Андропауза та остеопороз

Реферат на тему:

Андропауза та остеопороз

В усьому світі спостерігається суттєве постаріння населення. Незважаючи на більш низьку середню тривалість життя у чоловіків порівняно з жінками, чисельність осіб старших вікових груп серед представників чоловічої статі продовжує збільшуватися. За даними Міністерства статистики України, на 1 січня 2001 року в нашій країні проживало 22,8 млн. чоловічого населення, серед яких віком старше 50 років — 6 003 227 чоловіків (26,4% від загальної кількості чоловічого населення), старше 60 років — 3 662 692 (16,1%) та старше 70 років — 1 443 097 (6,3%). При цьому, у 2000 році (порівняно з 1995 роком) чисельність представників чоловічої статі збільшилась у віковій групі 60 років і старше на 9, 9%, у віковій групі 70 років і старше — на 19, 1%. Фактично, більш ніж кожен четвертий житель України перебуває у віковій групі 50 років та старше, для якої характерним є погіршення стану здоров’я та збільшення числа захворювань.

Досить новими проблемами для чоловіків старшого віку є андропауза, або гіпогонадизм пізнього віку, та остеопороз, між якими існує зв’язок. Разом з тим, велика увага в медичній літературі, у тому числі й в Україні, приділяється постменопаузальному остеопорозу, який вперше описав у 1941 році F. Albright. Проте 20% хворих на остеопороз складають чоловіки, в яких спостерігається 25% від усіх остеопоротичних переломів стегнової кістки. У порівнянні з жінками, чоловіки з переломами стегнової кістки мають у два рази більшу летальність, яка складає протягом першого року після перелому 30% проти 9% у жінок. Ризик остеопоротичного перелому у чоловіків становить 13−25%, тоді як у жінок — 50%. Проте ризик летальності при остеопоротичному переломі стегнової кістки у представників чоловічої статі в 2−3 рази вищий. У США серед чоловіків віком 65 років та старше 4−5 осіб на 1000 мають щорічно перелом стегнової кістки. Близько 20% із цих хворих вмирають протягом 6 місяців та близько 40% відновлються до рівня їх функціональних можливостей до перелому. Головна причина переломів стегнової кістки в літньому віці - зниження мінеральної щільності кісткової тканини, описана як остеопороз, який у чоловіків викликаний, принаймні частково, дефіцитом тестостерону. Виявлено прямий зв’язок між дефіцитом тестостерону у чоловіків при старінні й переломом стегнової кістки. Відзначено, що 48% суб'єктів з переломами стегна мали гіпогонадизм у порівнянні з 12% у контрольній групі (Stanley H. L. та співавт., 1991). Асоціація між гіпогонадизмом і переломами стегнової кістки була підтверджена в іншому дослідженні чоловіків літнього віку. Висловлено припущення, що ранній діагноз та лікування гіпогонадизму могли б запобігти переломам стегнової кістки в цій старіючій популяції. Ретроспективний аналіз жителів чоловічої статі будинку для престарілих з переломами стегнової кістки в анамнезі показав, що 66% з них мали гіпогонадизм (Abbasi A. A. та співавт., 1995). Незважаючи на прогрес у вивченні постменопаузального остеопорозу, до цього часу лише незначна увага серед науковців та практичних лікарів приділяється остеопорозу та його зв’язку з гіпогонадизмом у чоловіків. Тому метою нашої статті є огляд даних літератури та результатів власних досліджень, присвячених даній проблемі.

Термінологія та історичні аспекти

Здавна функціональний стан яєчок пов’язували зі статевою силою та довголіттям. Так, греки й католики використовували як стимулюючий та збуджуючий засіб препарат «сатирикон», сировиною для якого були яєчки цапа й вовка. Тестикулярні екстракти тварин як форма «органотерапії» продовжували використовуватися в двадцятому сторіччі. У 1889 році, у віці 72 років, видатний французький невропатолог і фізіолог Чарльз Броун-Секар повідомив у журналі «Lancet» про омолоджуючий вплив екстрактів яєчок морської свинки та собаки, які він використовував. Він писав: «…Через день після першої підшкірної ін'єкції й ще більше після двох наступних настала радикальна зміна в стані мого здоров’я… Я відновив силу, якою володів багато років тому… Мої кінцівки, перевірені динамометром протягом тижня до лікування та протягом місяця після першої ін'єкції, показали істотне збільшення сили… Я мав поліпшення інтелектуальної працездатності, яка зменшувалася протягом останніх років, та повернувся до мого попереднього звичайного стану…

" Повідомлення значною мірою сприяло більшому використанню «органотерапії» — методу лікування, що став поширюватися в Європі та Північній Америці. Екстракти з яєчок, наднирників та гіпофіза тварин, так само як неендокринних тканин, таких як спинний мозок, селезінка й печінка, використовувалися для лікування різних захворювань та з метою профілактики старіння. З появою ендокринології як наукової дисципліни (початок ХХ сторіччя), органотерапевти й стаття, яка надихнула їх, набули поганої слави.

У здорових чоловіків з віком, подібно до жінок, спостерігаються різноманітні гормональні зміни, у тому числі зменшення рівня андрогенів у сироватці. Лікарі давно знали, що деякі особливості старіння чоловіків можуть бути подібні до тих, які спостерігаються у молодих чоловіків з гіпогонадизмом. Також є деяка схожість з жіночою менопаузою, включаючи вплив на мінеральну щільність кісткової тканини, зміни в тілобудові та зменшення статевого інтересу й активності.

Наприкінці 30-х років XX сторіччя були опубліковані повідомлення про лікування чоловічого клімаксу й інволюційних депресивних симптомів тестостероном. Так, Schmitz у 1937 році опублікував статтю, в якій відзначав покращення стану більшості чоловіків середнього та літнього віку зі скаргами на імпотенцію та депресію після лікування тестостерону пропіонатом. Werner також відзначав зменшення втоми, дратівливості та депресії в чоловіків із симптомами «клімаксу» при лікуванні такою ж формою тестостерону. Проте не всі дослідження мали позитивні результати, й Американська медична асоціації фармації та хімії заявила в 1939 році, що «ефективність лікування інволюційної депресії в чоловіків тестостероном не вивчалася в адекватних дослідженнях для того, щоб підтвердити його позитивний вплив» .

Дефіцит тестостерону в чоловіків як молодого, так і літнього віку супроводжується втратою м’язової маси та сили, порушенням жирового обміну, втратою кісткової тканини, зменшенням сексуальної функції та психоемоційними розладами. Ці особливості у здорових чоловіків літнього віку часто згадувалися як «чоловічий клімакс» (термін, запропований Werner у 1939 році) та «чоловіча менопауза» (запропонований Featherstone у 1985 році).З наукового погляду більш точна назва — «частковий андрогенний дефіцит у чоловіків при старінні (англійська абревіатура — PADAM)», термін, який вперше був запропонований на симпозіумі, проведеному в 1994 році австрійським андрологічним товариством. Зустрічається також термін «андрогенний дефіцит у чоловіків при старінні» (ADAM). У 2002 році Міжнародною Асоціацією вивчення старіння в чоловіків у журналі «Aging Male» надруковані рекомендації щодо діагностики та лікування пізнього гіпогонадизму (Morales A., Lunenfeld B., 2002). На початку 2000 року ВООЗ видала посібник під назвою «Чоловіки, старіння й здоров’я», в якому для визначення стану, що супроводжується дефіцитом тестостерону та пов’язаними з ним клінічними симптомами, використовували термін «андропауза». Хоча ймовірно багато чинників здійснюють внесок в «андропаузні скарги», головною детермінантою, як вважають, є поступове зниження рівня тестостерону, що спостерігається зі збільшенням віку у більшості чоловіків.Ряд авторів вважають, що термін «андропауза» є невдалим, оскільки на відміну від жінок (у яких після настання менопаузи репродуктивна функція втрачається), у чоловіків як репродуктивна, так і гормональна функція яєчок зберігається протягом усього життя, тому надають перевагу термінам PADAM та пізній гіпогонадизм.

Щодо остеопорозу в чоловіків, то виділяють первинний (ідіопатичний) остеопороз, коли невідома причина захворювання, та вторинний остеопороз, причинами якого є інші захворювання або вживання лікарських засобів (табл. 1).

Табл. 1Причини вторинного остеопорозу у чоловіків.

Табл. 2Біологічний вплив андрогенів.

Роль андрогенів у чоловічому організмі

Андрогени належать до стероїдних гормонівосновними андрогенами у чоловіків є тестостерон та його дигідроформа — дигідротестостерон (ДГТ). Тестостерон майже цілком секретується яєчками, хоча приблизно 5% його виробляється корою наднирників. ДГТ виробляється також у деяких клітинах-мішенях під впливом 5a-редуктази з тестостерону.

Тестостерон є кінцевим продуктом гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної (ГГГ) осі (рис. 1). Він секретується клітинами Лейдіга під впливом лютеїнізуючого гормону (ЛГ), який самостійно продукується гіпофізом у відповідь на виділення гонадотропін-релізинг гормону (ГнРГ) гіпоталамуса. Рівні тестостерону в сироватці контролюються за принципом зворотного зв’язку з гіпоталамусом. Механізм ендогенного синтезу тестостерону включає зв’язування ЛГ з поверхневими мембранними рецепторами, які активізують аденілатциклазу. Збільшення рівня циклічного AMФ у клітинах Лейдіга прискорює метаболізм холестирину, який, у свою чергу, конвертується в прегненолон на першому кроці процесу синтезу тестостерону.

Вважають, що більшість тестостерону в крові (близько 65%) знаходиться в тісному зв’язку з глобуліном, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ) — приблизно 35% тестостерону порівняно слабко зв’язані з альбуміном і лише 1−2% перебувають у вільному стані. Загальновизнано, що тестостерон, який може використовуватися клітинами (біодоступний тестостерон), включає вільний тестостерон плюс альбумін-зв'язаний тестостерон. Концентрації тестостерону значно варіюють між індивідуумами, нормальний діапазон рівня загального тестостерону в сироватці у чоловіків молодого віку складає 12−35 нмоль/лбіодоступний тестостерон складає 2,5−4,2 нмоль/л.

Тестостерон біологічно активний у різних тканинах (табл. 2). Андрогенна активність забезпечується в деяких тканинах безпосередньо тестостероном, в інших — ДГТ. Тільки 20% ДГТ секретується яєчками, більшість його потрапляє в кров від органів-мішеней. Тестостерон і ДГТ діють на клітини-мішені, зв’язуючись зі специфічними мембранними рецепторами, щоб сформувати стероїд-рецепторний комплекс. Потім цей комплекс мігрує до ядра клітини, де він взаємодіє з акцепторними ділянками ДНК, щоб збільшити транскрипцію специфічних андроген-чутливих генів.

Невеликі кількості тестостерону конвертуються ферментом ароматазою в естрадіол, який переважає у жінок і є головним компонентом багатьох жіночих препаратів замісної гормональної терапії. У чоловіків естрадіол впливає на метаболізм кісткової тканини та гіпоталамо-гіпофізарну вісьтому біотрансформація тестостерону в естрадіол є важливою стосовно мінеральної щільності кісткової тканини. Тестостерон також активний у печінці, еритропоетичних стовбурових клітинах та імунній системі, хоча механізми його дії до кінця не визначені.

Крім секреції ЛГ, під впливом ГнРГ гіпоталамуса гіпофіз також секретує фолікулостимулюючий гормон (ФСГ). ФСГ стимулює виробництво сперми клітинами Сертолі в яєчкахданий процес також залежить від паракринного впливу тестостерону.

Виробництво тестостерону у здорових чоловіків молодого віку контролюється ГГГ віссю. Гіпоталамус виділяє гормони в пульсуючому ритмі з інтервалом в 1−2 години, який визначає пульсуючу секрецію ЛГ, ФСГ і тестостерону. Як і в інших гормональних системах, пульсуючий ритм виділення ГнРГ запобігає десенсибілізації клітин-мішеней у гіпофізі та яєчках. Концентрації тестостерону також змінюються протягом дня з найвищими рівнями вранці та зниженням більш ніж на 35% вдень і ввечері.

Гіпогонадизм — патологічний стан, зумовлений дефіцитом або порушеннями дії тестостерону. Дефіцит тестостерону може бути викликаний дисфункцією яєчок (первинний гіпогонадизм) та дисфункцією гіпоталамуса або гіпофіза (вторинний гіпогонадизм) (табл. 3). Порушення дії тестостерону зумовлюються резистентністю тканин-мішеней до цього гормону або ж до ДГТ. Гіпогонадизм у чоловіків називають також тестикулярною недостатністю.

Діагноз класичного гіпогонадизму базується на показниках загального тестостерону в сироватці, нижчих за нормальний рівень для молодих людей (< 12 нмол/л або 350 нг/дл). Дефіцит тестостерону в препубертатному та пубертатному віці спричиняє затримку статевого розвитку або євнухоїдизм. Загальні прояви гіпогонадизму у дорослих — еректильна дисфункція, знижене лібідо та втома.

При старінні рівень тестостерону поступово зменшується, що призводить до значної диспропорції гіпогонадних симптомів у чоловіків літнього та старечого віку, які часто називають андропаузою. Діагноз андропаузи базується на клінічних ознаках у комбінації з субнормальними рівнями біодоступного тестостерону в сироватці (< 2,5 нмоль/л або 70 нг/дл).Одним із найбільших досліджень, що вивчало зміни рівня тестостерону при старінні, є Масачусетське дослідження чоловіків. У ньому взяло участь 1709 американських чоловіків європеоїдної раси віком 40−70 років. При аналізі результатів проспективного дослідження (період спостереження склав 7−10 років) рівень вільного тестостерону знижувався в середньому на 2,8% на рік, альбумін-зв'язаного тестостерону — 2,5% на рік, тоді як глобулін-зв'язаний тестостерон збільшувався на 1,3% на рікзагальний тестостерон знижувався на 1,6% на рік (Feldman та співавт., 2002).Збільшення глобулін-зв'язаного тестостерону (біологічно неактивного) призводить до зниження біодоступного тестостерону. Загалом при старінні рівень біодоступного тестостерону знижується на 64%, біодоступного естрадіолу — на 47%- рівень глобулін-зв'язаного тестостерону збільшується на 124%, ЛГ — на 285%, ФСГ — на 505% (Krosla S. та співавт., 1998).За наявності хронічної супутньої патології (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця) рівень тестостерону на 10−15% нижчий, ніж у здорових людей того ж віку, при цьому швидкість зниження рівня тестостерону в них не відрізняється від такої в здоровій популяції.

Основними причинами зниження рівня тестостерону з віком є зменшення числа клітин Лейдігазбільшення фіброзних та інших дегенеративних тестикулярних змінзниження тестикулярної перфузії, яка призводить до гіпоксіїзалежні від гіпоксії зміни в стероїдогенезі, які призводять до зниження синтезу дигідроепіандростендіонузменшення гіпоталамічного секреторного резерву, результатом якого є зниження або хаотична секреція ГнРГзниження гіпофізарної відповіді на ГнРГ, що зумовлює збільшену, але нерегулярну частоту пульсацій ЛГ зниженої амплітудивтрата циркадного ритму продукції тестостерону.

Рис. 2Формування піку кісткової маси у населення України залежно від віку та статі.

* - p < 0,05 у порівнянні з представниками жіночої статі.

Рис. 3Індекс міцності кісткової тканини у хлопчиків з ендокринною патологією КГ — контрольна групаЦДIТ — цукровий діабет I типуЗСР — затримка статевого розвиткуГСПП — гіпоталамічний синдром пубертатного періодуІМ — індекс міцності- * - p < 0,05 у порівнянні з представниками контрольної групи.

Андрогени та кісткова тканина

На початку 40-х років XX сторіччя Albright F. і Reifenstein E. C. були серед перших, хто звернувся до антиостеопоротичних та анаболічних властивостей андрогенів. З позицій охорони здоров’я остеопороз — більша проблема для жінок, ніж для чоловіків. Це пояснює, чому більшість зусиль щодо дослідження впливу статевих стероїдів була присвячена естрогенам. Крім того, андрогени можуть бути конвертовані ферментом ароматазою в естрогени й діяти як прогормони для естрогенів. У цьому ракурсі збільшується число робіт, що пояснюють принаймні частину впливу андрогенів на скелет у чоловіків шляхом їх ароматизації в естрогени. Останніми роками роль андрогенів у скелетному гомеостазі була навіть поставлена під сумнів, хоча андрогенні рецептори (АР) у клітинах кісткової тканини (КТ) та вплив андрогенів на КТ були відмічені понад 10 років назад. У 1987;1988 роках дві незалежні групи вчених встановили наявність рецепторів до естрогенів, прогестерону та андрогенів на остеокластах та остеобластах кісткової тканини.

Головна дія тестостерону на рівні КТ полягає у зменшенні резорбції кістки. Проте значна частина цієї дії є опосередкованою через ароматизацію тестостерону до естрадіолу. Тестостерон збільшує тривалість життя остеобластів та остеокластів, впливаючи на апоптоз. Тестостерон впливає на проліферацію остеобластів. Обидва ефекти тестостерону (стимуляція проліферації та пригнічення апоптозу) стимулюють формування КТ.

На відміну від постменопаузальних жінок, чоловіки зберігають цілісність губчастої кістки, хоча їх кісткові трабекули стають більш тонкими. Захист від втрати кісткової маси, яка ставить під загрозу міцність кісткової тканини у чоловіків, — це результат статевих відмінностей у процесі старіння КТ і, що ще важливіше, в накопиченні кісткової маси протягом дитинства та юності.

Дві основні детермінанти визначають рівень кісткової маси в старості: максимальна кількість кісткової маси, яка досягається в період формування скелета (пік кісткової маси), та швидкість наступної втрати КТ. Дані щодо формування піку кісткової маси в українських жінок представлені на рисунку 2. За даними ультразвукової денситометрії, жіноче населення України досягає піку кісткової маси в 23−24 роки, чоловіче — в 25−26 років (Поворознюк В. В., 1998). При цьому, цей показник у чоловіків є вищим на 8,2%, що зумовлює менший ризик майбутніх остеопоротичних переломів.

Протягом статевого дозрівання у чоловіків формується більший розмір кісток, ніж у жінок, внаслідок збільшеного періостального апозиційного росту. У жінок, навпаки, естрогени мають пригнічуючий вплив на періостальне формування кісткової тканини та стимулюючий — на ендокортикальне формування, що призводить до звуження медулярної порожнини. Естрогени також стимулюють більш раннє закриття епіфізарних зон росту у жінок, що призводить до формування більш довгих кісток у чоловіків. Після статевого дозрівання кількість кісткової тканини, сформованої на періостальній поверхні, все ще більше у чоловіків, тоді як ендокортикальна резорбція подібна у чоловіків та жінок — таким чином, втрата КТ менша у чоловіків.

На формування піку кісткової маси суттєво впливають генетичні, гормональні, аліментарні та механічні причини. Функціональна недостатність гонад та деяка інша ендокринна патологія у хлопчиків призводять до структурно-функціональних порушень кісткової тканини, зниження її щільності (Поворознюк В. В. зі співавт., 2001) (рис. 3).З використанням методу ультразвукової денситометрії нами вивчено структурно-функціональний стан кісткової тканини у дорослого населення України залежно від віку та статі. Так, за даними ультразвукової денситометрії, індекс міцності кісткової тканини за період від 20 до 89 років у жінок знижувався на 37%, у чоловіків — на 26% (рис. 4).

Рис. 4 Індекс міцності кісткової тканини у населення України залежно від віку:

> 89% - норма;

67−89% - остеопенія;

< 67% - остеопороз.

* - p < 0,05- ** - p < 0,01- *** - p < 0,001 у порівнянні з віковою групою 35−39 років;

# - p < 0,05- # # - p < 0,01- # # # - p < 0,001 у порівнянні з жінками.

Література.

[1] Поворознюк В. В. Остеопороз позвоночника: механизмы развития, факторы риска, клиника, диагностика, профилактика и лечение// Повреждения позвоночника и спинного мозга (механизмы клиника, диагностика, лечение)/ Под ред. Н. Е. Полищука, Н. А. Коржа, В. Я. Фищенко. — К.: Книга плюс, 2001. — С. 272−304.

[2] Поворознюк В. В., Григор'єва Н. В. Менопауза та остеопороз. — К.: Українська асоціація остеопорозу, 2002.

[3] Amin S., Zhang Y., Sawin C. T. et al. Association of hypogonadism and estradiol level with bone mineral density in elderly men from the Framingham study// Ann Intern Med. — 2000. — V. 133. — P. 951−963.

[4] Barrett-Connor E., Mueller J. E., Miihlen D. C. et al. Low levels of estradiol are associated with vertebral fractures in older men, but not women: The Rancho Bernardo Study// J Clin Endocrinol Metab. — 2000. — V. 85. — P. 219−223.

[5] Boonen S., Vanderschueren D., Geusens P. et al. Age-associated endocrine deficiencies as potential determinants of femoral neck (type II) osteoporotic fracture occurrence in elderly men// Int J Androl. — 1997. — V. 20. — P. 134−143.

[6] Coldray D., Weisan Y., Jaccard N. et al. Decreased bone density in elderly men treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl (D-Tryp6-GnRH)// J Clin Endocrinol Metab. — 1993. — V. 76. — P. 288−290.