Феномен гептралу

У етіології психічні розлади ключова рольпринадлежит процесам біологічного метилування. Головним джерелом і ефективнішим донором метильных груп у центральної і периферичної нервнойсистеме є адеметионин (гептрал ") — активний серосодержащий метаболіт метіоніну, природний антиоксидант і антидепресант, утворений впечени у кількості до 8 г/сут і присутній переважають у всіх тканинах і рідинах організму, причому більше всього — у місцях утворення та споживання, тобто. у печінці имозге.

У зв’язку з цим два особливо важливих біохімічних процесу у печінки — це синтез метіоніну і S-аденозил-L-метионина шляхом метилированиягомоцистеина. У освіті та функціонуванні адеметионина беруть участь ферменти S-аденозил-метионин-синтетаза і метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняякодирована двома генах — МАТ1А і МАТ2А, які каталізують освіту SAM, причому з більшої клітинної пролиферацией асоціюється експресія толькоМАТ2А.

Кільцева ДНК SAM-синтетазы людини включає 3217 нуклеотидів, які кодують білок з 395 амінокислотних залишків з молекулярноймассой 43 647 дальтон. У матричної РНК геному людини за кодування цього білка відповідає єдиний ділянку, а структурні особливості генапечень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы людини та пацюка виявилися досить близькими.

Ідея використання SAM як самостійного лікарського кошти (ЛЗ) полягає в якісних і количественныхкорреляциях виразності психічних і соматичних хворобливих станів людини і тварин з дозами і змістом SAM в нормальних чи патологическиизмененных цільових тканини організму.

Мета цього інформаційно-аналітичного огляду болеепрагматична й у узагальненні і порівнянні що спостерігається клінічної ефективності та безпеки гептрала з ЛЗ, котрі призначаються поодинаковым з нею показанням. Найважливіші і визнані з цих показань — экзоі ендогенні депресії, алкогольна абстиненція, патології печінки иартралгии.

Джерела информации.

1. Медико-біологічні дані мережі Internet (Medline, Pubmed і др).

2. Тематичні реферативні журнали ВІНІТІ РАН.

3. Систематичні огляди бібліотеки Кохрана (Oxford, UK) за1984;2000 гг.

Гептрал — антидепрессант.

Відносна нешкідливість гептрала дозволила оцінити еговлияние на життєві показники здорових людей. Зокрема, частота серцевих скорочень і концентрація адреналіну в плазмі здорових піддослідних умеренноснижались і натомість щоденного запровадження 400 мг гептрала протягом тижня як і, як й під дією інгібіторів МАО, але плазмовий рівень МНРG від приемагептрала не залежав. Підвищення рівня адреналіну на зміну становища тіла з горизонтального на вертикальне легко купировалось прийомом гептрала, чтокосвенно підтверджує наявність в нього антидепрессивных свойств.

Статистичне узагальнення (метаанализ) результатів 19сравнительных клінічних випробувань з участю 498 хворих депресіями різного рівня тяжкості дозволило встановити достовірне, на 38−60%, превышениеантидепрессивной активності гептрала над активністю плацебо і збіг інтенсивності його дії з антидепрессантными ефектами стандартних триигетероциклических ЛЗ — имипрамина, дезипрамина, амитриптилина та інших при практично повної відсутності властивих їм побічні ефекти.

У стандартних клінічні випробування гептрал статистично значимо перевершував за паливною ефективністю плацебо і трициклические антидепрессантыпри рекуррентных ендогенної і невротичної депресіях, резистентних до амитриптилину, відрізняючись від нього здатністю переривати рецидиви і отсутствиемпобочных эффектов.

Практично всі дослідники відзначають швидше розвиток виробництва і стабілізацію антидепрессивного дії гептрала (1 і 2-га неделисоответственно) порівняно з стандартними ЛЗ, особливо в парентеральном запровадження. Зокрема, у відкритому многоцентровом клінічному дослідженні 195депрессивных хворих ремісія настала через 7−15 днів парентерального запровадження гептрала по 400 мг/сут, а за його комбінуванні з трициклическимиантидепрессантами ефекти були значно більше швидкими і вираженими, аніж за їх комбінації з плацебо. Слід зазначити, що з загостренні депрессивнойсимптоматики рівень адеметионина у крові та тканинах знижується, що потребує більших дозувань.

Гептрал при абстинентном синдроме.

Досвід випробувань, і застосування гептрала при алкогольнойабстиненции і опийной наркоманії, очевидно, досить обмежений, що у доступних базах даних Інтернету англомовні публікації у цій темеотсутствуют. Далі наводяться основні результати) двох вітчизняних клінічних випробувань гептрала, проведених у відділенні клиническойпсихофармакологии НДІ наркології МОЗ РФ (директор НДІ чл.-кор. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) й у ЦНДІ гастроентерології і 17-ї наркологічної лікарні г. Москвы.

1. Гептрал при алкогольної абстиненции.

Припинення звичного споживання алкоголю чреватосмертельными ускладненнями. Клінічно алкогольна абстиненція проявляється тремором, галюцинаціями, судомними нападами і делирием, інфекційними исоматическими захворюваннями і травмами. Симптоми з’являються кілька годин та поступово зникають протягом 2−3 діб. Алкогольний делирий обычноразвивается в 5−10% випадків через 3−4 діб, і входять також дрож, порушення, сплутаність свідомості, втрату орієнтації й різке повышениевегетативной активності - підйом температури, тахикардию і рясне потовиділення; летальність майже п’ять%. Гарячкові напади досить редки, возникают через 12−48 годин після скасування алкоголю і звичайно носять генерализованный характер; їх кількість невелике і вони купируются общепринятымипрепаратами.

Мета дослідження — вивчити гепатотропное дію і ефективність гептрала під час лікування депресивних розладів і патологическоговлечения алкоголю (при алкогольному абстинентном синдромі) у відкритому исследовании.

Обстежено 20 хворих на алкоголізм чоловіків 30−60 років сдлительностью захворювання 6−25 років, 12 їх — зі спадковою отягощенностью. В усіх хворих діагностовано II стадія алкоголізму: спреобладанием псевдозапойной форми — у 14, постійної форми і натомість високої толерантності - у 6 хворих.

В усіх виявлено діагностичні критерії алкоголізму II стадії: первинне патологічне потяг алкоголю, виражений симптом «втрати контролю », максимальна толерантність алкоголю, повністю що сформувався синдром алкогольної абстиненції (ААС) — ранкове опохмеление, измененные картини сп’яніння разом із на амнезію періоду сп’яніння, акцентування преморбидных характерологічних чорт, несприятливі соціальні исоматические наслідки заболевания.

ААС супроводжувався звичайними йому соматовегетативными ипсихопатологическими розладами. Ступінь виразності ААС розцінювали як легку у 6 і середню в хворих, з оцінкою за шкалою Гамільтона щонайменше 14пунктов, що було критерієм включення до дослідження поруч із патологічним потягом алкоголю і патологією печінки. В усіх больныхотмечалось збільшення печінки, у 17 діагностований алкогольний жировій гепатоз, у 3 — хронічний алкогольний гепатит.

Гептрал призначали по 2 флакона парентерально (800 мг) втечение 2 нед. і далі по 1 таблетці (200 мг) 4 десь у день була в течениепоследующих 2 нед. Поруч із гептралом призначали вітаміни груп Б і З повагою та за необхідності гіпотензивних препарати (сірчанокисла магнезія) і бензодиазепины (только проти ночі) у перших 2 дня.

Результати. Терапевтичний ефект відзначали на 2−4-йдни лікування. Щезали власний страх і тривога, знижувалася дратівливість, зменшувалася астенія і поліпшувалося фізичне стан, внормувалось АТ, появлялсяаппетит, зникали тремор і гипергидроз. Наприкінці тижня вирівнювалося настрій, відбудовувалося сон, на 60−70% знижувалася депрессивнаясимптоматика, і крізь 4 нед депресивні розлади повністю купировались. Потяг алкоголю знижувалося загалом до 10-му дня. За шкалою общеговпечатления результати оцінювали як велика поліпшення у межах депресії як і помірні - щодо потягу алкоголю і гепатотропного действия (тенденция до позитивну динаміку функції печінці та зменшення її розмірів). Відзначено хороша перенесення препарату і відсутність побічних явищ, ускладнень ипривыкания щодо нього.

У інструкції щодо застосування гептрала його рекомендують призначати при внутріпечін-кових холестазах, индуцированных ураженнями печінки различногогенеза, цирротических і прецирротических станах, энцефалопатиях вторинного генезу, депресивних синдромах (включаючи вторинні) і за абстинентном синдроме.

Гептрал протипоказаний при індивідуальної гіперчутливості щодо нього, у перших два триместру вагітності і периодлактации. При цирротических і прецирротических станах, асоційованих з гиперазотемией, пероральний прийом гептрала слід проводити під врачебнымнаблюдением і контролі рівня азоту. Гептрал категорично не рекомендується призначати дітям без суворих показань. Взаємодій гептрала коїться з іншими лекарственнымисредствами не стежили і клінічних випадків передозування не отмечено.

2. Гептрал при опийной абстиненции.

Під наглядом перебували 20 хворих чоловіків 17−38 років із діагнозом «опийная наркоманія ІІ-го ступеня, абстинентный синдром «і сдлительностью захворювання 1−22 року; в 50% випадків протягом наркоманії ускладнювався й прийомом димедролу (1−2 таблетки на ін'єкцію наркотику). Лечениесостояло з призначення гептрала внутрішньовенно капельно по 800 чи 1600 мг/сут у перших 14 днів і з 1600 мг/сут в таблетках у наступні 14 днів. Наблюдалиулучшение функціонального стану печінці та стимуляцію процесів микросомального окислення, що у збільшенні кліренсу і ускорениивыведения маркерного препарату антипирина. Відзначено також зворотний розвиток клінічних проявів абстиненції та виразний антидепрессивныйэффект.

Гептрал — гепатопротектор

Більшість этиологических чинників внутрипеченочногохолестаза призводять до обмеження активності S-аденозилметил-синтетазы і до їх зниження продукції S-адеметионина, що супроводжується порушенням биохимическихпроцессов в гепатоцитах — трансметилирования і транссульфидирования. Через війну знижуються: зміст фосфоліпідів, активність Na+K±ATФазы і другихбелков-переносчиков, плинність мембран, захоплення та виведення компонентів жовчі, клітинні запаси тиолов і сульфатів (глутатиона, таурина та інших.), обладающихвыраженным антиоксидантным дією і що є головними субстанціями в детоксикації ендоі екзогенних ксенобіотиків. Дефіцит цих продуктів приводитк цитолизу гепатоцитів при холестазах будь-якого генеза.

Клінічні прояви холестаза досить однотипны, это:

1. надлишкове надходження елементів жовчі в кровь;

2. зменшення кількості або відсутність жовчі в кишечнике;

3. вплив компонентів жовчі на печінкові клітини, і канальцы.

Регургітація жовчі до крові індукує шкірний сверблячка, желтуху, ксантомы, ксантелазмы, потемніння сечі й системніші поражения:

* гостру ниркову недостатність;

* розвиток виразок, ерозій і кровотеч в шлунку;

* підвищений ризик эндотоксемии і септичних ускладнень.

У той самий час дефіцит жовчі в кишечнику загрожує стеатореей і синдромом мальабсорбции, дефицитомжирорастворимых вітамінів, порушенням мінералізації кісток. Надлишкове кількість компонентів жовчі призводить до некрозу гепатоцитів і канальцев і кпеченочно-клеточной недостатності, а якщо холестазе формується цироз з недостатнім розвитком асциту, набряків і печіночної енцефалопатії. Найчастіше холестаз (например, лікарський) розвивається безсимптомно та її єдине прояв — результати біохімічних проб печени.

Этиологическое вплив на холестаз проблематично і більшості хворих призначають патогенетичне і симптоматичне лечение. Гептрал є препаратом вибору вона найчастіше при наступних механізмах і причини холестаза:

* Зниження плинності (проникності) базолатеральной і/або каналикулярной мембрани гепатоцитів при вагітності, алкогольних і лікарських ураженнях печінки.

* Ингибирование Na+K±ATФазы та інших мембранних белков-переносчиков при лікарському і/або бактериальном поразку печінки.

* Руйнування цитоскелета гепатоцитів, порушення везикулярного транспорту при вірусних, алкогольних і лікарських гепатитах, цирозах, эндотоксемии, сепсисі, доброкачественном поворотному холестазе.

* Порушення цілісності канальцев (мембран, микрофиламентов, клітинних сполук) під впливом ліків, пероральних контрацептивів, бактеріальних інфекцій, хвороби Бейлера.

Клінічні испытания:

1. У відкритому клінічному випробуванні лікування гептраломалкогольных захворювань печінки (34 людини) упродовж 14-ти днів внутрішньовенно капельно по 800 мг/сут, й у наступні 14 днів по 400 мг/сут 2 разу внутрь (таблетки)привело до зникнення ознак депресії, поліпшенню біохімічних і физикальных (щільність печінки) показателей.

2. Лікування 23 хворих на хронічний гепатит З интерфероном a2 супроводжувалося розвитком холестатического і депресивного синдромів. Признакихолестаза виявлялися у перших 3 міс лікування та профілактики особливо чітко в хворих з цирротической трансформацією печінки. Включення гептрала в Маріїнський комплекс терапиипомогло своєчасно купірувати депресивні і холестатические явища і започаткувати повноцінний курс противірусної терапії интерфероном a2.

3. При лікуванні 8 хворих на лікарськими ураженнями печінки спостерігали поліпшення загального гніву й нормалізацію печінкових проб.

4. Гептрал призначали 32 пацієнтам із хронічними диффузными захворюваннями печінці та внутрипеченочным холестазом, у 16 у тому числі былпервичный биллиарный цироз. Протягом 16 днів I фази лікування гептрал вводили внутрішньовенно капельно по 800 мг/сут, а наступні 16 днів — по 1600мг/сут. Більшість хворих спостерігали виражений позитивний ефект — зникали симптоми астенії, шкірного сверблячки, жовтяниці, і навіть статистично значимаянормализация біохімічних показників. У хворих на первинним биллиарным цирозом відзначено тенденція до їх зниження холестерину і білірубіну у крові. Приповторных курсах відзначали задовільну перенесення гептрала і відсутність резистентності для її позитивному действию.

Гептрал — анальгетик.

Остеоартроз — дегенеративное захворювання суставов, характеризующееся прогресивними катаболическими втратами («изнашиванием ») суглобного хряща через дисбалансу між синтезом идеградацией хрящових протеогликанов, з наступною кістковими разрастаниями з обох боків суглобних поверхонь. Здебільшого розвивається в осіб похилого віку, але можетвозникнуть у віці, особливо внаслідок травм, хронічних запальних захворювань, і уроджених дефектів суглоба. Найчастіше поражаютсядистальные ипроксимальные межфаланговые суглоби пензлів, тазостегнові і колінні суглоби, шийний і поперековий відділи хребта. Спондилоартрозиногда призводить до звуження хребетного каналу (каудогенная переміжна кульгавість), болів в ногах і сідницях при стоянні чи ходьбі. Сопровождаетсясильными кістковими і м’язовими болями.

Мета терапії - полегшити біль, і запобігти инвалидизацию. Использование нестероїдних протизапальних коштів (НПЗС) може дати короткочасне полегшення болю, але за тривалому застосуванні развиваютсявредные побічні ефекти (наприклад, шлункові кровотечі), і навіть посилюються втрати хрящової тканини. Емпіричне застосування гептрала приостеоартритах призвело до порівнянному з НПЗС обезболиванию із повною відсутністю побічні ефекти, і навіть до стимуляції синтезу протеогликанов і частичнойрегенерации хрящової ткани.

Заключение

.

Можливості гептрала, і в комбінаціях з другимиЛС, при лікуванні депресивних розладів далеко ще не вичерпані. Як зазначалося, в доступних базах даних Інтернету англомовні публікації по лечениюгептралом абстинентного синдрому відсутні, а випадкової вибірці з 18 вітчизняних статей при лікуванні артралгий використовувала лише нестероидныепротивовоспалительные препарати. Попереду подальше вивчення ефективності гептрала в терапії афективних розладів, ингибирования секреції пролактину идр. Абсолютно не вивчена фармакокинетика, хоча взаємозв'язок антидепрессивной ефективності адеметионина з його концентрацією у крові та тканинах явно чи неявнофигурирует у багатьох дослідженнях, що припускає можливість пошуку оптимальних режимів лікування серед існуючих. Поки що Росії вдалося з’ясувати, чтоего транспорт через ворсинки препаратів людської плаценти відбувався досить повільно, подібно пасивної дифузії L-глюкозы, і сопровождалсянеферментативным перетворенням до метаболіту невстановленої структури. Транспорт мелатоніну та її маркерного препарату антипирина протікав наиболеебыстро, тоді як вітамін Є диффундировал удесятеро повільніше L-глюкозы і адеметионина, та його нерацемические вільні форми — істотно быстрее. Измеримые концентрації адеметионина після парентерального запровадження виявили СМЖ в хворих сенильной деменцией, що дозволяє сподіватися нановые можливості у лікуванні цієї та інших нейродегенеративних захворювань з допомогою гептрала.

Література:

1. Курпатов В.І., Курпатова Н. П. Застосування антидепрессантовв общемедицинской практиці. Terra Medica, 2000; 3: 23−5.

2. British National Formulary. Number 35 (March 1998).

3. Lake J. Psychotropic medications from natural products: a review of promising research and recommendations. Altern Ther Health Med 2000May; 6(3): 36, 39−45, 47−52.

4. Streator S.E. Identification of Off-label AntidepressantUse and Costs in a Network Model HMO. Drug Benefit Trends, 1997; 9(9): 42, 48−56.

Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts indepressed patients — an overview. Pharmacopsychiatry 1997 Sep;30 (Suppl 2): 72−6.

5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H., Aguilar З., Cornell J.

6. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000 May 2;132(9): 743−56.

7. Муравйова Д. А. Фармакогнозія. М., Медицина, 1991, стр.4567−458.

8. Турова А. Д., Сапожникова Э. Н. Лікарські рослини СРСР та їх застосування. М., Медицина, 1983, стр.155−7.

9. Hoelz J. Складові речовини і механізм дії трави звіробою. Phytotherapy, 1993; 14: 255−64.

10. Linde K, Mulrow CD. St John «p.s wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. The CochraneLibrary: internet.

11. Volz HP, Laux P. Potential treatment for subthreshold andmild depression: a comparison of St. John «p.s wort extracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr; 41(2 Suppl 1): 133−7.

12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparison of equivalence between the St. John «p.s wort extract LoHyp-57 and fluoxetine. Arzneimittelforschung 1999 Apr; 49(4): 289−96.

13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition, p.378−3.