Сероквель – атиповий нейролептик

Сероквель — атиповий нейролептик: особливості психотропної і показання.

В психіатрії, як і на будь-якій іншою медичною дисципліни, уже багато десятиліть основним є принцип «The right drug for the right patient », що означає необхідність правильного вибору конкретного препарату конкретної хворого. Разом про те сам собою даний принцип має декларативний характер, оскільки проблема індивідуального адекватного вибору психотропної препарату для психічно хворого остаточно не вирішена. Це завдання особливо важко вирішити, якщо прагнути лікувати психічно хворих монотерапией, коли ймовірність точного вибору однієї з кількох препаратів вкрай низька. Саме тому й було створено численні класифікації психотропних сполук (Г.ЯАвруцкий, А. А. Недува, 1988; С. Н. Мосолов, 1996), покликані дати практичних лікарів певні орієнтири у виборі препаратів. Клінічний досвід, проте, переконливо показує, що у реальних умов метод «спроб і помилок «і полипрагмазия усе ще основними. Це може побічно говорити, що лікарі-психіатри не зовсім точне сьогодні як спектр психотропною активності нових сполук, продовжує їх можливості у плані наступу антипсихотического ефекту взагалі. Усе цілком обгрунтовано можна зарахувати до групі про нових, або атипичных нейролептиків, до яких належить і препарат «Cероквель «(кветиапин). Нині даний препарат доволі застосовується на лікування хворих на шизофренію в усьому світі, і навіть добре відомий вітчизняним психіатрів. У цьому роботі оглядового характеру зроблено спробу дати клініцистам чітке уявлення про особливості його дії і колі показань для назначения.

Строение і нейрорецепторные взаємодії Сероквель (кветиапин) в хімічному плані є похідним дибензотиазепина і з будовою подібний до клозапину. У фармакологическом плані препарат відрізняється мультирецепторным взаємодією з поруч нейрорецепторов, що, мабуть, і обумовлює різнобічні прояву його клінічного ефекту. У узагальненому вигляді сила нейрорецепторного взаємодії для кветиапина виглядатиме так: H1>a>a1>5-HT2A>a2>D2>5-HT1A>D1>M1 (Saller і Salama, 1993). Інакше висловлюючись, у препарату максимально виражені антигістамінні властивості, трохи менше — здатність блокувати a1-адренергические, 5-НТ2А-серотонинергические і a2-адренергические рецептори, тоді як здатність зв’язуватися з D2-дофаминергическими, 5-НТ1А-серотонинергическими і D1-дофаминергическими рецепторами виражена слабко. З холинергическими рецепторами типу М1 препарат мало пов’язується. Сероквель є атипичным нейролептиком, оскільки тропізм до серотонинергическим рецепторам типу 5-НТ2А в нього переважає над спорідненістю до дофаминергическим рецепторам D2, що нібито є прерогативою саме нових нейролептиків. Щодо високий тропізм до a1- і a2-адренергическим рецепторам може пророкувати седативний ефект кветиапина завдяки усуненню порушення та тривожного афекту. Щодо слабке спорідненість з D2-дофаминергическими рецепторами дозволяє спрогнозувати слабкі экстрапирамидные побічні ефекти і відсутність гиперпролактинемии. У той самий час средневыраженный тропізм до серотонинергическим рецепторам, особливо типу 5-НТ2А, дає змоги розраховувати і зниження явищ гипофронтальности, тобто. на антинегативный ефект препарату. З іншого боку, блокада H1-гистаминовых рецепторів свідчить про неспецифічний седативний ефект сероквеля, тоді як відсутність холинолитических властивостей кветиапина дає можливість застосовувати її лікування психозів що в осіб й старечого возраста.

Предполагаемый профіль психотропною активності Исходя із запропонованих схеми нейрорецепторного профілю зв’язування кветиапина, слід, що препарат може застосовуватися для терапії гострих психотических станів (з допомогою вираженого неспецифічного седативного компонента), за наявності так званої вторинної негативної симптоматики (з допомогою впливу 5-НТ2А-рецепторы) і за непереносимості класичних нейролептических препаратів (висока виразність экстрапирамидной симптоматики і гиперпролактинемия), і навіть що в осіб літнього й як. Існує досить зарубіжних публікацій, у яких ефективність яких і перенесення кветиапина підтверджено результатами численних клінічних досліджень. На російській мові були опубліковані як результати першого вітчизняного клінічного випробування препарату (С.Н.Мосолов і співавт., 2000), і огляди (В.В.Калинин, Г. Ю. Сулимов, А. В. Еремин, 2000; С. Н. Мосолов і С. О. Кабанов, 2000).

Спектр дії порівнянні з іншими препаратами Знакомство із більшістю робіт з препарату, виконаних в усьому світу і відображених у оглядах, показує, що це загальна ефективність, як і спектр психотропною активності, вивчалися на вибірках гострих і подострых хворих на шизофренію (Arvanitis і Miller, 1997; Borison і співавт., 1996; Fleischhacker і співавт. 1996; Gunasekara і Spencer, 1998; Peuskens і Link, 1997; Small і соавт.1997). У цьому ефективність препарату ставала значимої за умови використання в добової дозі не нижче 250 мг. Зазвичай застосовувалися вищі дози. За цих умов можна було очікувати на наступ антипсихотического ефекту. Істотно, що граничний критерій ефективності переважно цих досліджень становив щонайменше 30% редукції сумарною симптоматики за шкалою PANSS (Fleischhacker і співавт., 1996), чи навіть 50% за шкалою BPRS (Peuskens і Link, 1997). З цього випливає, що препарат справді надавав ефект при гострих і подострых психозах. По-друге, слід підкреслити, що у 2 останніх із згаданих робіт проводилося порівняння кветиапина з хлорпромазином (аминазином). Сероквель (у неповній середній дозі 407 мг/ сут) кілька перевершував хлорпромазин (середня доза 384 мг/сут). Співвідношення респондеров було 65% проти 53% (p=0,04). Сероквель продемонстрував переважно седативний антипсихотический ефект з огляду на те, що хлорпромазин досі залишається еталоном седативного нейролептика. За інших роботах, у яких препарат порівнювали з галоперидолом (Arvanitis і соавт., 1997) також є свідчення про порівнянність слова й рівний ефект препаратів з ліквідації продуктивної психотической симптоматики, зокрема психомоторного порушення та агресивних действий.

Сероквель і аналіз його впливу різну симптоматику Изучение власне антиагрессивного дії кветиапина провели Hellewell і співавт. (1999) з урахуванням даних дослідження Arvanitis і Miller (1997). Натомість було показано досить висока ефективність препарату, особливо у добової дозі 600 мг в оцінці його впливу кластер симптоматики ворожості, напруги, тривоги й порушення по шкалою BPRS. Сероквель не відрізнявся від галоперидолу в дозі 12 мг на добу. Проте, різницю між препаратами було виявлено, коли кожної з терапевтичних груп було проаналізовано зв’язок між власне симптоматикою ворожості групою продуктивних ознак (дезорганизованное мислення, галлюцинаторная симптоматика, підозрілість і незвичне зміст мислення). У цьому виявилося, що й під впливом галоперидолу відбувалася сукупна редукція власне агресивності та продаж найпродуктивнішої симптоматики, це був притаманним кветиапина. Інакше кажучи, редукція ворожості агресивності при застосуванні сероквеля залежить від редукції продуктивної симптоматики, тоді як у лікування галоперидолом власне антиагрессивный, антибредовой і антигаллюцинаторный ефекти пов’язані між собою. На думку, дана цікава закономірність вкотре підкреслює своєрідність спектра психотропною активності сероквеля, який зводиться до виборчому антиагрессивному ефекту, що піти може пояснюватися переважно тропизмом препарату до a1- і a2-норадренергическим рецепторам при меншому взаємодії з D2-дофаминергическими рецепторами. Аналогічно цьому дослідженні Schneider і співавт. (1999) обгрунтовується виражене антиагрессивное дію препарату під час лікування 80 пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Істотно, що в міру застосування препарату протягом 13 міс вдавалося домогтися згаданого і він у найбільшої ступеня був виражений в хворих із колегами споконвічно високі показники агресивності і ворожості. Вплив на аффективную симптоматику, що включає депресію, відчуття провини тривогу і непередбачуване напруження, було зроблено й у кількох дослідженнях. Так було в згаданих дослідженнях Arvanitis і Miller (1997) і Small і співавт. (1997) сероквель на відміну плацебо призводив би до статистично значимого зниження названої симптоматики. У дослідженні Purdon і співавт. (2001), яке тривало 6 міс, кветиапин на відміну галоперидолу викликав статистично значиме зниження афективної симптоматики, що дозволяє розглядати його як препарат вибору під час лікування хворих на шизофренію з депресивної симптоматикою. Поруч із встановлено ефективність кветиапина і щодо усунення симптоматики тривоги. Так було в дослідженні Cutler (2001) проведено метанализ з вивчення впливу препарату на симптоматику тривоги при рецидивах чи обострениях психозу при шизофренії. Про тривожною симптоматикою судили виходячи з виразності ознаки тривоги й чинника 1 шкали BPRS (депресивний настрій, ідеї провини, соматическая занепокоєність і тривога). Сероквель перевершував як плацебо (0,59 Vs 0,29; p=0,0002), і галоперидол (0,48 Vs 0,34, p=0,0035) широтою діапазону доз. Отже, сприятливий вплив препарату на депресивний і тривожне настрій у структурі гострих психозів у хворих на шизофренію вважатимуться доведеним, що теж можна пов’язати з блокуючим дією на a1- і a2-норадренергические, а також Н1-гистаминергические рецептори мозку, це вимагає підтвердження у спеціальних дослідженнях. Отримано перші дані про антиманиакальном ефект кветиапина. Так було в дослідженні Dunayevich і співавт. (2001) препарат застосовували (середня доза 421 мг на добу) у 7 хворих на діагнозом біполярного розлади в маніакальною фазі. У нинішньому вигляді монотерапії препарат отримував 1 хворий, тоді як і комбінації з нормотимиками — 6 хворих. Позитивні результати (дуже хороша ефект і добрий ефект) відзначено в 5 людина. Це дослідження виконано на нечисленної вибірці хворих, і навіть кветиапин в більшості з них застосовували в комбінації коїться з іншими препаратами. Публікації по антиманиакальному ефекту кветиапина тим щонайменше продовжують з’являтися, хоча у них наводяться окремі клінічні описи, а чи не результати верифікованих необхідних з допомогою статистичної обробки досліджень. Так, Alson (2001) наводить клінічне опис наступу ремісії молодого хворого 17 років, котрий страждає біполярним аффективным розладом 1-го типу. Істотно, що певний стан хворого характеризувалося картиною гневливой манії з агресивністю, насильством, спалахами гніву, тобто. мало явно дисфорическую і брутальную забарвлення. Хворий раніше безуспішно лікувався різними нормотимиками, але виражене поліпшення настало після застосування кветиапина в добової дозі до 400 мг протягом 2 років. У розділі доцільно зазначити на дослідження Zarate і співавт. (2000), у якому вивчали предикторы ефективності терапії кветиапином в хворих на шизофренію, шизоаффективным психозом і на біполярний розлад. Дизайн даної роботи позбавлений явних недоліків. Сероквель в ізольованому вигляді отримувало лише 29 (20%) хворих, тоді як інші 116 (80%) людина крім сероквеля приймали інші різні нейролептики, у цьому числі рисперидон і оланзапин. Проте автори визнали за можливе говорити про ефект виключно кветиапина і дійшли загалом до банальним висновків у тому, що ефективність вище при афективних і шизоаффективных психозах, аніж за шизофренії, хоча статистично значних відмінностей у своїй встановлено був. Якихось значимих позитивних предикторов ефективності терапії також встановлено був, але з’ясувалося, що діагноз великого депресивного епізоду і більшої тривалості захворювання (байдуже якого саме) мають негативне прогностичне значення для наступу ефекту, що звучить теж менш банально. Вочевидь, що це робота виявила й не так предикторы ефективності терапії безвідносно типу використовуваного препарату, скільки наголосила загальні закономірності течії ендогенних психозів. Зрозуміло, що діагноз великого депресивного епізоду вимагає насамперед призначення антидепресантів, тоді як терапія нейролептиками носить допоміжний характер за наявності гетерономных психотических включень (марення, галюцинації). Отже, вважатимуться, що кветиапин активно усуває аффективную симптоматику, що включає як депресію, тривогу, розгубленість, а й манію, але за умови їх наявності у структурі складніших психопатологічних синдромів. На цьому випливають певні показання щодо його призначення, саме: гострі і подострые стану з великим питому вагу афективної симптоматики, агресією і високої представленістю переживань гострого почуттєвого і образного марення в хворих на шизофренію шизоаффективными психозами, і навіть при біполярному розладі. Дані розлади характеризуються гармонійним єдністю власне афективної і чувственно-образной маревною симптоматики. Тому наявність гострої маревною симптоматики почуттєвого характеру має побічно вказувати і власне афективні переживання у структурі психозу. Це дає змоги розраховувати на позитивний ефект препарату під час лікування подібних станів. Разом про те це більшість нейролептических препаратів, як, втім, і нефармакогенных методів лікування хворих на шизофренію. Питання вплив препарату на маревну симптоматику персекуторного кола, що включає ідеї переслідування, впливу, і навіть явища психічного автоматизму, галюцинаційні і псевдогаллюцинаторные феномени, доки отримав однозначного рішення. У цьому доречні посилання дослідження, у яких вказується, що препарат зі своєї антипсихотической ефективності не поступається галоперидолу (Arvanitis і Miller, 1997; Copolov і співавт., 2000), чи навіть перевершує його (Purdon і співавт., 2001). Галоперидол, як відомо, є еталоном нейролептика з антибредовым і антигаллюцинаторным спектром (Г.Я.Авруцкий, А. А. Недува, 1988). У той самий час слід пам’ятати, що у більшості досліджень не наводяться дані про впливу препаратів деякі підгрупи симптомів, а вказані лише узагальнені дані про впливу на сумарну симптоматику за шкалою PANSS. Більше інформативними цьому плані є результати Emsley і співавт. (2000), що розглядаються нижче. Вплив на негативну симптоматику в хворих на шизофренію при застосуванні кветиапина поза сумнівами. У той самий час слід, основні висновки щодо цьому більшості досліджень було отримані, як вказувалося, з хворими із гострою і подострой симптоматикою в різних типах течії шизофренії. Із цього можна припустити, що у вона найчастіше мова про так званої вторинної негативної симптоматикою, зумовленої або продуктивними симптомами, або аффективными включеннями, чи навіть побічними экстрапирамидными ефектами класичних нейролептиків. Питання розмежування первинної і вторинної негативної симптоматики при шизофренії досі остаточно не вирішене. Разом про те нього має принципове значення, оскільки класичні нейролептики, усуваючи насамперед продуктивну симптоматику, і редукції вторинної, але з первинної негативної симптоматики. У цьому якщо розрив між атипичным і класичним нейролептиком немає відмінностей впливу на негативну симптоматику, то, швидше за все, можна припустити наявність саме вторинної симптоматики. З іншого боку, якщо атиповий нейролептик перевершує традиційний щодо впливу на негативну симптоматику, то вона, мабуть, первинна. Усе застосовно і до кветиапину. Під час вивчення оптимальний рівень дози кветиапина зниження негативної симптоматики у дослідженні Arvanitis і Miller (1997) показано, що вона (сумарна оцінка за шкалою SANS) знижувалася більшою мірою під впливом добової дози препарату в 300 мг. У цьому відмінності досягали статистичного рівня значимості при порівнянні з плацебо, під впливом якого відбувалося деяке посилення негативних розладів (-1,56±0,51 Vs 0,76±0,51; p.