Печінкова недостатність

МИНИСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦИИ.

КАЗАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНИВЕРСТЕТ.

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ.

Патофизиология печени.

Печёночная недостаточность.

Виконав студент групи 1304 Динаев Д.С.

Перевірив к.м.н., ст. преподаватель.

Галлямов Р.М.

Казань, 2004.

ЕТІОЛОГІЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧЕНИ.

Порушення функції печінки можуть розвиватися під впливом інфекційних чинників, токсичних речовин екзогенної і ендогенної природи, внаслідок дефіциту білків, незамінних амінокислот, липотропных речовин, вітамінів, при розладах системної і регионарной гемодинамики, гіпоксії, радіаційному вплив тощо. д.

Залежно від природи причинного чинника, тривалості його впливу, індивідуальної чутливості організму можливий розвиток як гострих, і хронічних процесів у печінці. У цьому під впливом ушкоджує чинників виникають дистрофічні і некротические зміни гепатоцитов.

1. Гепатотоксические вещества.

До ксенобіотиків, які у організм чоловіки й здатних викликати поразки печінки, ставляться промислові отрути, пестициди, деякі харчові добавки, барвники, хімічні речовини, використовувані у побуті. Виборчої геатотоксичностью мають продукти нафтопереробки, ароматні вуглеводні, хлор і фосфорорганические пестициди, етанол та її сурогати, феноли, сполуки фосфору, солі важких металів, токсини рослинного происхождения.

Гепатотоксины можуть надавати як «пряме повреждающее дію, і опосередковане внаслідок попередньої биотрасформации. Облігатні гепатотоксины викликають необоротні некротические зміни гепатоцитів (токсини блідої поганки — фаллотоксин і фаллоидин). Факультативні гепатотоксины власними силами не викликають некроз гепатоцитів, а процесі биотрасформаций перетворюються в метаболіти які мають гепатотоксическим дією (чотирихлористий вуглець, поліциклічні ароматні вуглеводні тощо. д.).

2. Лікарські препараты.

До гепатотоксичным относят:

Кошти для наркозу (хлороформ, фторотан), снодійні (хлоралгідрат), психотропні (аміназин), ненаркотичні анальгетики (індометацин, бруфен, парацетамол), синтетичні антидіабетичні препарати (бигуаниды, сульфаніламіди), протитуберкульозні (ПАСК, піразинамід), противопротозойные (акрихин, хингамин) препарати, антибіотики (тетрациклін, макролиды — еритроміцин, олеандомицин, ріфампіцин), диуретики (фуросемид), антикоагулянти непрямого дії (фенилин).

Механізми їх повреждающего дії зводяться ось до чого: а) дію на гепатоцити немодифікованій молекули препарату, зазвичай липофильной природи; б) впливом геть гепатоцити активних продуктів метаболізму, які утворилися внаслідок биотрасформации препаратів; у розвиток алергічної реакцію запровадження препарату і аутоіммунного ушкодження гепатоцитов.

3. Микроорганизмы.

Механізм дії мікроорганізмів на печінкову тканину різний. Так вірус Herpes лизирует гепатоцити в фазу реплікації; збудник гепатиту У викликає у гепатоцитах цитотоксические і імунні реакції. Влучаючи в печінку эхинококков утворюються одне — і багатокамерні кісти, на периферії яких виникають зони дистрофії печінкової паренхіми, розростання соеденительной тканини і великого периваскулярного фиброза. Найпростіші (печінкова, ланцетовидная, сибірська двуустки), потрапляючи у внутрипеченочные ходи і жовчний міхур, обтурируют їх і викликають запалення. Розвивається холестаз, холангіт, холецистит. При загибелі печіночної двуустки виділяються гемолитические вещества.

4. Перфузионные нарушения.

Порушення печінкового кровотоку може бути пов’язані з системними і локальними змінами. Найбільш частими причинами є серцева і судинна недостатність. Причиною локальних порушень печінкового кровообігу може бути растройства кровотоку в системах печіночної артерії, печінкової вени й у синусах (тромбозы, емболії, коарктации, спастический чи объмный процес у черевної порожнини, цироз чи карцинома печени).

У певних глистових инвазиях, наприклад, при шистосомозах, яйця шистосом потрапляючи до системи портальної вени, фіксуються на эндотелии і ушкоджують його. Виникає запалення, результатом якого є освіту гранулем і фиброза, просвіток судини зменшується і формується портальная гіпертензія. Звуження печінкових судин відбувається внаслідок фіброзних изменеий навколо них при цирозі печінки чи набряканні гепатоцитів (наприклад, відкладення жиру при цукровому діабеті чи інтоксикації). Можлива дилатация синусів внаслідок тривалої терапії стероидами і контрацептивами.

5. Вроджені дефекти печени.

До уродженим дефектів ставляться аномалії розвитку печінки (каверноматоз воротньої вени, вроджені аномалії судин печінки, артериопеченочная дисплазія) і жовчовивідних шляхів, і навіть різні як метаболізму. Продукти обміну можуть накопичуватися в цитоплазмі чи лизосомаххвороби «накопичення «(гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозы та інших.). Метаболічні порушення може бути генетично обумовлені й пов’язані з энзимопатиями чи структурними змінами мембран (наприклад, відсутність рецептора). Вроджені дефекти клінічно виявляються порушеннями обміну жирів, вуглеводів, ліпідів, жовчних кислот, жовчних пигментов. Так, гликогенозы характеризують накопиченням в гепатоцитах нормального глікогену чи глікогену аномального будівлі. При порушенні метаболізму ліпідів (липидозах) в гепатоцитах і макрофагах накопичуються ліпіди і своєрідні «клітини накопичення» (хвороба Нимана — Піка, хвороба Гоше). Для генетично зумовленої недостатності L1 — антитрипсина храктерно відкладення аномального L1 — антитрипсина в перипортальных гепатоцитах. Гипофибриногенемии властиво скупчення фібриногену в эндоплазматической мережі гепатоцитів. При гемохроматозе відбувається накопичення заліза в сидеросомах гепатоцитів і макрофагів (гранули гемосидерина), соціальній та просвіті жовчних капілярів. Скупчення в гепатоцитах кристалічних включень і гранул, містять мідь, спостерігається при хвороби Вільсона — Коновалова.

МЕХАНІЗМИ ПЕРВИЧНОГО УШКОДЖЕННЯ ГЕПАТОЦИТОВ.

Альтерація гепатоцитів проявляється у вигляді дегенерації і некрозу, та розвитку за умов гіпоксії, активації процесів ПСОЛ, мобілізації внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів, внаслідок імунних реакций.

Гепатотоксический ефект різних речовин диктується їхнє спорідненістю до рецепторному апарату гепатоцита. Біологічний фільтр печінки — печінкові макрофаги (клітини Купфера) элиминируют з крові эндотоксины чи віруси й, в такий спосіб, захищають гепатоцити від повреждения.

Дегенеративні зміни гепатоцитів слід розглядати, як їх ушкодження, що виявляється функціональними і морфологічними розладами. Морфологічно спостерігається набухання клітин, зменшення числа внутрішньоклітинних органел, дилятация цистерн эндоплазматического ретикулума, наростаюча дегрануляция цитоплазми, ущільнення структури органелл.

Необоротне порушення цілісності клітин (некроз) залежно від властивостей гепатотоксических речовин, то, можливо очагового чи дифузійного характеру. При тривалих чи повторних пошкодженнях печінкової паренхіми регенераторные здібності гепатоцитів різко знижуються. При обмеженому ушкодженні певної зони виявляється перивенозный чи перипортальный осередок некрозу. Дифузійні некрози клінічно виявляються порушенням функції печінки, насамперед розладами обміну речовин (зниження здатність до синтезу чинників згортання крові, альбумінів, холинэстеразы та інших.), падінням активності реакцій біологічного трансформування (переаминирование, трансаминирование тощо.). Виведення речовин через жовчний шунт блоковано. У крові є гиперферментемия, гипербилирубинемия, холемия, накопичують ксенобиотики.

ГІПОКСІЯ печіночної паренхіми настає внаслідок перфузионных порушень сну і дії разобщающих отрут. Знижується інтенсивність митохондриального окислення, виснажуються енергетичні запаси гепатоцитів. Гноблення окисного фосфорилювання проявляється у уповільнення транспорту іонів в мембрані мітохондрій, особливо кальцію. Надалі порушуються функції інших клітинних структур.

ПСОЛ активується внаслідок освіти активних форм кисню в процесі биотрасформации субстратів. Гепатотоксичные ксенобіотики (наприклад, хлороформ) здатні утворювати вільні радикали (СВ.). До того часу, поки зберігається рівновагу між освітою і формуватимуться элиминацией СВ., ушкодження клітин немає. Будь-які порушення цього рівноваги і збільшення концентрації СВ. виявляються ушкодженням гепатоцитів. СВ. мають високої реакційної здатністю, вони ініціюють ПСОЛ мембран і безпосередньо взаємодіють із макромолекулами. Проміжні продукти розпаду (альдегіди, перекису, гидроксиальдегиды, кислоти, продукти розпаду трикарбонових кислот) є высокотоксичными речовинами, оскільки, володіючи СВ., можуть викликати посилення процесу ПСОЛ чи у взаємодію Космосу з макромолекулами білків. Токсичні СВ. виявляють лише локальне повреждающее дію, тоді як альдегіди, які мають високої дифузійної активністю, здатні пошкоджувати багато внутрішньоклітинні структури, зокрема і эндоплазматический ретикулум.

Нагромадження продуктів ПСОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума супроводжується загальним зниженням активності систем оксигеназ зі змішаною функцією і деградацією термінального компонента цією системою — цитохрома Р450. У разі патології є поправна кореляція в микросомальной фракції між змістом цитохрома Р450 і концентрацією продуктів ПСОЛ.

Низькомолекулярні хімічні речовини (хінони, эпоксиды) можуть зв’язуватися з білками, створюючи коньюгированные антигени. Це ініціює імунна відповідь гуморального чи клітинного характера.

Нейтралізація токсичних продуктів, які виникають у процесі ПСОЛ і що мають у собі вітамін Є, забезпечує система ендогенних антиоксидантів. Депонування і перерозподіл ендогенних антиоксидантів, зокрема і вітаміну Є, відбувається в печінки. При погіршенні функціонального стану гепатоцитів показники антиоксидантной активності ліпідів снижаются.

ФЕРМЕНТНІ СИСТЕМЫ.

Найважливішими змінами у гепатоцитах при хімічному поразку і гіпоксії є порушення активності ферментативних систем мембран эндоплазматического ретикулума з різкого зниження детоксикационной функції печінки, зниження окисного фосфорилювання в мітохондріях, підвищена лизосомальная активність, накопичення нейтральних ліпідів, гноблення білкового синтезу, дисбаланс іонного складу внаслідок ушкодження транспортних систем мембран, зміна активності внутрішньоклітинних мессенджеров.

У основі змін ферментативної активності гепатоцитів лежить різке зростання концентрації Са2+ цитоплазми. При підвищення рівня внутрішньоклітинного Са2+ насамперед відбувається активація фосфолипазы мембрани мітохондрій і эндоплазматического ретикулума, ферментів гликогенолиза, розчинних протеинкиназ, кальмодулина.

При тривалому вплив етанолу душиться активність ферментів циклу Кребса, відбуваються виражені зміни гепатоцитів, насамперед мітохондрій, підвищується мембранная проникність клітинних і внутрішньоклітинних структур внаслідок руйнації ліпідного матриксу з — за зниження мембранах холестерину, що є стабілізатором ліпідного бислоя. За хронічної алкоголізмі визначаються гіпертрофовані і атипические крипти, кристаллоидные відкладення, ушкодження і зменшення плинності мембран внаслідок зменшення загальної кількості мітохондріальних ФЛ. У гепатоцитах зменшується зміст арахидоновой кислоти — основного субстрату ПСОЛ в мембранах.

Алкогольна інтоксикація супроводжується підвищенням в плазмі крові рівня вільних жирних кислот, які виникають на периферії. Посиленню їх синтезу сприяє підвищення коефіцієнта НАДН/НАД, що відбувається внаслідок окислення етанолу. Це своє чергу, ингибирует бета — окислювання та підсилюють эстерификацию холестерина.

Вважають, що під впливом етанолу та ацетальдегида в эндоплазматической мережі, мабуть, синтезуються алкогольний гиалин, що складається з білка, ФЛ, полісахаридів й володіє антигенними властивостями. Алкогольний гиалин і антитіла циркулюють у крові, утворюють імунні комплекси, викликаючи иммунокомплексное ушкодження (докладно про який вплив алкоголю на функції печінки див. відповідний раздел).

Ртуть і його органічні сполуки ушкоджують мембрани внутрішньоклітинних структур: ядро, мітохондрії, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокуючи сульфгидрильные групи білкових молекул, входять до складу мембран.

ІНДИКАТОРИ УШКОДЖЕННЯ ПЕЧІНЦІ - ФЕРМЕНТЫ.

Усі метаболічні процеси у печінці здійснюються тільки з які мають гепатоцитах ферментам. Синтез ферментів — одну з найважливіших функцій печінки, а динамічний сталість ферментних констеляцій в печінки — необхідна умова її нормально функціонувати. Ферменти мають білкову природу і синтезуються рибосомами. Разом про те, все клітинні органели мають своїм специфічним набором ферментів, визначальним їх біологічну роль. Мітохондрії перебувають у основному ферменти енергетичного обміну (ферменти окисного фосфорилювання циклу Кребса, АТФазу та інших.). З гранулярной эндоплазматической мережею пов’язані ферменти білкового синтезу, з гладкою її невід'ємною частиною — ферменти вуглеводного, ліпідного обміну, більшість реакцій детоксикації, з лизосомами — основні гидролазы.

У процесі розпаду більшість ферментів піддається протеолизу. Інший шлях їх руйнації - прижиттєва термічна інактивація. Деякі ферменти виділяються з жовчю (лужне фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j — глутамилтранспептидаза) чи з сечею (амилаза).

У клінічній практиці ферменти поділяють по функції клітин печінці та їх мембран, визначальних активність цих ферментів в сироватці крови.

Вирізняють такі групи ферментов.

Секреторні ферменти синтезуються гепатоцитами й у фізіологічних умовах виділяються до крові (холинэстераза, церулоплазмин).

Індикаторні ферменти виконують внутрішньоклітинні функції (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолаза та інших.) У фізіологічних умови їх вміст у крові небольшое.

Экскреторные ферменти утворюються у печінки, в фізіологічних умовах виділяються з жовчю (лейцинаминопептидаза, бета — глюкуронидаза, 5 — нуклеотидаза, лужне фосфатаза).

По локалізації ферменти поділяють так: а) універсально поширені ферменти, активність яких можна знайти у печінки, а й у інших органах — аминотрансферазы, фруктозо -1 — 6 — дифосфатальдолаза; б) печеночноспецифические (органоспецифические) — ферменти, активність яких виявляється лише у печінки, (урокіназа, аргиназа, фруктозо — Афосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза та інших.); в) клеточноспецифические ферменти печінки відносять переважно до гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам чи жовчним канальцям (5 — нуклеотидаза, лужне фосфатаза, j — глутамилтранспептидаза); р) органоспецифические ферменти — маркери певних органел гепатоцита:. Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);. Мітохондріальні (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокіназа);. Лизосомальные (кислі гидролазы — кисле фосфатаза, арилсульфатаза,.

(-глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, (- глюкуронидаза, рибонуклеаза,);. Микросомальные (глюкозо — 6 -фосфатаза);. Рибосомальные (холинэстераза, церулоплазмін);. Эндоплазматические (ферменти детоксикації і конъюгации).

Дегенерація і некроз гепатоцитів супроводжуються змінами клітинних мембран, й у кров вивільняються індикаторні ферменти, що є маркерами повреждения.

Вирізняють 4 основних патологічних синдрому поразки печінки 1. Синдром цитолиза обумовлений порушенням проникності мембран гепатоцитів та його органел, що призводить до виділення складових частин клітин на межклеточное простір і кров. Для синдрому цитолиза характерні: підвищення активності у крові ферментів — індикаторів цитолиза і печеночно — клітинних некрозів — АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, і його изоферментов ЛДГ — 4 і ЛДГ;

5; гипербилирубинемия; підвищення на сироватці крові концентрації витамина.

В12 і заліза. 2. Синдром холестаза обумовлений порушенням жовчно-видільної функції печінкових клітин із порушенням освіти жовчної мицеллы і поразкою дрібних жовчних проток. Синдром холестаза супроводжується підвищенням активності лужної фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 — нуклеотидазы; гіперхолестеринемією, підвищенням рівня фосфоліпідів, бета — ліпопротеїдів, жовчних кислот, гипербилирубинемией. 3. Синдром печеночно-клеточной недостатності відбиває зміни основних проб печінки, оцінюють поглотительно — экскреторную, метаболизирующую і синтетичну функції печінки. Він містить: а) печеночную (продукционную) гиперазотемию — підвищення рівня сироваткового аміаку, фенолів, индикана, ароматичних амінокислот, (фенілаланіну, тирозина, триптофану); б) недостатність синтетичної функції печінки — зниження рівня альбумінів, прокоагулянтов (II, V, VII чинників згортання крові), протромбіну, холестерину, падіння активності холинэстеразы в сироватці крові. 4. Иммуновоспалительный синдром обумовлений сенсибилизацией клеток.

иммунокомпетентной тканини і активацією ретикулогистиоцитарной системы.

І тому синдрому характерно: підвищенням рівня гама — і бетаглобулинов, і навіть загального білка сироватки крові; імуноглобулінів А, G, М; поява неспецифічних антитіл, зокрема до ДНК, до гладкомышечным волокнам, митохондриям; зміна кількості і співвідношення субпопуляций лімфоцитів (хелперов, супрессоров); зміна белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой,.

Вельтмана).

МАРКЕРИ ІНФЕКЦІЙНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ.

Мікроорганізми може бути виявлено в гепатоцитах чи клітинах Купфера (включення цитомегаловіруса, аденовируса, вірусу жовтої лихоманки, бактерій, токсоплазмы тощо.) Незалежно від збудника у печінці виникають однотипні морфологічні зміни, які у основі реактивного гепатиту і що мають такі характеристики: а) різні види дистрофий гепатоцитів (гидропическая, балон, жирова); б) осередки некрозу у різних відділах часточок; в) інфільтрація портальної і внутридольковой строми різними клітинами (макрофагами, лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами); р) освіту гранулем, які мають специфічного будівлі. Виняток представляють збудники туберкульозу, прокази, сапу, які викликають розвиток специфічних гранулем.

ПЕЧІНКОВА НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Усі захворювання печінки залежно від характеру альтерації умовно ділять ми такі групи: гепатоцеллюлярные (гепатити, цирози), холестатические, инфильтративные і опухолевые.

Побічні патологічні зміни є спільними всім груп захворювань. Пошкоджені гепатоцити порушують нормальний відтік жовчі. Непрохідність чи запалення жовчних шляхів викликають патологічні зміни незалежно причини й правничого характеру поражения.

Печінкова недостатність — це патологічне стан всього організму, зумовлена браком нормально функціонуючих гепатоцитів і що характеризується комплексними порушеннями обміну речовин, дезінтоксикаційної функції печінки разом із поразкою мозку. При печінкової недостатності порушуються одна чи кілька функцій печени.

Гостра (фульминативная) печінкова недостатність — це наслідок швидкої (протягом кількох тижнів і навіть швидше) втрати печінкою 90 або як відсотків нормальних гепатоцитів унаслідок їх масивного некрозу (блискавичні форми гострого вірусного чи алкогольного гепатиту, лікарські поразки, харчові і промислові отрути, сепсис, эндотоксикоз, віруси герпесу, цитомегаловірус, Коксаки, вірус інфекційного мононуклеоза, гостра гиповолемия, шок, гемоліз, гостра надниркова недостатність, опіки). При гострої печінкової недостатності насамперед падає утилізація печінкою метаболітів, утворених під час здійснення циклу лимонної кислоти, тобто лактату, пирувата, альфа — кетаглютарата. Ці метаболіти є органічні кислоти, диссоциирующие у внеклеточной рідини. Через війну акумуляції і дисоціації цих кислот у внутрішній середовищі розвивається метаболитический ацидоз, який шляхом падіння ОПСС веде до важко устраняемой артеріальною гипотензии.

Хронічна печінкова недостатність розвивається при ураженнях печінки аутоіммунного генезу, серцевої недостатності, хворобах, що супроводжуються ушкодженням паренхіми печінки (гепатити, гепатозы, цирози, пухлини, гельмінтози), генетичних порушеннях обміну речовин (гликогенозы, галактоземия та інших.); ЖКБ чи пухлинах, закриває загальний жовчний потік (у разі внаслідок накопичення жовчі в жовчовивідних шляхах підвищується тиск у жовчних ходах і капілярах, що веде до порушення секреції жовчі гепатоцитами, тому що їм тепер доведеться долати зросле опір; відбувається масивне накопичення компонентів жовчі в печінкових клітинах із подальшою загибеллю і розвитком соеденительной тканини — билиарный цирроз).

Вирізняють дві основні синдрому печіночної недостатності: 1) Синдром холестаза 2) Синдром печеночно-клеточной недостаточности.

Морфологічній основою синдрому холестаза є застій жовчі в жовчовивідних шляхах із наступною вторинної дистрофією гепатоцитів. Клінічно характерні: шкірний сверблячка, механічна (подпеченочная) жовтуха, диспептические растройства, гепатомегалия.

Основою синдрому печеночно-клеточной недостатності є первинна дистрофія гепатоцитів. Характерні сухість шкіри, асцит, набряки, геморагічний діатез, портальная гіпертензія, печеночно-клеточная жовтуха, печінковий запах з рта.

До ускладнень печінкової недостатності відносять печінкову энцефалопатию, крайньої ступенем виразності якої є печінкова кома.

Загальний патогенез печіночної недостатності то, можливо представлений так. Повреждающий чинник викликає зміна молекулярного будівлі мембрани гепатоцита з активацією ПСОЛ, що супроводжується деструкцією і підвищення проникності мембран клітини, і її органел. Вихід лизосомальных гидролаз погіршує ушкодження мембран. Пошкоджені печіночні макрофаги вивільняють чинник некрозу і интерлейкин-1, в печінки розвиваються запальна і імунна реакції. У організмі синтезуються аутоантитела і аутосенсибилизированные Т-киллеры, формується аутоаллергическое ушкодження гепатоцитов.

Форми печінкової недостатності 1) Экскреторная (проявляється усередині якого і внепеченочным холестазом) 2) Васкулярная (портальная гіпертензія і асцит) 3) Печеночно-клеточная (асцит, жовтуха, энцефалопатия).

Метаболитические порушення під час печеночно-клеточной недостаточности.

Порушення білкового обмена.

Печінка відповідальна за підставу анаболические, і за катаболические процеси обміну белков.

Синтез білків у печінці здійснюється з вільних амінокислот. Це, передусім екзогенні амінокислоти, вступники з кров’ю воротньої вени з кишечника. Притік цих амінокислот в печінку залежить від кількісного і якісного складу їжі активності травних ферментів, фази травлення тощо. Ендогенні амінокислоти утворюються у організмі внаслідок фізіологічного клітинного розпаду за іншими органах. Невеликий кількість амінокислот утворюється у самій печінки з вуглеводів і жирних кислот.

Печінка — місце синтезу альбумінів, фібриногену, протромбіну, проакцелерина, проконвертина, основної маси альфа і бета — глобулінів, гепарину. Синтез білків ввозяться гепатоцитах рибосомами. Власні білки, й ферменти печінкових клітин синтезуються на вільних рибосомах і полисомах гиалоплазмы гепатоцитів, які пов’язані з мембранами эндоплазматической мережі. Синтез білків «експорту» здійснюється рибосомами зернистої эндоплазматической сети.

Більшість захворювань печінки з такими тяжкими ушкодженнями паренхіми супроводжуються зниженням белково-синтетической функції гепатоцитів в результаті гноблення каталітичної активності мембраносвязанных ферментів і ферментативної активності субклеточных структур. Порушується контакт рибосом з эндоплазматическим ретикулумом внаслідок редукції мембран і зменшення їх білкового компонента.

Зниження белково-синтетической функції печінки має такі проявления:

1)Гипоальбуминемия, внаслідок якої розвивається гипоонкия, супроводжується периферичними набряками, асцитом, гипотонией. Оскільки альбумины виконують у організмі антитоксичну (пов'язують метаболіти і ксенобіотики) і транспортну (зв'язуються зі жирами, запобігають можливість жировій емболії, зв’язуються зі билирубином, позбавляють його токсичних властивостей) функції, то токсичність ендо і екзотоксинів при гипоальбуминемии виявляється навіть за її мінімальної концентрації в плазмі. З іншого боку, відомо, що альбумины беруть участь у підтримці колоїдного стану глобулінів крові, і останні легше випадають в осад (у цьому заснована проба Вельтмана, тимоловая проба). 2) Порушення синтезу прокоагулянтов веде до кровоточивости (цьому як і може призвести до порушення освіти жовчі, що викликає складне становище всмоктування жирорастворимого вітаміну До). 3) Зниження продукції транспортних білків (трансферрина, переносящего іони заліза, церулоплазміну, переносящего іони міді, цианокобаламина — іони кобальту, транскортина, який зв’язує глюкокортикоиды і др.).

Розщеплення білків до освіти сечовини як і ввозяться печени.

У гепатоцитах активно йдуть процеси утилізації амінокислот: їх дезаминирование, переаминирование (трансаминирование) і декарбоксилирование. При значних ураженнях паренхіми, особливо в масивних никрозах, підвищується рівень вільних амінокислот, залишкового азоту у крові, у своїй значної частини амінокислот виділяється з мочой.

Порушення реакцій дезаминирования при патологи печінки позначається неблагополучно на стан організму, оскільки: а) відбувається посилене виведення амінокислот з сечею, тобто організм марно втрачає необхідних його життєдіяльності речовини; б) зростає інтенсивність декарбоксилирования амінокислот, що веде до утворення біогенних амінів, наприклад, гістаміну; в) посилюється інтенсивність про альтернативних шляхів їх обміну, у ході можливо освіту токсичних продуктів і навіть які мають канцерогенні властивості (деякі продукти порушеного обміну триптофана).

Для характеристики аминокислотного спектра крові визначають аминокислотное соотношение:

Вал + Лляй + Изолей.

_________________ = 3,0 — 3,5.

Фен + Тир

При печіночної недостатності це співвідношення снижается.

Печінка здійснює катаболізм нуклеопротеидов зі своїми розщепленням до амінокислот, пуриновых і пиримидиновых підстав. У печінки останні перетворюються на сечову кислоту, яка нирками. Важливо, що кінцеві етапи катаболитических змін білкових тіл у печінці одночасно представляють її детоксицирующую функцию.

Порушення вуглеводного обмена.

Печінка грає центральну роль численних реакціях проміжного обміну вуглеводів. У тому числі особливо важливими описані нижче процеси. 1) Перетворення галактозы в глюкозу. Галактоза вступає у організм у складі молочного цукру. У печінки відбувається її перетворення на глюкозо-1- фосфат (Г-1-Ф). При порушенні функції печінки здатність організму використовувати галактозу знижується (у цьому заснована функціональна проба печінки з навантаженням галактозой). 2) Перетворення фруктози в глюкозу Печінка перетворює фруктозу у фруктозо-1- фосфат (Ф-1-Ф) з допомогою котра міститься у ній специфічної фруктокиназы з участю АТФ. Ф-1-Ф розщеплюється у печінці альдолазой У. Частина фруктози під впливом гексокиназы перетворюється на фруктозо-6-фосфат, проміжний продукт основного шляху розпаду глюкози. Під впливом глюкозофосфатизомеразы фруктозо-6-фосфат перетворюється на глюкозо-6-фосфат.

(Г-6-Ф). 3) Синтез і розпад глікогену Глікоген синтезується з активованої глюкози (Г-6-Ф). Печінка може синтезувати глікоген і з деяких інших продуктів вуглеводного обміну, наприклад, з молочної кислоти. Розпад глікогену у печінці є і гидролитически, і фосфоролитически. Під впливом фосфорилазы утворюється Г-1-Ф, що в Г-6-Ф, останній входить у різні метаболитичекие процеси. Печінка служить єдиним постачальником глюкози до крові, бо тільки під впливом печінкової микросомальной Г-6-фосфатазы з Г-6-Ф звільняється глюкоза.

Отже, під впливом оборотних реакцій розпаду та синтезу глікогену регулюється кількість глюкози відповідно до потребами організму. Рівень глікогену регулюється гормональними чинниками: АКТГ, глюкокортикоиды і інулін підвищують зміст глікогену у печінці; адреналін, глюкагон, СТГ і тироксин — знижують. 4) Глюконеогенез. Глюкоза може синтезуватися із різних сполук неуглеводной природи, як-от лактат, гліцерин, деякі метаболіти цитратного циклу і глюкопластические амінокислоти (гліцин, аланин, серин, треонин, валин, аспарагінова і глютаминовая кислоти, аргінін, пролин, гистидин, оксипролин). Глюконеогенез пов’язує між собою обмін білків і вуглеводів і відданість забезпечує життєдіяльність за браку вуглеводів в їжі. При печінкової недостатності внаслідок гноблення глюконеогенеза, зниження змісту глікогену у печінці, гноблення реакції гепатоцитів на глюкагон, збільшення вмісту у крові инсулина.

(внаслідок зменшення його інактивації печінкою) виникає гипогликемия.

Отже, варто виокремити такі причини гипогликемии при печінкової недостатності: а) гноблення глюконеогенеза всієї печінкою через зниження числа функціонально интактных гепатоцитів; б) падіння змісту глікогену у печінці; в) гноблення реакції гепатоцитів на ефект глюкагону як стимулятора глюконеогенеза; р) зростання вмісту у крові інсуліну як наслідок падіння його інактивації печінкою. 5) Освіта глюкуроновой кислоти. З обміном вуглеводів пов’язаний синтез глюкуроновой кислоти, яка потрібна на кон’югації погано розчинних речовин (феноли, білірубін та інших.) і безперервної освіти змішаних полисахаридов.

(гиалуроновая кислота, гепарин і др.).

У основі порушень обміну вуглеводів при хворобах печінки лежать ушкодження мітохондрій, які ведуть до їх зниження окисного фосфорилювання. Вдруге страждають функції печінки, потребують витрати енергії, — синтез білка, эстерификация стероидных гормонів. Дефіцит вуглеводів наводить також посилення анаеробного гликолиза, внаслідок чого клітинах накопичуються кислі метаболіти, викликають зниження рН. Наслідком є руйнація лизосомальных мембран і вихід цитоплазму кислих гидролаз, викликають некроз гепатоцитів. Порушення вуглеводного обміну при патології печінки виявляються гіпоглікемію натщесерце внаслідок виснаження депо глікогену у печінці, зниженням здібності організму підтримувати нормальну міру глюкози в крови.

Порушення ліпідного обмена.

Печінка грає провідної ролі в обміні ліпідних речовин — нейтральних жирів, жирних кислот, фосфоліпідів, холестерину. Участь печінки в обміні ліпідів був із її жовчно-видільної функцією: жовч активно бере участь у асиміляції жирів в кишечнику. При порушенні освіти, або виділення жовчі жири в підвищеному кількості виділяються з калом. Жовч посилює дію панкреатической липазы разом із низку інших речовин бере участь у освіті хиломикронов. Гепатоцити з допомогою мікроворсинок безпосередньо захоплюють ліпіди з крові. У печінки здійснюються такі процеси обміну ліпідів: окислювання триглицеридов, освіту ацетонових тіл, синтез триглицеридов (ТГ) і фосфоліпідів, синтез ліпопротеїдів, холестерина.

Гідроліз ТГ на гліцерин і жирні кислоти відбувається під впливом внутріпечін-кових липолитических ферментів. Печінка є місцем метаболізму жирних кислот. У ньому відбувається синтез жирних кислот та його розщеплення до ацетил-кофермента А, а як і освіту кетоновых тіл, насичення ненасичених жирних кислот і включення в ресинтез нейтральних жирів і ФЛ з наступним виведенням до крові і жовч. Катаболізм жирних кислот здійснюється шляхом бета — окислення, основний реакцією якого є активування жирною кислоти з участю коферменту Проте й АТФ. Освобождающийся ацетил-кофермент, А піддається повного окислювання в мітохондріях, у результаті клітини забезпечуються энергией.

Кетоновые тіла (ацетоуксусная, бета — оксимасляная кислоти і ацетон) утворюються тільки у печінки. Що Виникає в патологічних умовах кетоз пов’язані з дисоціацією кетогенеза у печінці і утилізацією кетоновых тіл за іншими органах. З жирних кислот, гліцерину, фосфорної кислоти, холіну та інших підстав печінку синтезує найважливіші складові клітинних мембран — різні ФЛ. Синтез нейтральних жирів і фосфоліпідів пов’язаний переважно з митохондриями, ні з гладкою эндоплазматической сетью.

Синтез холестерину переважно відбувається у печінці та кишечнику. Він є важливу складової частини плазми крові й використовується для синтезу кортикостероидных гормонів, вітаміну Д, жовчних кислот і ліпідних структур мембран. Переважна більшість холестерину синтезується гладкою эндоплазматической мережею. Рівень холестерину підтримується постійним внаслідок синтезу, катаболізму і виведення надлишкового кількості з жовчю в кишечник; п’ята частина від його виділяється з калом, а більшість всмоктується знову, забезпечуючи печеночно-клеточную циркуляцію. Печіночні клітини повністю відповідальні за видалення надлишкового кількості холестерину з жовчю. Порушення печеночно-клеточной циркуляції внаслідок окклюзии жовчовивідних шляхів призводить до різкого зростанню синтезу жовчних кислот з холестерина.

Якщо гепатоцеллюлярные хвороби знижують число нормальних гепатоцитів до певного рівня, то падіння синтезу холестерину у печінці переважає над зниженням його экскреции в просвіток кишечника в такий спосіб, що у сироватці крові падає концентрація холестерина.

Якщо зовнішні стосовно печінки системні растройства обміну речовин призводить до гиперхолистеринемии, то печінку починає виділяти з жовчю більше холестерину, та її концентрація в жовчному міхурі зростає. Зростання змісту холестерину у крові схиляє формування каменів жовчного пузыря.

У печінки відбувається синтез ліпопротеїдів, особливої транспортної форми ФЛ.

При ушкодженні гепатоцитів синтез ФЛ у яких душиться і нагромаджуються нейтральні ліпіди, що веде до жировій дистрофії печінки, коли він зміст ТГ може становити 80% маси печінки. У основі жирового переродження печінки лежать процеси, що призводять до недостатності окслительно-восстановительных реакцій, що супроводжується зниженням змісту АТФ в гепатоцитах, або ведуть до прямому пошкодження структури печінкових клеток.

Причинами можна назвати следующие:

1) Порушення кровопостачання печінки у системі печіночної артерії (при патології серця, анемиях, зниженні ОЦК і т.д.);

2) Гипоксемии різного генеза;

3) Інфекційні, вірусні поразки гепатоцитов;

4) Дія токсичних речовин (чотирихлористий вуглець, фосфорорганические речовини: хлорофос, карбофос, та інших.; хлороформ і пр.);

5) Углеводное голодування (цукровий діабет, повне голодування або тривала малокалорійне харчування), оскільки глюкоза є основний постачальник молекул АТФ;

6) Зниження інтенсивності утилізації у печінці жиру (наприклад, якщо дії алкоголя);

7) Порушення синтезу у печінці білків, зокрема складових білкову частина транспортних липопротеидных комплексів, у результаті превалює освіту ЛПНП і ЛПОНП;

8) Зайва синтез жирів з вуглеводів (за надмірної вживанні вуглеводів, перекрывающем енергетичні потреби организма);

9) Порушення синтезу ФЛ. Відомо, що ФЛ значно более.

«водорастворимы», ніж жири. Вони швидко залишають гепатоцити, оскільки активно йдуть на новоутворення клітинних і субклеточных мембран. Для синтезу ж ФЛ крім гліцерину і жирних кислот потрібна фосфорна кислота і азотисті підстави, для освіти яких необхідні метильные угруповання, донаторами яких є метіонін і холін. Саме тому на ранніх етапах жирового переродження печінки показано призначення последних.

10) Усі випадки тривалої гипергликемии (аліментарної, транспортної, ретенционной), що супроводжується надходження надлишкового кількості жиру в гепатоциты.

При поразку гепатоцитів ингибируется процес эстерификации холестерину і синтез холестерину, тому накопичується оцтової кислоти, що є субстратом щодо його освіти. У великій кількості оцтова кислота виявляє цитотоксическое дію. Роль жовчних кислот в обміні холестерину значна, тому різні порушення як метаболізму жовчних кислот супроводжуються серйозними порушеннями обміну холестерина.

У крові при патології печінки зміст ефірів холестерину снижено, а рівень вільного холестерину повышен.

Відомо, що у печінки відбувається детоксикация жирних кислот з короткою ланцюгом (ЖККЦ), які виникають в кишечнику під впливом бактеріальної флори (бутановая, валериановая, капронова і др.).

Порушення функції печінки супроводжується збільшенням зміст не лише ЖККЦ, а й жирних кислот довгою ланцюгом. Для мозку найбільш токсичнее бутановая і изовалериановая кислоти. ЖККЦ транспортуються альбуміном, у умовах гипоальбуминемии ЖККЦ накопичуються в тканинах мозку і синапсах. При надмірному освіті ЖККЦ котрі пов’язують здібності альбумінів може бути исчерпаны.

ЖКККЦ ингибирует синтез сечовини і активність глутаминовой дегидрогеназы (дві основні шляху утилізації аміаку), наростає гипераммониемия. Вони у змозі потенциировать токсичне дію аміаку, та його синергический ефект виявляється значно вища. ЖККЦ надають пряме вплив на нейронные і синаптичні мембрани, блокуючи транспорт іонів на мембрані нейрона і, проведення импульсов.

Порушення обміну гормонів і витаминов.

Стероидные гормони (глюкокортикоиды, андрогени, естрогени, альдостерон) утворюються поза печінки, але їй належить найважливіша роль їх інактивації і розпаді. Печінка здійснює ферментативну інактивацію і конъюгацию стероидных гормонів з глюкуроновой і сірчаної кислотами, активно впливає гомеостатическую регуляцію рівня глюкокортикоидных гормонів. Вона як і синтезує специфічний транспортний білок крові - транскортин, який пов’язує гидрокортизон, роблячи його тимчасово неактивным.

Інактивація серотоніну і гістаміну відбувається шляхом окисного дезаминирования з участю МАО і гистаминазы. Підвищення концентрації гістаміну то, можливо одній з причин шкірного сверблячки і язвообразования в шлунково-кишковому тракте.

Печінка бере участь у обміні майже всіх вітамінів, у ній відбувається їх депонування і часткове руйнація. Всмоктування яке надходить із їжею жирорастворимого вітаміну На кишечнику разом з іншими речовинами липидной природи завдяки эмульгирующему дії жовчі. Більшість вітаміну, А накопичується печінкою найменших жирових крапельках в цитоплазмі печінкових клітин та зірчастих ретикулоэндотелиоцитов. У печінки провітамін, А каротин перетворюється на вітамін А.

При печінкової недостатності порушується всмоктування в кишечнику, накопичення в печінкової тканини і надходження вітаміну На кров. Присутність жовчі в кишечнику — необхідна умова всмоктування та інших жиророзчинних вітамінів — Д, Є, До. Вітамін Є (токоферол) ингибирует процеси окислення, і брак в організмі веде до пошкодження паренхіми печінки. Вітамін До бере участь у синтезі чинників протромбинового комплексу, що гепатоцитами, недостатню його всмоктування в кишечнику служить одній з причин гипопротромбинемии і геморагічного діатезу при патології печени.

Обмін більшості вітамінів комплексу У безпосередньо пов’язані з функцією печінки. Чимало їх ми входять до складу коферментів. Функції окисних дихальних ферментів пов’язані, зокрема, із присутністю в тканини вітаміну В1, депонируемого у вигляді кокарбоксилазы і що у декарбоксилировании L-кетокислот. Вітамін В2(рибофлавин) бере активну участь в окисному дезаминировании амінокислот. Вітамін В5 (пантотеновая кислота) входить до складу ацетилкофермента Проте й безпосередньо пов’язані з останніми етапами циклу Кребса освіти кінцевих продуктів метаболізму білків, жирів, вуглеводів, детоксикацією ароматичних амінів. Вітамін В6 (пиридоксин) є коферментом ферментів, що у трансаминировании і декарбоксилировании амінокислот, в каталіз основних жирних кислот, входить до складу фосфорилазы, гистаминазы.

Порушення обміну железа.

У нормі денний раціон людини містить близько 10−20 мг заліза, з яких всмоктується 1−1,5 мг. Кількість всосавшегося заліза залежить від його запасів у організмі: що стоїть потреба, то більше вписувалося заліза всмоктується. Всмоктування відбувається у верхньому відділі тонкої кишки. У клітинах слизової оболонки залізо перебуває у цитозоле. Деяка його частину пов’язується і зберігається як ферменту, що згодом або використовується, або втрачається на результаті слущивания клітин. Отже, ферритин-белок, депонирующий залізо. Частина заліза, призначена для метаболізму за іншими тканинах, переноситься через базолатеральную мембрану гепатоцита і пов’язують із трансферрином, основним транспортним білком заліза у крові. Трасферрин є гликопротеином, синтезируемым в печінки. Загальна железосвязывающая здатність сироватки обумовлена трансферрином. У нормі трансферин насичений залізом приблизно третину. Фізіологічне поглинання заліза ретикулоцитами і гепатоцитами залежить від рецепторів трансферрина на клітинної поверхні, які мають спорідненістю переважно до трансферрину, пов’язаному з залізом. Комплекс заліза з рецептором входить всередину клітини, де залізо вивільняється. При насиченні клітини залізом клітинні рецептори трансферрина знищуються. Коли відбувається повне насичення трансферрина, залізо циркулює в формах, які пов’язані з трансферрином, як сполук з низкомолекулярными хелаторами. У такій формі воно легко вступає у клітини незалежно від рівня насичення їх железом.

Зміст заліза в організмі дорослої людини становить 4−5г, з них 3 р — у складі гемоглобіну, міоглобіну, каталази та інших дихальних пігментів чи ферментів. Решта залізо депонируется.

Печінка — основне місце зберігання заліза, всасывающегося в кишечнику. За її граничному насиченні залізо відкладають у інших паренхіматозних органах, включаючи ацинарные клітини підшлункової залози і клітини передній частки гіпофізу. Ретикулоэндотелиальная система стає місцем переважного відкладення заліза лише за його внутрішньовенному запровадження. Залізо з зруйнованих еритроцитів накопичується в селезенке.

При невеликих запасах заліза, як було відзначено, зберігається в вигляді феритину. При надмірному вступі до клітину залізо відкладається як пігменту гемосидерина, який локалізується в лизосомах. Усі ушкодження печінки, викликані підвищеним змістом заліза, отримали під назвою гемосидерозы (переважне накопичення заліза в ретикулоэндотелиальной системе).

Переважна накопичення заліза в паренхіматозних клітинах — це гемохроматоз. Клінічне поняття сидерозов (хвороб накопичення заліза) включає спадковий гемохроматоз і синдром гемохроматоза внаслідок анемій, алкогольного цирозу, масивних трансфузий, хронічного гемодиализа.

Можливі кілька механізмів повреждающего дії заліза на печінку. Під упливом заліза посилюється перекисне окислювання мембран органел, що призводить до порушення функцій лизосом, мітохондрій і микросом, зниження активності цитохром — З — окидазы мітохондрій. Порушується стабільність мембран лизосом із гидролитических ферментів в цитозоль. Перевантаження залізом призводить до активації зірчастих клітин печінці та посиленню синтезу колагену типу I, формується фиброз і цироз печени.

Порушення обміну меди.

З їжею на добу у організм надходить 2−5 мг міді. Вона всмоктується в кишечнику, вступає у печінку, де пов’язують із синтезируемым у печінці церулоплазмином, циркулює у крові, обов’язково захоплюється органами, котрі її потребують, і экскретируется з желчью.

При спадковому дефекті синтезу церулоплазміну (хворобу Вільсона — Коновалова, чи гепатоцеребральная дистрофія чи гепатолентикулярная дегенерація) збільшена абсорбція міді в кишечнику і экскреция її з жовчю. У цьому збільшується вміст у крові й тканинах вільної міді. Зниження або відсутність активності церулоплазміну порушує надходження достатніх кількостей міді до ферментам тканинного дихання, кроветворным органам; вільна мідь накапливающая в тканинах, блокує SH — групи багатьох ферментів. Наслідком недостатнього використання міді є депонування їх у печінки, мозку, нирках, рогівці. Складається парадоксальна ситуація: порушення біологічних процесів через недостатньої кількості міді накопичення міді в тканинах з симптоматикою інтоксикації металлом.

Церулоплазмін синтезується тільки у цитоплазмі гепатоцитів навколо ядра. Депонированная у печінці мідь вдруге ингибирует синтез церулоплазміну, знижуючи і так недостатнє його содержание.

Механізми токсичності міді. Мідь є прооксидантом, і його накопичення веде до посиленої продукції вільних гідроксильних радикалів, що викликають ушкодження мозку й цирози печінки. Про це свідчить зниженням вмісту у печінки антиоксидантів (відновленого глютатиона і вітаміну Є); збільшенням що циркулюють продуктів ПСОЛ. Мітохондрії печінки можуть відігравати чільну роль генерації вільних радикалів, й у водночас вони є потенційними мішенями дії оксидантів. Порушення дихальної ланцюга мітохондрій та подальше зниження активності цитохром — З — окидазы збільшує продукцію вільних радикалів завдяки відпливу електронів з дихальної ланцюга. Повреждающее дію міді пов’язане з інактивацією ферментів мітохондрій головного мозга.

Мідь легко сполучається з SH — групами глутатиона і багатьох ферментів, що у окисно-відновних реакціях. Це спричиняє енергетичному голодуванню, якого найбільш уразлива ЦНС. Таке ушкодження є у печінки з включенням у мітохондрії нерозчинною форми меди.

На початку захворювання при хвороби Вільсона — Коновалова мідь накопичується экстрализосомально, в цитозоле печінкових клітин. Мідь, що з SH — групами цитозольных протеїнів, утрудняє секрецію гепатоцитами білків і ТГ, що веде до стеатозу. Надалі мідь перерозподіляється з цитозоля в лизосомы гепатоцитів. Частина її вступає у кров. Мідь, сконцентрована в лизосомах, викликає переокисление ліпідів і ліквідовують ушкодження лизосомальных мембран після виходу кислих гидролаз. Спостерігається некроз гепатоцитів, розвивається хронічний гепатит і гемолитическая анемія. Посилене накопичення міді у печінці призводить до фиброзу і циррозу.

Порушення антитоксической функції печени.

Детоксикация різноманітних речовин, у печінки здійснюється шляхом їх биотрасформации, фагоцитозу і елімінації через жовчний шунт. Печінка бере участь у знешкодженні низки токсичних продуктів клітинного метаболізму чи речовин, вступників ззовні. Детоксикації піддаються речовини, утворювані мікробами в кишечнику і крізь портальную систему, які у печінку. Це токсичні продукти обміну амінокислот — фенолу, крезол, скатол, індол, аміак. У гепатоцитах відбувається биотрансформация речовин завдяки процесам окислення, відновлення, гідролізу, метилування, кон’югації та інших. Реакції детоксикації здійснюються з допомогою ферментів, що з гладкою эндоплазматической мережею і митохондриями. Вони мають вираженої активністю і щодо невисокою специфічністю. Це дозволяє брати участь також у процесах метаболізму таких ендогенних субстратів як гомоны, жирні кислоти, холестерин, жовчні кислоти, простагландины, і навіть різних ксенобиотиков.

Існують два механізму детоксикации:

1) монооксигеназные системи эндоплазматического ретикулума і пов’язані з ним реакції кон’югації; цей механізм включається потрапляючи в печінку переважно липотропных соединений;

2) внемикросомальные механізми, локалізовані в цитозоле, мітохондріях, лизосомах; активність саме цих механізмів проявляється переважно у відношенні водорозчинних соединений.

У печінки купферовскими клітинами здійснюється фагоцитоз макромолекулярных сполук, продуктів деградації фібрину, старих ушкоджених клітин крові, интерлейкинов, чинника некрозу пухлини, інших цитокинов.

Виділення метаболітів, коньюгатов, ксенобіотиків з гепатоцитів відбувається переважно системою жовчних ходів чи ж після зворотного всмоктування через нирки. Оскільки поверхню гепатоцитів, адресовану жовчним капілярам, высокопроницаема для микромолекул більшості органічних речовин, в жовчі багато речовини зберігають у концентраціях, близьких до таких у крові. Але такі речовини, як новокаинамид, гиппуровая кислот, більшість глюкуронидов та інших. виділяються в жовч з гепатоцитів шляхом активного транспорту проти градієнта концентрации.

Микросомальные механізми детоксикации.

Сукупність метаболічних перетворень ендогенних субстратів і ксенобіотиків в гепатоцитах то, можливо представленій у вигляді двох фаз.

1 фаза — окислительно — відбудовні реакції, гідроліз, катализируемые микросомальными монооксидазами з участю цитохрома Р450.

У результаті першої фази завдяки биотранформации субстрат втрачає початкові токсичні чи фармакодинамические властивості (феномен «детоксикації»). У процесі микросомального окислення відбувається деградація холестерину, вільних жирних кислот, стероидных гормонів, жовчних кислот, ароматичних вуглеводнів, етанолу. за рахунок гідролізу здійснюється знешкодження серцевих глікозидів, алкалоидов.

У результаті детоксикації субстрат може отримати нові біологічні властивості (феномен «модифікації»). Через війну біологічної модифікації в печінки з потенційно безпечних ксенобіотиків можуть утворюватися метаболіти з токсичними, некрозогенными, канцерогенними, проканцерогенными, мутагенними властивостями (феномен «токсикации»). Так, при микросомальном окислюванні парацетамолу синтезуються продукти, здатні пошкоджувати мембрани гепатоцитів Похідні фенацетина є канцерогенами і метгемоглобинобразователями.

Активність микросомального окислювання в людей похилого віку знижена, тому підвищується ризик аутоинтоксикаций і знижується опірність ксенобиотикам.

2 фаза — реакції синтезу чи кон’югації, у яких модифікований ксенобиотик пов’язують із ендогенними субстратами і елімінується з организма.

Основні реакції кон’югації походять з глюкуроновой кислотою, сульфатами, глутатионом, амінокислотами шляхом ацетилирования і метилирования.

З глюкуроновой кислотою в реакцію кон’югації вступають феноли, спирти, кетоны, ароматні і алифатические карбонові кислоти, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, білірубін. Глюкурониды зазвичай менш токсичні проти які укладають реакцію субстратом. Вони добре розчиняються у воді, тому легко виводяться з організму через нирки й жовчний шунт.

При печінкової недостатності, сопровождающейся зниженням рівня глікогену в цитозоле, знижується синтез глюкуроновой кислоти і активність глюкуроновой кон’югації. У цьому втрачається здатність пов’язувати ендогенні метаболіти, усе веде до дискоординации метаболізму і до збільшенню патологічного процесу. Швидкість глюкуроновой кон’югації пропорційна ступеня розчинності ксенобіотиків в липидах.

У сульфатную конъюгацию вступають феноли, спирти, ароматні аміни, гидроксиамины, ариламины. До сполук, йдуть на реакцію кон’югації з глутатионом, ставляться эпоксиды, альдегіди, прості складні ароматичні сполуки, нитрофураны. Етанол надає дозозависимое зниження глутатион — 5 — транферазной активності. Фенобарбитал активує всі види глутатионтрансфераз.

Конъюгация з амінокислотами є механізмом знешкодження ароматичних сполук, містять карбоксильные групи; жовчних кислот.

Метилированию піддаються ксенобіотики та його метаболіти, містять гидроксильные, сульфидрильные і аминогруппы (алкилфенолы, метоксифенолы, тиолы, галогенофенолы), неорганічні речовини (сірка, селен, телур, ртуть, мышьяк).

Ацетилированию піддаються ендогенні і екзогенні сполуки, містять амино; гидрокси і сульфгидрильные групи (ароматні і алифатические аміни — серотонин, триптамин, гістамін; гидрозиды, сульфаніламіди). Характерно, що з ацетилировании сульфаниламидов утворюються погано розчинні з'єднання та з’являється загроза їх конденсації в сечовивідних шляхах. Швидкість ацетилирования ксенобіотиків люди різна, тому виділяють групи осіб, талановитими в швидкому («швидкі ацетилаторы») і повільному («повільні ацетилаторы») ацетилированию ксенобіотиків. Належність до тій чи іншій групі визначається активністю ацетилтранфераз, які генетично детерминированы.

Макрофагальные механізми детоксикации.

Клітини Купфера значною мірою зумовлюють резистентність тканини печінки до дії патогенних агентів. Вони элиминируют з крові продукти розпаду та життєдіяльності тканин, зокрема бактерії, антигени, імунні комплекси, лизосомальные гидролазы, еритроцити, активовані чинники згортання крові IX, X, XI, тромбопластин, поглинають з крові сполуки заліза, срібла, ртуті, липидов.

Стан поглотительной здібності макрофагів залежить від інтенсивності печіночного кровотоку, гормонального статусу організму, процесу опсонизации. Роль опсонинов можуть виконувати альфа-2-макроглобулин, тромбоцити. На поверхні макрофага можливо рецепторное взаємодія з Ig G і С3 компонентом комплементу завдяки гликокаликсу. Здійснення метаболитической функції макрофагів можливим завдяки клітинної кооперації гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.

Макрофагам відводиться провідна роль обміні жовчних пігментів; там із участю кислих гидролаз руйнуються зайняті еритроцити і білкова частина гемоглобіну. Подальше перетворення протопорфиринового кільця посредствам микросомальной гемоксигеназной системи здійснює освіту непрямого білірубіну, що транспортується в гепатоцит, де відбувається його конъюгация.

У макрофагах під впливом липаз відбувається попереднє розщеплення холестерину і хиломикронов, у майбутньому продукти їх розпаду транспортуються в гепатоцити, де є висока активність холинэстераз. Кінцевий продукт обміну ліпідів — ліпопротеїди — секретируются в синусоиды.

У макрофагах і гепатоцитах утворюється сечовина, тобто у відомої ступеня ці клітини дублюють друг друга.

Зниження антитоксической функції в хворих з печіночної недостатністю, цирозом печінки, системним портальним шунтом призводить до потрапляння у загальний кровотік біогенних амінів, які утворилися в кишечнику і не які піддалися знешкодженню у печінці. Деякі їх (октопамин, тирамин, этаноламин, фенилэтиламин) накопичуються в нервових кінчиках, витісняючи природні нейротрансмиттеры (норадреналін, дофамин). Розвивається печінкова энцефалопатия.

Використана литература.

1. Алмазів У. Проте й ін. Клінічна патофизиология — М.: ВУНМЦ, 1999.-С. 260.

— 303 2. Блюгер А. Ф. Основи гепатологии. — Рига: Звайгзне, 1975 — 470с. 3. Хвороби печінці та жовчовивідних шляхів. Керівництво для лікарів/ Під ред.В. Т. Ивашкина.- М: ТОВ «Видавничий будинок М-Вести», 2002. 416с. 4. Бондар З. А. Клінічна гепатология. — М.: Медицина, 1970.-407с. 5. Гребньов О. Л., Хазанов А.І., Подымова С. Д. та інших. Посібник із гастроентерології. Т.2. — Хвороби печінці та біліарної системи. — М.:

Медицина, 1995. — 528 з. 6. Мерта Дж. Довідник лікаря загальної практики/ Пер. з анг. — М.; Практика,.

1998. — З. 488−504. 7. Решетько ВР. Патофизиология у питаннях і відповідях: Навчальний посібник. -.

Смоленськ: САУ, 1999. — З. 477−494. 8. Патофизиология. Курс лекцій/ Під ред. П. Ф. Литвицького.- М., Медицина,.

1995.-С. 574−592. 9. Патологічна фізіологія. Підручник/ Під ред. А.д.Адо, М. А. Адо, В.И.

Пыцкого, Г. В. Порядина, Ю.О. Владімірова.- М.: ТріадаХ, 2000.-С. 539;

546.