1. Еричев В. П. і співавт. Бетоптик З — ефективність яких і безпеку. Матеріали Всеросійської научно-практической конференції «Глаукома межі тисячоліть: результати і перспективи». М.1999.

2. Bessho H. et al. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective betaadrenoreceptor agonist in isolated rat arteries. Jpn. J. Pharmacol. 1991; 55: 351−358.

3. Betoptic P. S product monograph, Alcon 1992.

4. Boles Carenini A. et al. Differences in the long-term effect of timolol and betaxolol on the pulsatile ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 1994; 38(suppl):S118-S124.

5. Colignon-Brach J. Long-term effect of ophthalmic beta-adrenoreceptor agonists on intraocular pressure and retinal sensitivity in primary open-angle glaucoma. Current Eye Research, vol.11,n1, 1−3, 1992.

6. Colignon-Brach J. Long-term effect of topical beta-blockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and chronic open-angle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 1994; 38 (suppl): S149−155.

7. Colignon N et al. Effect of topical beta-blockers on human retinal vessels diameter and ocular blood flow. Proceedings of XI th Congress of European Sosiety of Ophthalmology, Budapest 1997.

8. Drance P. S. Introductory comments on potential differences between beta-blockers in the treatment of open-angle glaucoma. Survey of Ophthalmology, vol 43, suppl 1, June 1999.).

9. Flammer J. et al. A long-term visual field follow up in betaxolol- and timolol-treated patients. In: Perimetry update 1992/1993: Proceedings of the Xth International Perimetric Society Meeting. NY. Kugler Publications, 1993.

10. Harris A. et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120: 168−175.

11. Hester R. et al. The direct vascular releasing action of betaxolol, carteolol ant timolol in porcine long posterior ciliary artery. Surv. Ophthalmol. 1994; 38: P. S 125−133.

12. Hoste A. et al. The relaxant action of betaxolol and propranolol on isolated bovine retinal microarteries. In: Update to glaucoma, ocular blood flow and drug treatment. Cugler Publication NY 1995.

13. Kaiser H. et al. Thirty month visual field follow up of glaucoma patients treated with beta blockers. J. Glaucoma, 1992; 1: 153−155.

14. Levin L. Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv. Ophthalmol. 1999, Vol. 43 suppl.1.

15. Messmer З, et al. Influence of betaxolol and timolol on the visual field of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 112: 678−681, dec. 1991.

16. Osborne N. Neuroprotection and ischemia. In: Proceeding of International glaucoma meeting «Clinical studies in glaucoma on ocular blood flow, neuroprotection and visual field». Istanbul March 25 2000.

17. Osborne N. et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDA-induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemia to the retina. Exp. Eye Res. 1999, 69, 333−342.

18. Physicians' desk reference, 26 edition, Medical Economics. 1998.

19. Tasindi E, Talu H., Differential effect of betaxolol and timolol on the progression of glaucomatous visual field loss. A four-year prospective study. Vascular Risk Factors and Neuroprotection in Glaucoma — Update 1996 Cugler publication. NY. 1997.

20. Turacli M. et al. The effects of betaxolol on ocular blood flow and visual fields in patients with normotension glaucoma. Eur. J. Ophthalmol. Vol.8 no2, 1998 pp.62−66.