Феномен гептралу

Феномен гептрала: Депресії, абстинентный синдром, холестаз, артралгии: погляд фармаколога.

Синонимы:Ademetionine (rINN). Ademethionine: S-Adenosyl-L-meothine (SAMe): Methioninyl adenylate; (S)-5 «-[(3-amino-carboxypropyl)methylsulphonio]-5 «deoxyadenosine hydroxyde, inner salt; Брутто-формула і мольвес С15H22N6O5S=398,4.

Введение В етіології психічні розлади ключова роль належить процесам біологічного метилування. Головним джерелом і ефективнішим донором метильных груп у центральної і периферичної нервової системи є адеметионин (гептрал ") — активний серосодержащий метаболіт метіоніну, природний антиоксидант і антидепресант, утворюючись під час печінки у кількості до 8 г/сут і присутній переважають у всіх тканинах і рідинах організму, причому більше всього — у місцях утворення та споживання, тобто. у печінці і мозку. У зв’язку з цим два особливо важливих біохімічних процесу у печінки — це синтез метіоніну і S-аденозил-L-метионина шляхом метилування гомоцистеїну. У освіті та функціонуванні адеметионина беруть участь ферменти S-аденозил-метионин-синтетаза і метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Остання кодирована двома генах — МАТ1А і МАТ2А, які каталізують освіту SAM, причому з більшої клітинної пролиферацией асоціюється експресія лише МАТ2А. Кільцева ДНК SAM-синтетазы людини включає 3217 нуклеотидів, які кодують білок з 395 амінокислотних залишків з молекулярної масою 43 647 дальтон. У матричної РНК геному людини за кодування цього білка відповідає єдиний ділянку, а структурні особливості гена печень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы людини та пацюка виявилися досить близькими. Ідея використання SAM як самостійного лікарського кошти (ЛЗ) полягає в якісних і кількісних кореляціях виразності психічних і соматичних хворобливих станів людини і тварин з дозами і змістом SAM в нормальних чи патологічно змінених цільових тканини організму. Мета цього інформаційно-аналітичного огляду більш прагматична й у узагальненні і порівнянні що спостерігається клінічної ефективності та безпеки гептрала з ЛЗ, котрі призначаються по однаковим з нею показанням. Найважливіші і визнані з цих показань — экзоі ендогенні депресії, алкогольна абстиненція, патології печінці та артралгии. Источники інформації 1. Медико-біологічні дані мережі Internet (Medline, Pubmed та інших). 2. Тематичні реферативні журнали ВІНІТІ РАН. 3. Систематичні огляди бібліотеки Кохрана (Oxford, UK) за 1984;2000 гг.

Гептрал — антидепресант Относительная нешкідливість гептрала дозволила оцінити його впливом геть життєві показники здорових людей. Зокрема, частота серцевих скорочень і концентрація адреналіну в плазмі здорових піддослідних помірковано знижувалися і натомість щоденного запровадження 400 мг гептрала протягом тижня як і, як й під дією інгібіторів МАО, але плазмовий рівень МНРG прийому гептрала не залежав. Підвищення рівня адреналіну на зміну становища тіла з горизонтального на вертикальне легко купировалось прийомом гептрала, що побічно підтверджує наявність в нього антидепрессивных властивостей. Статистичне узагальнення (метаанализ) результатів 19 порівняльних клінічних випробувань з участю 498 хворих депресіями різного рівня тяжкості дозволило встановити достовірне, на 38−60%, перевищення антидепрессивной активності гептрала над активністю плацебо і збіг інтенсивності його дії з антидепрессантными ефектами стандартних триі гетероциклических ЛЗ — имипрамина, дезипрамина, амитриптилина та інших при практично повної відсутності властивих їм побічні ефекти. У стандартних клінічні випробування гептрал статистично значимо перевершував за паливною ефективністю плацебо і трициклические антидепресанти при рекуррентных ендогенної і невротичної депресіях, резистентних до амитриптилину, відрізняючись від нього здатністю переривати рецидиви і відсутність побічні ефекти. Практично всі дослідники відзначають швидше розвиток виробництва і стабілізацію антидепрессивного дії гептрала (1 і 2-га тижня відповідно) порівняно з стандартними ЛЗ, особливо в парентеральном запровадження. Зокрема, у відкритому многоцентровом клінічному дослідженні 195 депресивних хворих ремісія настала через 7−15 днів парентерального запровадження гептрала по 400 мг/сут, а за його комбінуванні з трициклическими антидепресантами ефекти були значно більше швидкими і вираженими, аніж за їх комбінації з плацебо. Слід зазначити, що з загостренні депресивної симптоматики рівень адеметионина у крові та тканинах знижується, що потребує більших дозувань.

Гептрал при абстинентном синдромі Опыт випробувань, і застосування гептрала при алкогольної абстиненції і опийной наркоманії, очевидно, досить обмежений, що у доступних базах даних Інтернету англомовні публікації на цю тему відсутні. Далі наводяться основні результати) двох вітчизняних клінічних випробувань гептрала, проведених у відділенні клінічної психофармакологии НДІ наркології МОЗ РФ (директор НДІ чл.-кор. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) й у ЦНДІ гастроентерології і 17-ї наркологічної лікарні р. Москви. 1. Гептрал при алкогольної абстиненції Прекращение звичного споживання алкоголю загрожує смертельними ускладненнями. Клінічно алкогольна абстиненція проявляється тремором, галюцинаціями, судомними нападами і делирием, інфекційними і соматичними захворюваннями і травмами. Симптоми з’являються кілька годин та поступово зникають протягом 2−3 діб. Алкогольний делирий зазвичай розвивається у 5−10% випадків через 3−4 діб, і входять також дрож, порушення, сплутаність свідомості, втрату орієнтації й різке зростання вегетативної активності - підйом температури, тахикардию і рясне потовиділення; летальність майже п’ять%. Гарячкові напади досить поодинокі, виникають через 12−48 годин після скасування алкоголю і звичайно носять генерализованный характер; їх кількість невелике і вони купируются загальноприйнятими препаратами. Мета дослідження — вивчити гепатотропное дію і ефективність гептрала під час лікування депресивних розладів і патологічного потягу алкоголю (при алкогольному абстинентном синдромі) у відкритому дослідженні. Обстежено 20 хворих на алкоголізм чоловіків 30−60 років із тривалістю захворювання 6−25 років, 12 їх — зі спадковою отягощенностью. В усіх хворих діагностовано II стадія алкоголізму: з переважанням псевдозапойной форми — у 14, постійної форми і натомість високої толерантності - у 6 хворих. В усіх виявлено діагностичні критерії алкоголізму II стадії: первинне патологічне потяг алкоголю, виражений симптом «втрати контролю », максимальна толерантність алкоголю, повністю що сформувався синдром алкогольної абстиненції (ААС) — ранкове опохмеление, змінені картини сп’яніння разом із на амнезію періоду сп’яніння, акцентування преморбидных характерологічних чорт, несприятливі соціальні й соматичні наслідки захворювання. ААС супроводжувався звичайними йому соматовегетативными і психопатологічними розладами. Ступінь виразності ААС розцінювали як легку у 6 і середню в хворих, з оцінкою за шкалою Гамільтона щонайменше 14 пунктів, що було критерієм включення до дослідження поруч із патологічним потягом алкоголю і патологією печінки. В усіх хворих зазначалося збільшення печінки, у 17 діагностований алкогольний жировій гепатоз, у 3 — хронічний алкогольний гепатит. Гептрал призначали по 2 флакона парентерально (800 мг) протягом 2 нед. і далі по 1 таблетці (200 мг) 4 десь у день була в протягом наступних 2 нед. Поруч із гептралом призначали вітаміни груп Б і З повагою та за необхідності гіпотензивних препарати (сірчанокисла магнезія) і бензодиазепины (лише з ніч) у перших 2 дня. Результаты. Терапевтичний ефект відзначали на 2−4-й дні лікування. Щезали власний страх і тривога, знижувалася дратівливість, зменшувалася астенія і поліпшувалося фізичне стан, внормувалось АТ, з’являвся апетит, зникали тремор і гипергидроз. Наприкінці тижня вирівнювалося настрій, відбудовувалося сон, на 60−70% знижувалася депресивна симптоматика, і крізь 4 нед депресивні розлади повністю купировались. Потяг алкоголю знижувалося загалом до 10-му дня. За шкалою загального враження результати оцінювали як велика поліпшення у межах депресії як і помірні - щодо потягу алкоголю і гепатотропного дії (тенденція до позитивну динаміку функції печінці та зменшення її розмірів). Відзначено хороша перенесення препарату і відсутність побічних явищ, ускладнень і звикання щодо нього. У інструкції щодо застосування гептрала його рекомендують призначати при внутріпечін-кових холестазах, индуцированных ураженнями печінки різного генезу, цирротических і прецирротических станах, энцефалопатиях вторинного генезу, депресивних синдромах (включаючи вторинні) і за абстинентном синдромі. Гептрал протипоказаний при індивідуальної гіперчутливості щодо нього, у перших два триместру вагітності і період лактації. При цирротических і прецирротических станах, асоційованих з гиперазотемией, пероральний прийом гептрала слід проводити під лікарським наглядом і контролі рівня азоту. Гептрал категорично не рекомендується призначати дітям без суворих показань. Взаємодій гептрала коїться з іншими лікарськими засобами не стежили і клінічних випадків передозування не зазначено. 2. Гептрал при опийной абстиненции Під наглядом перебували 20 хворих чоловіків 17−38 років із діагнозом «опийная наркоманія ІІ-го ступеня, абстинентный синдром «і з тривалістю захворювання 1−22 року; в 50% випадків протягом наркоманії ускладнювався й прийомом димедролу (1−2 таблетки на ін'єкцію наркотику). Лікування складався з призначення гептрала внутрішньовенно капельно по 800 чи 1600 мг/сут у перших 14 днів і з 1600 мг/сут в таблетках у наступні 14 днів. Спостерігали поліпшення функціонального стану печінці та стимуляцію процесів микросомального окислення, що у збільшенні кліренсу і прискоренні виведення маркерного препарату антипирина. Відзначено також зворотний розвиток клінічних проявів абстиненції та виразний антидепрессивный эффект.

Гептрал — гепатопротектор Большинство этиологических чинників внутрипеченочного холестаза призводять до обмеження активності S-аденозилметил-синтетазы і до їх зниження продукції S-адеметионина, що супроводжується порушенням біохімічних процесів в гепатоцитах — трансметилирования і транссульфидирования. Через війну знижуються: зміст фосфоліпідів, активність Na+K±ATФазы та інших белков-переносчиков, плинність мембран, захоплення та виведення компонентів жовчі, клітинні запаси тиолов і сульфатів (глутатиона, таурина та інших.), які мають вираженим антиоксидантным дією і що є головними субстанціями в детоксикації ендоі екзогенних ксенобіотиків. Дефіцит цих продуктів наводить до цитолизу гепатоцитів при холестазах будь-якого генезу. Клінічні прояви холестаза досить однотипні, це: 1. надлишкове надходження елементів жовчі до крові; 2. зменшення кількості або відсутність жовчі в кишечнику; 3. вплив компонентів жовчі на печінкові клітини, і канальцы. Регургітація жовчі до крові індукує шкірний сверблячка, жовтуху, ксантомы, ксантелазмы, потемніння сечі й системніші поражения:

гостру ниркову недостатність; розвиток виразок, ерозій і кровотеч в шлунку; підвищений ризик эндотоксемии і септичних ускладнень.

В той час дефіцит жовчі в кишечнику загрожує стеатореей і синдромом мальабсорбции, дефіцитом жиророзчинних вітамінів, порушенням мінералізації кісток. Надлишкове кількість компонентів жовчі призводить до некрозу гепатоцитів і канальцев і до печеночно-клеточной недостатності, а якщо холестазе формується цироз з недостатнім розвитком асциту, набряків і печінкової енцефалопатії. Найчастіше холестаз (наприклад, лікарський) розвивається безсимптомно та її єдине прояв — результати біохімічних проб печінки. Этиологическое вплив на холестаз проблематично і більшості хворих призначають патогенетичне і симптоматичне лікування. Гептрал є препаратом вибору вона найчастіше при наступних механізмах і причини холестаза:

Зниження плинності (проникності) базолатеральной і/або каналикулярной мембрани гепатоцитів при вагітності, алкогольних і лікарських ураженнях печінки. Ингибирование Na+K±ATФазы та інших мембранних белков-переносчиков при лікарському і/або бактериальном поразку печінки. Руйнування цитоскелета гепатоцитів, порушення везикулярного транспорту при вірусних, алкогольних і лікарських гепатитах, цирозах, эндотоксемии, сепсисі, доброкачественном поворотному холестазе. Порушення цілісності канальцев (мембран, микрофиламентов, клітинних сполук) під впливом ліків, пероральних контрацептивів, бактеріальних інфекцій, хвороби Бейлера.

Клинические випробування: 1. У відкритому клінічному випробуванні лікування гептралом алкогольних захворювань печінки (34 людини) упродовж 14-ти днів внутрішньовенно капельно по 800 мг/сут, й у наступні 14 днів по 400 мг/сут 2 разу всередину (таблетки) призвело до зникнення ознак депресії, поліпшенню біохімічних і физикальных (щільність печінки) показників. 2. Лікування 23 хворих на хронічний гепатит З интерфероном a2 супроводжувалося розвитком холестатического і депресивного синдромів. Ознаки холестаза виявлялися у перших 3 міс лікування та профілактики особливо чітко в хворих з цирротической трансформацією печінки. Включення гептрала в Маріїнський комплекс терапії допомогло своєчасно купірувати депресивні і холестатические явища і започаткувати повноцінний курс противірусної терапії интерфероном a2. 3. При лікуванні 8 хворих на лікарськими ураженнями печінки спостерігали поліпшення загального гніву й нормалізацію печінкових проб. 4. Гептрал призначали 32 пацієнтам із хронічними диффузными захворюваннями печінці та внутрипеченочным холестазом, у 16 з-поміж яких був первинний биллиарный цироз. Протягом 16 днів I фази лікування гептрал вводили внутрішньовенно капельно по 800 мг/сут, а наступні 16 днів — по 1600 мг/сут. Більшість хворих спостерігали виражений позитивний ефект — зникали симптоми астенії, шкірного сверблячки, жовтяниці, і навіть статистично значуща нормалізація біохімічних показників. У хворих на первинним биллиарным цирозом відзначено тенденція до їх зниження холестерину і білірубіну у крові. При повторних курсах відзначали задовільну перенесення гептрала і відсутність резистентності для її позитивному действию.

Гептрал — анальгетик Остеоартроз — дегенеративное захворювання суглобів, що характеризується прогресивними катаболическими втратами («изнашиванием ») суглобного хряща через дисбалансу між синтезом і деградацією хрящових протеогликанов, з наступною кістковими разрастаниями з обох боків суглобних поверхонь. Здебільшого розвивається в осіб похилого віку, а може виникнути у віці, особливо внаслідок травм, хронічних запальних захворювань, і уроджених дефектів суглоба. Найчастіше уражаються дистальные і проксимальные межфаланговые суглоби пензлів, тазостегнові і колінні суглоби, шийний і поперековий відділи хребта. Спондилоартроз іноді призводить до звуження хребетного каналу (каудогенная перемежована кульгавість), болів в ногах і сідницях при стоянні чи ходьбі. Супроводжується сильними кістковими і м’язовими болями. Мета терапії - полегшити біль, і запобігти інвалідизацію. Використання нестероїдних протизапальних коштів (НПЗС) може дати короткочасне полегшення болю, але за тривалому застосуванні розвиваються шкідливі побічні ефекти (наприклад, шлункові кровотечі), і навіть посилюються втрати хрящової тканини. Емпіричне застосування гептрала при остеоартритах призвело до порівнянному з НПЗС обезболиванию із повною відсутністю побічні ефекти, і навіть до стимуляції синтезу протеогликанов і часткової регенерації хрящової ткани.

Заключение Возможности гептрала, і в комбінаціях коїться з іншими ЛЗ, при лікуванні депресивних розладів далеко ще не вичерпані. Як зазначалося, в доступних базах даних Інтернету англомовні публікації із лікування гептралом абстинентного синдрому відсутні, а випадкової вибірці з 18 вітчизняних статей при лікуванні артралгий використовувала лише нестероїдні протизапальних препаратів. Попереду подальше вивчення ефективності гептрала в терапії афективних розладів, ингибирования секреції пролактину і ін. Абсолютно не вивчена фармакокинетика, хоча взаємозв'язок антидепрессивной ефективності адеметионина з його концентрацією у крові та тканинах явно чи неявно фігурує у багатьох дослідженнях, що припускає можливість пошуку оптимальних режимів лікування серед існуючих. Поки що Росії вдалося з’ясувати, що його транспорт через ворсинки препаратів людської плаценти відбувався досить повільно, подібно пасивної дифузії L-глюкозы, і супроводжувався неферментативным перетворенням до метаболіту невстановленої структури. Транспорт мелатоніну та її маркерного препарату антипирина протікав найбільш швидко, тоді як вітамін Є диффундировал удесятеро повільніше L-глюкозы і адеметионина, та його нерацемические вільні форми — істотно швидше. Вимірні концентрації адеметионина після парентерального запровадження виявили СМЖ в хворих сенильной деменцией, що дозволяє очікувати нові можливості у лікуванні цієї та інших нейродегенеративних захворювань з допомогою гептрала.

Литература

: 1. Курпатов В.І., Курпатова Н. П. Застосування антидепресантів в общемедицинской практиці. Terra Medica, 2000; 3: 23−5. 2. British National Formulary. Number 35 (March 1998). 3. Lake J. Psychotropic medications from natural products: a review of promising research and recommendations. Altern Ther Health Med 2000 May; 6(3): 36, 39−45, 47−52. 4. Streator S.E. Identification of Off-label Antidepressant Use and Costs in a Network Model HMO. Drug Benefit Trends, 1997; 9(9): 42, 48−56. Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts in depressed patients — an overview. Pharmacopsychiatry 1997 Sep;30 (Suppl 2): 72−6. 5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H., Aguilar З., Cornell J. 6. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000 May 2; 132(9): 743−56. 7. Муравйова Д. А. Фармакогнозія. М., Медицина, 1991, стр.4567−458. 8. Турова А. Д., Сапожнікова Э.Н. Лікарські рослини СРСР та їх застосування. М., Медицина, 1983, стр.155−7. 9. Hoelz J. Складові речовини і механізм дії трави звіробою. Phytotherapy, 1993; 14: 255−64. 10. Linde K, Mulrow CD. St John «p.s wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. The Cochrane Library: internet 11. Volz HP, Laux P. Potential treatment for subthreshold and mild depression: a comparison of St. John «p.s wort extracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr; 41(2 Suppl 1): 133−7. 12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparison of equivalence between the St. John «p.s wort extract LoHyp-57 and fluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 Apr; 49(4): 289−96. 13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition, p.378−3.