Исследование щитовидної залози у ядерній медицині

Исследование щитовидної залози у ядерній медицине

Дик Квеккебум, Ерік Креннинг Дик Квеккебум захистив дисертацію, присвячену аденомам гіпофізу 1989 року, потім, від 1990;го по 1994 рік, працював науковим працівником спеціалісти кафедри ядерної медицини в Роттердамі, досліджуючи сцинтиграфию соматостатиновых рецепторів у діагностиці нейроэндокринных пухлин. З 1998 року лікарем-радіологом в клініці ядерної медицини університету Роттердама. Основним напрямом досліджень є сцинтиграфія рецепторів різних пептидів. Д. Квеккебум є координатором досліджень з використанню меченного аналога соматостатину 177Lu-октреотата при лікуванні нейроэндокринных пухлин. Опублікував багато робіт у міжнародних часописах Nature і монографіях, більшість із яких присвячено ендокринології і сцинтиграфии пептидних рецепторів.

Эрик Креннинг закінчив свою медичну освіту у 1972 року, а 1983 року захистити дисертацію в університеті Роттердама. Нині є завідувачем кафедрою ядерної медицини університетській госпіталі Роттердама (з 1985 року), професор ядерної медицини (від 1990;го), з 1999 року — член лондонського королівського коледжу лікарів. Еге. Кренинг активно займається викладацької діяльністю, викладає лекції з внутрішніх хвороб, ядерної медицині та ендокринології. З 1975 року займається науковою працею, основним напрямом якої є тиреоидология як дослідження радиоактивно-меченных пептидів у діагностиці і лікування різноманітних захворювань. Еге. Кренинг — співавтор більш як 250 наукових статей, які публікувались починаючи з 1975 року, і навіть глав у понад 150 довідниках у сфері тиреоидологии.

Введение

Сканирование щитовидної залози, з використанням ізотопів йоду — те й найстаріших досліджень, у ядерної медицині. Багато інші радиоизотопные дослідження, запропоновані після сцинтиграфии щитовидної залози, з 131I, описаної У. Cassen та інших. [1 ] 1951;го року, наприклад, сцинтиграфія печінки, селезінки і кісткового мозку, сьогодення часу застаріли, тоді як сканування щитовидної залози досі є однією з частих рутинних обстежень, які у радіоізотопних відділеннях. Найважливіше причина цього у цьому, що результати сканування з 123I чи 131I істотним чином б’ють по лікування захворювань щитовидної залози. То не був такий метод лікування, як терапія 131I, сканування з цим ізотопом було давно витиснене з клінічної практики іншими методами. Більше нові, і багатообіцяючі методики, які з’явилися останнім часом, також потенційно поєднують у собі можливості візуалізації і лікування при допомоги однієї й тієї ж радиофармпрепарата. З розвитком цього напряму, в частковості з прогресом у сфері використання радиоактивно-меченных пептидів, пов’язують перспективи лікування раку щитовидної залози.

Сцинтиграфия при доброякісних захворюваннях щитовидної железы

Наиболее частими показаннями у порядку спаду значимості є: тиреотоксикоз, многоузловой еутиреоїдний зоб і гіпотиреоз. В усіх цих випадках для сцинтиграфии можна використовувати 123I, 131I чи 99mTc-пертехнетат. У разі, якщо пацієнтові надалі планує проведення терапії 131I щодо токсичного зоба, для сцинтиграфии потрібно використовувати саме ізотопи йоду, захоплення що у подальшому розраховується необхідна терапевтична активність 131I. Технецій із метою використовуватися неспроможна, бо має дуже період напіввиведення з щитовидної залози і щодо низька співвідношення між накопиченням ізотопу в залозі і фоновим накопиченням. При виборі ізотопу йоду, слід з того, що 123I краще 131I, по-перше, оскільки пацієнт піддається меншому опроміненню, а по-друге, у зв’язку з тим, що й після сцинтиграфии планується призначення терапії 131I, залишкове бета-излучение від діагностичної дози 131I можуть стати зниження захоплення 131I, призначуваного з лікувальною метою (так званий «stunning »). Під час обстеження пацієнтів із тиреотоксикозом, може бути виявлено такі 4 найчастіших варіанта сцинтиграмм:

Диффузное посилення захоплення ізотопу, притаманне хвороби Грейвса і казуїстично рідко зустрічається ТТГ залежного тиреотоксикоза при тиреотропиноме гіпофізу.

Локальное посилення захоплення ізотопу «гарячими «вузлами.

Чередование областей підвищення та зниження захоплення при многоузловом зобі (*при мультифокальной і диссеминированной формі функціональної автономії щитовидної залози).

4. Загальне зниження захоплення ізотопу при подостром і лимфицитарном тиреоидитах (часто неоднорідне) і за артифициальном тиреотоксикозе (рис. 1) [*аналогічна сцинтиграфическая картина спостерігатиметься незалежно від іншому деструктивном тиреотоксикоза, зокрема, при післяпологовому і молчащем тиреоидитах, і навіть амиодарониндуцированном тиреотоксикозе 2 типа].

При придбаному гипотиреозе захоплення ізотопів йоду чи 99mTc-пертехнетата знижений. Що стосується уродженого гіпотиреозу, залежно з його варіанта, можуть виявлятися повну відсутність захоплення ізотопу при агенезии залози, і навіть зниження захоплення ізотопу нормальної, збільшеною чи эктопированной залозою. Эктопированная тканину щитовидної залози може виявлятися протягом усього тиреоглоссального протока: від кореня мови до средостенья. Для виявлення дефектів органификации йоду при уродженому гипотиреозе може відбутися тест з перхлоратом. У цьому вся тесті перхлорат вводиться пацієнтові через 2 години після радіоактивного йоду. Перхлорат у своїй блокує подальший захоплення йоду щитовидної залозою і йод, який захопили доти, за наявності дефекту органификации, залишає щитовидною залозою. Це спричиняє зниження рівня радіоактивності від щитовидної залози і її одночасному збільшення від крові.

Сцинтиграфия при злоякісних пухлинах щитовидної залози

При обговоренні цього питання доцільно виділити методи, що використовуються при підозрі на злоякісну пухлина щитовидної залози та фізичні методи візуалізації метастазів пухлин.

Результаты сцинтиграфии з радіоактивним йодом можуть зробити певну допомогу в обстеженні пацієнтів із вузловим зобом, оскільки виявлення підвищеного захоплення ізотопу вузлом проти оточуючої тканиною робить вкрай малоймовірним те, що цей вузол є на злоякісну пухлину. Проте він менш, власне для діагностики раку щитовидної залози сучасні методи ядерної медицини мають мало, оскільки постановка цього діагнозу обов’язково передбачає тонкоигольную біопсію з наступним цитологічним дослідженням і/або гістологічне дослідження віддаленого у час операції матеріалу. З іншого боку, усі наявні нині методи ядерної медицини мають низьку специфічність у плані виявлення злоякісних пухлин: тільки 20 можна% «холодних «вузлів за даними сцинтиграфии з ізотопами йоду чи технецію — злокачественны [2 ]; мозковий рак при сцинтиграфии соматостатиновых рецепторів (РСР) може визуализироваться [3 ]; як злоякісні, і доброякісні освіти можуть накопичувати 18-фтор-дезоксиглюкозу (18FDG) [4 ]; інші дослідження, такі як сцинтиграфія з 201таллием (201Tl), 99mTc-(V)-димеркапто-янтарной кислотою (DMSA) і 99mTc-метокси-изобутил-изонитрилом (MIBI) всі мають низьку специфічність [5, 6 ]. Таким чином, можна зрозуміти, що ядерна медицина немає особливого значення для виявлення злоякісних новоутворень щитовидної залози.

По іншому стан справ, коли йдеться нагляд пацієнтів, прооперованих по приводу раку щитовидної залози. Після відходу щитовидної залози щодо высокодифференцированного раку (ВДР) пацієнтові отримують аблативную терапію 131I, а подальше спостереження передбачає динамічний визначення рівня йодовмісного тиреоглобуліну (ТГ) і сцинтиграфии з ізотопами йоду. Для такий тактики є такі підстави:

При виявленні ізольованих метастазів, є підстави віддалені хірургічно;

Если виявляються множинні метастази, після сцинтиграфии може бути призначені високі дози 131I.

У пацієнтів, у що у крові визначається ТГ, а сцинтиграфія з 131I не виявляє метастазів, США можуть виявлені з допомогою інших радіонуклідів. Для виявлення метастазів ВДР (папиллярный, фолликулярный), які захоплюють йод, можна використовувати сцинтиграфія всього тіла з 201Tl. Поза тим, що у захопленні 201Tl бере участь АТФ-зависимый натрий-йодидный симпортер, додаткового значення надається васкуляризации і клеточности метастазів пухлини, і навіть тривалості фіксації у яких ізотопу [7, 8 ]. Чутливість цього методу плані виявлення метастазів ВДР становить 60 — 90% та залежною від використання ендогенної чи екзогенної стимуляції ТТГ [9 — 12 ]. Не лише рак щитовидної залози, а й багато інших пухлин здатні накопичувати 201Tl.

Другим препаратом, котрі можуть використовуватися виявлення метастазів ВДР є 99mTc-MIBI. Точний механізм його захоплення пухлиною невідомий, але залежить від внутрішньоклітинної щільності мітохондрій. Цей метод також має високий діагностичну чутливість [13, 14 ].

99mTc-(V)-DMSA містить іон фосфату і може акумулювати навіть у кальцифицированных пухлинах, наприклад, у медуллярном раку щитовидної залози (МРЩЖ). У діагностиці МРЩЖ метод має високої чутливістю [15 ]. Ложно-положительные результати частіше зустрічаються у пацієнтів із мінімальним підвищенням пухлинних маркерів у крові.

В останні роки з’явилося багато публікацій про роль позитронно-эмиссионной томографії (ПЕТ) з 18-фтор-дезоксиглюкозой (18FDG) в обстеженні пацієнтів із рецидивом раку щитовидної залози. Позаяк більшість пухлин значно підвищено обмін речовин і змістом транспортерів глюкози, їх вдається візуалізувати при допомоги 18FDG, яка захоплюється подібно глюкозі. У зв’язку з тим, що підвищеним обміном характеризуються багато пухлини, і навіть, наприклад, інфекційні осередки, 18FDG-ПЭТ має низькою специфічністю у плані виявлення метастазів раку щитовидної залози, але чутливість цього висока. Ряд авторів дійшли висновку тому, що чутливість 18FDG-ПЭТ при ВДР і МРЩЖ сягає 80 — 95% [16 — 19 ].

Весьма перспективним і важливим задля обстеження пацієнтів із на рак щитовидної залози, матиме створення апаратури, комбинирующей можливості комп’ютерної томографії (КТ) і ПЕТ, яка одночасно мати високу розрізнювальну спроможність населення і видавати інформацію функціонального і анатомічного характеру. Як і інші описані дослідження, 18FDG-ПЭТ має найбільше значення у пацієнтів із підвищеним рівнем ТГ і з пухлинами, позбавленими здібності захоплювати 131I. Стимуляція эндогенным чи екзогенним рекомбінантним ТТГ дозволяє нині методиці досягти кращих результатів [20, 21 ].

Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторів (РСР) можна використовувати у діагностиці як ВДР, і МРЩЖ. Рецептори до соматостатину экспрессируются у багатьох нейроэндокринных пухлинах і може бути визуализированы з допомогою меченного радіоактивної міткою аналога соматостатину [111In-DTPA0]-октреотида. У пацієнтів із МТЩЖ чутливість РСР по візуалізації пухлини і її метастазів становить 50 — 70% [3, 22 ].

В обстежуваної нами групі із 17 пацієнтів із МРЩЖ [3 ] ставлення рівня кальцитонина до карциноэмбриональному антигену (СЕА) виявилося значимо вище у пацієнтів, які мають пухлина визуализировалась з допомогою РСР. Це може означати, що рецептори соматостатину визначаються in vivo на більш диференційованих формах МРЩЖ. Отже, РСР частіше стає позитивної при щодо більших пухлинах і за рівні пухлинних маркерів [22 ] і, певне, менш інформативне при мікроскопічних утвореннях [22, 23 ].

Поскольку папиллярный, фолликулярный, анапластический і гюртлеклеточный раки не ставляться до групи класичних нейроэндокринных пухлин, в багатьох пацієнтів можна знайти лише слабкий захоплення меченного октреотида при РСР [24, 25 ] (рис. 2).

Можна бачити більше накопичення пухлиною [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотата (зліва вгорі), проти [111In-DTPA0]-октреотидом (справа вгорі), що з більшої афинностью 2-го типу соматостатиновых рецепторів до [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотату. Пацієнт 8 разів отримував терапію [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотатом (стрілки внизу) з кумулятивної активністю 750 мКи (27,8 МБк), що, у кінцевому рахунку, призвело до руйнації пухлини та зниження рівня йодовмісного тиреоглобуліну (графік).

В таких випадках не потрібно перед РСР проводити стимуляцію ТТГ [26 ]. Цікавий факт, що в випадках, коли высокодифференцированный рак позбавлений здібності накопичувати радіоактивний йод, пухлина часом може акумулювати мічений октреотид [24 ]. Для деяких пацієнтів це відкриває нові терапевтичні можливості: оперативне лікування, якщо число метастазів не велике і/або терапія з використанням несучих радіонукліди білків, связывающихся з рецепторами пухлини (*можливо, не найвдаліший переклад терміна «Peptide Receptor Radionuclide Therapy », скорочено PRRT; загалом вигляді йдеться лікування з допомогою молекул, які, з одного боку є білками, связывающимися з рецепторами пухлини, з другого — несуть радіонуклід, який чинить деструктивний впливом геть пухлинні клітини, котрі пов’язали цю молекулу). РСР може бути двом цілям: по-перше, візуалізувати не видимі з допомогою інших методів метастази, а по-друге, дає можливість окреслити групу пацієнтів, де можна очікувати ефект від участі PRRT. Цю концепцію дозволили висунути багатообіцяючі результати лікування нейроэндокринных пухлин з допомогою несе джерело бета-частиц аналога соматостатину [27 — 30 ] (рис. 3).

Для PRRT були використані бета-излучатели [90Y-DOTA0,Tyr3]-октреотат і [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотат, які у 3 — 4 разу интенсивней захоплюють нейроендокринними пухлинами проти [111In-DTPA0]-октреотида [31 ]. PRRT з тими препаратами надає протипухлинний ефект приблизно в 2/3 пацієнтів із нейроендокринними пухлинами. Треба мати у вигляді, що захоплення цих препаратів клітинами медуллярного раку досить низький, якщо його порівнювати з таким й інших нейроэндокринных пухлин, як-от карциноид і ендокринні панкреатичні пухлини. На нашу досвіду, в багатьох пацієнтів з ВДР захоплення пухлиною [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотата вбирається у такою для [111In-DTPA0]-октреотида. Найімовірніше, це пов’язано з тим, що у цих пухлинах экспрессируются не рецептори соматостатину 2-го типу, інші підтипи цих рецепторів, що цілком узгоджується з даними експериментальних досліджень in vitro, які показали, що у лінії клітин раку щитовидної залози переважно визначається мРНК рецепторів соматостатину 3 і п’яти типу, і тільки невеликі кількості мРНК рецептора 2-го типу [32 ]. [90Y-DOTA0,Tyr3]-октреотат має велику афинность до 5-му типу рецепторів соматостатину, проти [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотатом, але ефективність справи до PRRT при МРЩЖ ще потрібно. Можна припустити, що у недалекому майбутньому для і PRRT запропонують нові аналоги соматостатину, які поруч із високої афинностью до рецепторам 2-го типу, матимуть високу афинность до рецепторам 3-го і 5-го типів. Це відкриє нову еру у діагностиці і лікування диференційованого раку щитовидної залози.

Сцинтиграма пацієнта з МРЩЖ через 24 години після введення аналога [111In-DTPA]-CCK, яка має визначалися рівні кальцито ніно і СЕА у крові. Визначається нормальний захоплення препарату у печінці і шлунку (нижня частина сцинтиграммы) і акумуляція препарату у сфері гаданого, але що доведеного метастазу пухлини (стрілка).

Рецепторы до холецистокинину-В (CCK-B), пов’язуваних як ССК, і гастрин, були виявлено на клітинах МРЩЖ [33 ]. На цьому факті певне базується добре відомий дослідження з пентагастрином, при запровадження якої відбувається стимуляція С-клеток і підвищення рівня кальцитонина. У дослідженні, у якому було включено 7 пацієнтів із доведеним МРЩЖ, при сцинтиграфии з аналогом ССК, міченим 111In, пухлини були визуализированы у два випадках [34 ]. Захоплення препарату був, тим щонайменше, малий (рис. 4).

T.M. Behr і M.P. Béhé, під час використання сцинтиграфии з різними білковими аналогами, вдалося продемонструвати локалізацію метастазів пухлини в усіх 23 обстежених пацієнтів із МРЩЖ, які виявляли іншими методами, а також в 20 з 22 пацієнтів із оккультно протекающим МРЩЖ [35 ]. У подальшому, вони проводили лікування з аналогом гастрина, міченим 90Y й одержали багатообіцяючі результати. Такі побічні ефекти цієї терапії, як миелодиспластический синдром і нефротоксичность залишаються предметом для дослідження.

Заключение

Сцинтиграфия щитовидної залози і терапія радіоактивним йодом залишаються ключовими методами діагностику і лікування хвороб щитовидної залози. У пацієнтів із метастазами раку щитовидної залози, які накопичують йод, нині можуть використовуватися інші визуализирующие методи. У тому числі - 18FDG-ПЭТ має високої чутливістю та гарним якістю візуалізації. Комбіноване використання ПЕТ й комп’ютерної томографії у найближчій перспективі має значно збільшити інформативність 18FDG-ПЭТ. Сцинтиграфія рецепторів пептидів і радіонуклідна терапія з аналогами соматостатину, а недалекому майбутньому з іншими пептидами, такими, наприклад, як аналоги соматостатину, може придбати велике значення при лікуванні хворих на ВДР і МРЩЖ. Якщо захоплення пухлиною радионуклида досить високий, після діагностичного сканування може бути призначена PRRT, чи якимось одним радіоактивним препаратом, або їх комбінацією.

Список литературы

Cassen B., Curtis L., Reed З., Libby R. Instrumentation for 131I use in medical studies. // Nucleonics — 1951 — Vol. 9. — P. 46−50.

Psarra R.A., Papadopoulos S.N., Livada D., et al. The single thyroid nodule. // Br J Surg — 1974 — Vol. 59. — P. 545 — 548.

Kwekkeboom D.J., Reubi J.C., Lamberts P. S., et al. In vivo somatostatin receptor imaging in medullary thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 1993 — Vol. 76 — P. 1413−1417.

Joensuu H., Ahonen A., Klemi P.J. 18F-fluorodeoxyglucose imaging in preoperative diagnosis of thyroid malignancy. // Eur J Nucl Med — 1988 — Vol. 13. — P. 502−506.

El-desouki M. Tl-201 thyroid imaging in differentiating benign from malignant thyroid nodules. // Clin Nucl Med — 1991 — Vol. 16. — P. 225−230.

Foldes I., Levay A., Stotz G. Comparative scanning of thyroid nodules with technetium-99m pertechnetate and technetium-99m methoxyisobutilisonitrile. // Eur J Nucl Med — 1993 — Vol. 20. — P. 330−333.

Muranake A. Accumulation of radioisotopes with tumor affinity, II. Comparison of the tumor accumulation of Ga-67 citrate and thallium-201 chloride in vitro. // Acta Med Okayama — 1981 — P. 35. — P. 85−101.

Sessler M.J., Geek P., Maul F.D., et al. New aspects of cellular Tl-201 uptake T+Na±2Cl-cotransport is the central mechanism of ion uptake. // J Nucl Med — 1986 — Vol. 25. — P. 24−27.

Hoefnagel C.A., Delprat C.C., Marcuse H.R., de Vijlder J. Role of thallium-201 total-body scintigraphy in follow-up of thyroid carcinoma. // J Nucl Med 1986 — Vol. 27. — P. 1854−1857.

Ramanna L., Waxman A., Braunstein G. Thallium-201 scintigraphy in differentiated thyroid cancer: comparison with radioiodine scintigraphy and serum thyroglobulin determinations. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32 — P. 441−445.

Iida Y., Hidaka A., Hatabu H., et al. Follow-up study of postoperative patients with thyroid cancer by thallium-201 scintigraphy and serum thyroglobulin measurement. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32. — P. 2098;2100.

Dadparvar P. S., Krishna L., Brady L., et al. The role of iodine-131 and thallium-201 imaging and serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid carcinoma. // Cancer — 1993 — Vol. 71. — P. 3767−3773.

O «Driscoll C.M., Baker F., Casey M.J., Duffy G.J. Localization of recurrent medullary thyroid carcinoma with technetium-99m-methoxyisobutylnitrile scintigraphy: a case report. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32. — P. 2281−2283.

Briele B., Hotze A.L., Kropp J., et al. Comparison of 99mTc-MIBI and Tl-201-chloride in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. // J Nucl Med — 1992 — Vol. 33. — P. 844.

Mojiminiyi O.A., Udelsman R., Soper N.D., et al. Pentavalent Tc-99m DMSA scintigraphy. Prospective evaluation of its role in the management of patients with medullary carcinoma of the thyroid. // Clin Nucl Med. — 1991 — Vol. 16 — P. 259−262.

Frilling A., Tecklenborg K., Gorges R., et al. Preoperative diagnostic value of [(18)F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with radioiodine-negative recurrent well-differentiated thyroid carcinoma. // Ann Surg — 2001 — Vol. 234. — P. 804−811.

Diehl M., Risse J.H., Brandt-Mainz K., et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in medullary thyroid cancer: results of a multicentre study. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1671−1676.

Helal B.O., Merlet P., Toubert M.E., et al. Clinical impact of (18)F-FDG PET in thyroid carcinoma patients with elevated thyroglobulin levels and negative (131)I scanning results after therapy. // J Nucl Med — 2001 — Vol. 42. — P. 1464 — 1469.

Shiga T., Tsukamoto E., Nakada K., et al. Comparison of (18)F-FDG, (131)I-Na, and (201)Tl in diagnosis of recurrent or metastatic thyroid carcinoma. // J Nucl Med — 2001 — Vol. 42. — P. 414−419.

Petrich T., Borner A.R., Otto D., et al. Influence of rhTSH on [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. // Eur J Nucl Med — 2002 — Vol. 29. — P. 641−647.

Van Tol K.M., Jager P.L., Piers D.A., et al. Better yield of 18Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma during thyrotropin stimulation. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 381−387.

Tisell L.E., Ahlman H., Wangberg B., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in medullary thyroid carcinoma. // Br J Surg — 1997 — Vol. 84. — P. 543−547.

Adams P. S., Baum R.P., Hertel A., et al. Comparison of metabolic and receptor imaging in recurrent medullary thyroid carcinoma with histopathological findings. // Eur J Nucl Med — 1998 — Vol. 25. — P. 1277 — 1283.

Postema P., De Herder W., Reubi J.C., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in nonmedullary thyroid cancer. // Digestion — 1996 — Vol. 1 (Suppl.). — P. 36−37.

Gulec S.A., Serafini A.N., Sridhar K.S., et al. Somatostatin receptor expression in Hurthle cell cancer of the thyroid. // J Nucl Med — 1998 — Vol. 39. — P. 243−245.

Haslinghuis L.M., Krenning E.P., de Herder W.W., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. // J Endocrinol Invest — 2001 — Vol. 24. — P. 415−422.

Waldherr З., Pless M., Maecke H.R., et al. The clinical value of [90YDOTA]- D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. // Ann Oncol — 2001 — Vol. 12. — P. 941- 945.

Paganelli G., Zoboli P. S., Cremonesi M., et al. Receptormediated radiotherapy with 90Y-DOTA-D-Phe1- Tyr3-octreotide. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 426−434.

Valkema R., Jamar F., Bakker W.H., et al. Safety and efficacy of [Y-90-DOTA, Tyr (3)]- octreotide (Y-90-SMT487;OctreoTher) peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Preliminary results of a phase-1 study. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1025.

Kwekkeboom D.J., Kam B.L., Bakker W.H., et al. Treatment with 177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate in patients with somatostatin receptor positive tumors. // J Nucl Med — 2002 — Vol. 43. — 34P.

Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kooij P.P., et al. [177LuDOTA0Tyr3]octreotate: comparison with [111In-DTPA0]octreotide in patients. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1319−1325.

Ain K.B., Taylor K.D., Tofiq P. S., Venkataraman G. Somatostatin receptor subtype expression in human thyroid and thyroid carcinoma cell lines. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 1857−1862.

Reubi J.C., Waser B. Unexpected high incidence of cholecystokinin-B/gastrin receptors in human medullary thyroid carcinomas. // Int J Cancer — 1996 — Vol. 67 — P. 644−647.

Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kooij P., et al. Cholecystokinin receptor imaging using an octapeptide DTPA-CCK analogue in patients with medullary thyroid carcinoma. // Eur J Nucl Med — 2000 — Vol. 27. — P. 1312−1317.

Behr TM, Bйhй MP. Cholecystokinin-B/Gastrin receptor-targeting peptides for staging and therapy of medullary thyroid cancer and other cholecystokininB receptor-expressing malignancies. // Sem Nucl Med — 2002 — Vol. 32. — P. 97−109.