Механізми розвитку стійкості грибів до антимікотичних засобів

Для активації дії інгібіторів ергостеринового синтезу необхідно їх проникнення всередину клітини гриба, накопичення там у достатній концентрації, переміщення до мікросом, на котрих розташовані ферменти-мішені та зв’язок з цими ферментами. Відповідно, у розвитку стійкості можуть бути задіяні механізми зниження концентрацій препарату за рахунок скорочення його надходження або навпаки, посиленого виведення з клітини, знищення або хімічна модифікація препарату на шляху до мішені. Крім того, існують адаптаційні механізми, за яких кількість ферментів-цілей збільшується на стільки, що препарату для зв’язку з ними не вистачає [16].

Механізми стійкості за рахунок скороченого надходження препаратів у клітину вивчені недостатньо. Хоча відомо, що це насичуючий та енергозалежний процес. Розпочата зміна концентрацій ергостерину мембрани може здійснювати вплив на наступне пасивне надходження до клітини препаратів-інгибіторів ергостерину. Насоси, що розташовані на мембрані, виводять із клітини токсичні для неї речовини. Для роботи насосних систем потребується енергія. Сучасні дослідження доводять кореляцію підвищеної експресії різних генів, що кодують молекули білків-переносчиків, з розвитком стійкості до протигрибкових препаратів — азолам, алліламінам та морфолінам [7].

Модифікація мішені - ферментів біосинтетичного ланцюга ергостерину, в останні роки розглядається як один з можливих варіантів стійкості. Мутації генів, що кодують ферменти-мішені, зумовлюють зникнення цих ферментів та їх функцій. Разом з розвитком стійкості штами-мутанти втрачають і частину фізіологічних і патогенних властивостей, у тому числі і здатність формувати гіфи. Вивчені мутації, які здатні призводити до зміни конформації ланостериндеметилази, фермента-мішені для азольних препаратів. Вони призводять до зміни активного центру ферментів-мішеней, перешкоджають їх розпізнаванню та зв’язку з протигрибковими препаратам.

До адаптаційних механізмів можливо віднести підвищення формування ферменту-мішені. Причиною цьому слугує підвищена експресія та амплікація відповідних генів [7].

Усі перераховані механізми являються лише малою кількістю з тих, що відома на сьогодні, експериментально встановлена та не повністю доведена, проте вони вважаються цілком вірогідними причинами стійкості до протигрибкових препаратів. При цьому допускається стійкість, зумовлена не окремими, а одразу декількома механізмами з перерахованих [8].