Хіміотерапія раку січового міхура

Химиотерапия раку сечового пузыря.

Рак сечового міхура (РМП) становить близько двох — 2,5% у структурі всіх онкологічних захворювань. На її частку припадає близько 35% від усіх новоутворень сечостатевої системи. Основний метод лікування РМП, як поверхового, і инвазивного, є оперативний. Проте, попри постійне вдосконалення оперативної техніки, застосування великих оперативних втручань, результати суто хірургічного втручання хворих РМП часто залишаються незадовільними. При поверхневому раку загалом у 60 — 70% хворих спостерігаються рецидиви захворювання, а й у 10−15% - прогресія пухлини. Від 40 до 80% хворих инвазивным РМП, підданих цистэктомии, гинуть від метастазів. Хіміотерапія як засіб, дозволяє значною мірою поліпшити результати оперативного лікування, знайшла широке використання у останні через два десятиліття. Варіанти проведення хіміотерапії різні в різних стадіях захворювання. Далі ми зупинимося ними подробнее.

Химиотерапия поверхового РМП.

Как вказувалося, основний проблемою лікування хворих поверховим РМП є часті рецидиви і прогресія пухлини. Причинами рецидивів є: дифузійний характер неопластических змін уротелия, осередки карциноми in situ, супутні папиллярной пухлини, і можливість імплантації пухлинних клітин під час операції. Зрозуміло, що тільки оперативний метод лікування — видалення пухлини — неспроможний впливати попри всі зазначені чинники. Тому, відповідно до сучасних уявленням, лікування поверхневих новоутворень сечового міхура має включати: 1) видалення пухлини, 2) профілактику рецидивів і трьох) попередження прогресії пухлини. Для видалення поверхневих новоутворень застосовується, зазвичай, трансуретральная электрорезекция (ТУР) сечового міхура, а провідне значення у реалізації другої і третьої частин даної програми належить внутрипузырной хіміотерапії (ХТ) і імунотерапії. Слід зазначити, що «золотим стандартом «лікування карциноми in situ є внутрипузырная імунотерапія вакциною БЦЖ, яка, крім того, є високоефективним препаратом для профілактики рецидивів поверхового РМП після ТУР. Найбільшу ефективність при внутрипузырной хіміотерапії поверхового РМП показали доксорубіцин (адриамицин, растоцин, доксолем), митомицин З повагою та тиотэф. Проте внутрипузырная хіміотерапія як метод лікування час застосовується рідко, й інші препарати широко йдуть на профілактичного лікування після ТУР сечового міхура. За опублікованими даними багатьох авторів, проводили рандомизированные дослідження з вивченню впливу профілактичної хіміотерапії на частоту рецидивів РМП, що охоплюють досвід лікування понад ніж 2500 пацієнтів, рецидиви поверхового РМП після ТУР дорівнювали у середньому близько 60%. Профілактичне застосування тиотэфа знижувало їх частоту загалом на 17%, доксорубіцину — на 18%, митомицина З — на 15% [1]. Вивчення впливу профілактичної внутрипузырной хіміотерапії на частоту прогресії поверхового РМП, т. е. з його перехід у инвазивную пухлина чи збільшення ступеня анаплазии пухлинних клітин, не виявило переваги групи хіміотерапії. За сумарними даним рандомизированных досліджень семи авторів, прогресія пухлини відзначалася у 60 (6,6%) з 912 хворих, одержували після ТУР профілактичну хіміотерапію і в 37 (7,2%) з 511 пацієнтів, яким було зроблено лише операція. Жоден з 7 представлених досліджень не підтвердило перевагу адъювантной внутрипузырной хіміотерапії щодо прогресії проти лише ТУР. Не отримано достовірних відмінностей у частоті прогресії і за аналізі підсумованих даних [1]. Пізніші рандомизированные дослідження, стали охоплювати дуже багато хворих, також підтвердили позитивний вплив адъювантной внутрипузырной хіміотерапії на зниження частоти рецидивів поверхового РМП, не виявили достовірних відмінностей у частоті прогресії пухлини і відзначили відмінностей у віддалених результатах лікування між хворими, получавшими профілактичне лікування, і підданими лише ТУР [2, 3]. У ОНЦ РАМН також вивчалася проблема зниження частоти рецидивів в хворих поверховим РМП. Для профілактичної хіміотерапії застосовували тиотэф і адриамицин. Контрольну групу склали хворі, піддані лише оперативному лікуванню. Було показано зниження частоти рецидивів в хворих, одержували хіміотерапію (61% проти 74% у контролі), але відмінність показників статистично недостоверно. Подальший аналіз виявив, що у групі хіміотерапії є достовірне розбіжність у частоті рецидивів в хворих з вперше виявленими РМП і хворих, що надійшли до зв’язки України із рецидивної пухлиною (39 і 74% відповідно). Розрізнялися і продовжити терміни наступу рецидиву (22 міс у первинних і 9-те міс у повторних хворих). Оцінка результатів адъювантной хіміотерапії окремо у хворих на вперше виявленими РМП і хворих, одержували лікування щодо рецидивного раку, показала, що ад’ювантний хіміотерапія достовірно знижує частоту рецидивів тільки в первинних хворих (39% групи ХТ і 65% у контролі) та практично важить на перебіг хвороби в хворих рецидивным РМП. Ефективнішим химиопрепаратом у плані запобігання рецидивам виявився тиотэф (частота рецидивів при застосуванні тиотэфа, адриамицина й у контрольної групі - 52, 68 і 74% відповідно). Не виявили відмінностей у частоті прогресії пухлини, яка спостерігалася у 5,6% хворих на групі одержували профілактичну ХТ і в 6,6% пацієнтів контрольної групи. Показано достовірне поліпшення безрецидивной виживання групи хворих, одержували адъювантную ХТ тиотэфом, проти контрольної групою. Відмінностей в безрецидивной виживання між групами, получавшими тиотэф і адриамицин, і навіть адриамицин і контрольної групою, ніхто не почув. Отже, підставі даних літератури та власного досвіду можна зрозуміти, що ад’ювантний внутрипузырная хіміотерапія хворих поверховим РМП дозволяє знизити частоту рецидивів і відсунути строки їхньої виникнення проти групою хворих, одержували лише хірургічне лікування. Ефективність ХТ вище в хворих з Росією вперше встановленим діагнозом. Ад’ювантне хіміотерапія важить на частоту прогресії опухоли.

Химиотерапия инвазивного РМП.

При инвазивном РМП застосовується системна полихимиотерапия, основними компонентами якої є цисплатин і метотрексат. Найбільше визнання отримали комбінації MVAC (метотрексат, вінбластин, адриамицин, цисплатин) і CMV (цисплатин, метотрексат, вінбластин). Розроблені спочатку на лікування диссеминированного РМП б ці схеми успішно почали застосовувати при местно-распространенном процесі згорання у комбінації з оперативним лікуванням. Хіміотерапія місцево-розповсюдженого инвазивного РМП можна використовувати у кількох варіантах: як предоперационная (неоадъювантная), в тому числі у поєднані із променевої терапією, як і післяопераційна (ад'ювантний). Перед неоадъювантной хіміотерапією ставляться такі: по-перше, зменшення розмірів чи стадії пухлини, що підвищує абластичность операції, і дозволяє в окремих хворих зберегти функціонуючий сечовий міхур; по-друге, вплив на микрометастазы. Останнє стосується, переважно, групи хворих на місцевої поширеністю пухлини, відповідної Т3 — T4а, які мають є велика можливість наявності микрометастазов до початку лікування. До позитивним якостям неоадъювантной хіміотерапії відносять такі: 1) У результаті проведення неоадъювантной ХТ виникає можливість визначення химиочувствительности пухлини in vivo. Це дуже важлива річ, оскільки вона дозволяє своєчасно зорієнтуватися щодо подальшого лікування хворого. Там, коли ХТ засвідчила свою неефективність, хворому пропонується цистэктомия. Якщо ж після двох курсів лікування спостерігається значне зменшення пухлини (понад 50 відсотків%), вона може тривати ХТ до регресії чи додана променева терапія. 2) Припускаючи, що «відповідь «микрометастазов буде так ж, як і первинної пухлини, можна очікувати поліпшення результатів лікування. Раннє початок лікування микрометастазов підвищує можливості ХТ, оскільки препарати впливають малі обсяги найактивнішої частини клітин. Але важливо те, що нерезектабельная пухлина можна перевести в резектабельную і за її регресії є можливість зберегти сечовий міхур. Поруч із достоїнствами неоадъювантная ХТ має і певні недоліки: 1) Не все хворі потребують хіміотерапії щодо микрометастазов. Передусім це належить до хворого зі стадіями захворювання Т2-Т3а. Можливість наявності віддалених метастазів в цій групи хворих досить низька, а 5-летняя виживання після цистэктомии становить 60−70% і мало поліпшується при застосуванні неоадъювантной ХТ. У той самий час слід зазначити, що використовувана комбінована ХТ досить токсична, і смерті від ускладнень лікування (за даними ОНЦ РАМН, в 1,4% випадків). 2) При неефективності неоадъювантной ХТ чи неправильної інтерпретації «відповіді «пухлини лікуватися упускається час для радикальної операції. Аналіз літературних і власних даних показує, що частота повних регрессий пухлини при неоадъювантной ХТ становить 10−47%, а сумарна ефективність доcтигает 80%. Ефективність неоадъювантной ХТ залежить від стадії. При пухлинах, обмежених стінкою сечового міхура, частота повних регрессий сягає 83%, а при ураженнях, поширених на паравезикальную клітковину чи перехідних на сусідні структури, вбирається у 32% [4]. Однією з основних питань, які виникають за проведенні неоадъювантной ХТ инвазивного РМП, є оцінка ефекту. Практично всі автори відзначають, що в низки хворих пухлина зменшується у розмірі, зменшується стадія захворювання, але оцінити истиную величину регресії пухлини вкрай складно. Попри застосування найсучасніших методів дослідження (КТ, МРТ) помилка сягає 30−40%. За даними ОНЦ, у 75% хворих на клінічно повної регресією пухлини, яким було зроблено цистэктомия, гистологически знаходили пухлинні клітини в товщі стінки сечового міхура. За даними літератури, в хворих з клінічно повної регресією пухлини після хіміотерапії частота рецидиву РМП сягає 71%. Отже, досягнення клінічно повної регресії свідчить про лікуванні хворого. З огляду на недосконалість методів діагностики, більшість фахівців виконують цистэктомию навіть пацієнтам із клінічно повної регресією пухлини і тільки деякі залишають подібних пацієнтів під наглядом. Сечовий міхур вдається зберегти у 42,9−92% хворих на клінічно повної регресією і в 16,7 — 35% всіх пацієнтів, одержували неоадъювантную ХТ. Практично всі автори відзначають прогностичне значення неоадъювантной ХТ на віддалені результати лікування хворих инвазивным РМП, тобто. виживання хворих, досягли повної регресії пухлини, значно вища, ніж пацієнтів із часткової регресією чи лікувалися без ефекту. За даними ОНЦ РАМН, 5-летняя виживання хворих на клінічно повної регресією пухлини після неоадъювантной хіміотерапії становила 86%, із застосуванням часткової регресією — 40%, а хворих, лікування яких неможливо було неефективним, — 16%. Висока частота об'єктивних регрессий пухлини внаслідок проведення неоадъювантной ХТ, зменшення стадії, сприятливі віддалені результати, отримані дослідниками в нерандомизированных дослідженнях, призвели до того, що із застосуванням неоадъювантной ХТ пов’язувалися сподівання значне поліпшення результатів лікування хворих инвазивным РМП. Проте проведення великих рандомизированных досліджень показало, що виживання хворих, підданих ХТ і цистэктомии, порівняти з здатності до виживання пацієнтів, яким було зроблено лише цистэктомия. Вивчення літературних даних показує, що єдиної точки зору доцільність проведення неоадъювантной ХТ в хворих инвазивным РМП досі немає. Деякі автори вважають, що неоадъювантная хіміотерапія покращує результати лікування хворих инвазивным РМП проти лише цистэктомией. Інші укладають, що неоадъювантная ХТ приблизно на 15% покращує результати лікування РМП при стадіях Т3b-Т4 проти лише цистэктомией і впливає виживання хворих із стадіями Т2-Т3а. Ряд дослідників вважає, що з старанно відібрані хворих із стадіями Т2-Т3а то, можливо збережено сечовий міхур. Нарешті, існує думка, що неоадъювантная ХТ не покращує загальної виживання не дозволяє зберегти сечовий міхур в багатьох хворих. Такий підхід лише поділяє хворих на пацієнтів із хорошим прогнозом (тих, хто досяг повної регресії пухлини) і поганим прогнозом (леченные з частковим ефектом чи ні ефекту). На думку, застосування неоадъювантной ХТ виправдано в хворих инвазивным РМП, тому що в «які відповіли «лікуватися зменшуються розміри пухлини, придушується найбільш актвная і злоякісна частина пухлинних клітин та цим створюються умови підвищення результатів наступного оперативного лікування. У частини пацієнтів зменшення розмірів пухлини дозволяє виконати їм органосохраняющую операцію. Рішення проведення адъювантной хіміотерапії приймається після виконання радикальної операції, найчастіше — цистэктомии. Вважається, що післяопераційну хіміотерапію слід призначати у таких випадках: 1) при гистологически підтверджених метастазах в віддалених регионарных лімфатичних вузлах; 2) при пухлинної інфільтрації паравезикальной клітковини; 3) для виявлення пухлинних клітин на просвіті лімфатичних чи кровоносних судин віддаленій первинної пухлини. Т. е. показанням до проведення адъювантной хіміотерапії служить велика можливість розвитку рецидиву захворювання. Використовують самі схеми хіміотерапії, що у неоадъювантного лікування — MVAC і CMV. Перевагою адъювантной хіміотерапії і те, що вона впливає на гадані микрометастазы; мінімальний обсяг пухлини створює щонайсприятливіші умови задля досягнення позитивного результату. З іншого боку, хіміотерапія проводиться після операції, у разі її неефективності не втрачається час до радикального хірургічного втручання, як це то, можливо під час проведення неоадъювантной хіміотерапії. Основним недоліком післяопераційної хіміотерапії є відсутність до її ефективністю, оскільки вже видалена пухлина, за реакцією якої було б будувати висновки про дієвості лікування. Передбачається, що коли частина пацієнтів отримує явно неефективну терапію, яка можуть призвести до небажаних наслідків. Думки про ефективність адъювантной хіміотерапії різні. Багато авторів вважають, що вона дозволяє поліпшити віддалені результати лікування групи хворих на високим ризиком розвитку рецидиву загалом на 20−30%. Останнім часом хороші результати отримано при використанні химиолучевого лікування хворих инвазивным РМП. Хіміопрепарати використовують як як монотерапії (цисплатин), і у комбінаціях (CMV і ін.). Лікування застосовується в хворих, якою показано цистэктомия чи як неоадъювантная терапія перед цистэктомией. «Відповідь «на химиолучевую терапію перевищує 70%, а 5-летняя виживання хворих, не підданих цистэктомии, — 50%; причому виживання пацієнтів, «які відповіли «лікуватися, сягає 70%. Висока частота повних регрессий дає змоги розраховувати зберегти сечового міхура у великої кількості больных.

Лечение диссеминированного РМП.

В лікуванні диссеминированного РМП хіміотерапії належить провідна роль. Найчастіше використовується комбінація MVAC. За її застосуванні загальний відповідь пухлини лікуватися сягає 70−72% за частоти повних регрессий до 36%. Застосування хіміотерапії в хворих диссеминированным на рак дозволяє домогтися середній тривалості життя 12−13 міс, що ще більше, ніж в нелеченных хворих. На жаль, тільки в незначній їх частині їх щастить домогтися тривалого контролю над захворюванням. До 18% хворих диссеминированным РМП, одержували хіміотерапію MVAC, живуть 4 року [5]. Основними токсичними проявами такого інтенсивного режиму, як MVAC, є миелосупрессия і мукозиты. Ведуться пошуки інших ефективних комбінацій хіміопрепаратів для лікування РМП. Висока ефективність продемонстровано при застосуванні поєднання гемцитабина (гемзар) і цисплатину. З використанням даної комбінації в ролі терапії першої лінії об'єктивний ефект відзначений більш ніж 70% спостережень. Застосування гемзара в хворих, раніше одержували схему MVAC, було ефективним у 21 — 38% пацієнтів. Звісно ж перспективної комбінація доксетаксела з цисплатином. При диссеминированном уротелиальном раку сумарний ефект сягає 60% із частотою повних регрессий до 26%. При местно-распространенном раку РМП використання цієї комбінації як неоадъювантной терапії дозволяє їм отримати патологоанатомически повну регресію пухлини у 40% хворих. Отже, лікарська терапія знайшла широке застосування при РМП. Якщо за локальному поразку сечового міхура хіміотерапія на цей час не сприймається як самостійний метод лікування та профілактики застосовується як ад’ювантний чи неоадъювантное доповнення до операції, те в хворих диссеминированным на рак вона є основним методом лікування, що дозволяє в ряді пацієнтів тривалий час контролювати протягом болезни.

1. Lamm DL. Anti-Cancer Drugs. 1992;3 (1):39−47. 2. Kurth K, Tunn U, Ay R, Schroder FH. et al. J.Urol. 1997;158(2):378−84. 3. Tolley DA, Parmar MКB, Grigor KM. et al. J. Urol.- 1996;155 (4):1233−8. 4. Srougi M, Simon S.D. J.Urol. 1994;151 (3):593−7. 5. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Cancer. 1989;64:2448−58.